O caso apresenta alterações laboratoriais regulares e flutuantes, o que demonstra a necessidade de uma estratégia de exames seguidos e regulares, para o fechamento do diagnóstico de casos de distúrbios hidroeletrolíticos/ácido-básicos.
É uma história de litíase renal com HF positiva (pai), sem outros sinais ou sintomas sugestivos de nefropatia. As alterações mais freqüentes no caso são:
Glicosúria com glicemia normal
A paciente não apresenta distúrbio de concentração urinária, nem como sintomas, nem nos exames laboratoriais. Esta constatação tende a retirar distúrbios relacionados com os túbulos responsáveis pela concentração urinária: alça de Henle e túbulo coletor. As três alterações acima, com preservação da função de concentração renal e litíase, nos leva a pensar em uma tubulopatia proximal, onde se encontra a função de manipular hidrogênio e bicarbonato, glicose e cálcio. Mas vejamos mais detalhadamente cada hipótese diagnóstica:
Caracteriza-se por um defeito severo (genético ou adquirido) na excreção tubular de hidrogênio, não-dependente de aldosterona. Como cerca de 2/3 da secreção de H+ ocorre sem aldosterona, a acidose metabólica é sempre presente e severa (bicarbonato ± 10 mEq/L), e o pH urinário quase sempre alcalino, ou nunca ≤ 5,5. O tamponamento ósseo para ácido é usado de maneira intensa, tendo como conseqüência osteopatias (osteoporose, osteopenia, osteomalácia) e excreção urinária aumentadas de cálcio, magnésio e fósforo. A presença de litíase renal resultante é comum, e gera um ambiente favorável para a formação de nefrocalcinose. A falta da excreção de H+ pelo túbulo coletor pode ocorrer por defeitos em transportadores iônicos (dois apicais e um basolateral) ou por defeito na permeabilidade ao hidrogênio (vazamento tubular). A extrema falta de H+ dificulta o aprisionamento da amônia na luz tubular, diminuindo a capacidade de acidificação urinária, com pouca amônia na urina. A acidose metabólica crônica, estimula a produção de aldosterona. A baixa presença de amônia tubular dificulta a troca de H+ por Na, levando a uma secreção de K, que dentre outros fatores é responsável pela constante hipercaliúria e freqüente hipocalemia. A referida paciente apresentava hipercalciúria, mas em nenhum momento mostrou hipercaliúria ou hipocalemia. Também não há nefrocalcinose, defeito na concentração urinária (comum na ATR-1) ou osteopatia evidente. apresentou o bicarbonato baixo, mas em torno de 20 mEq/L. Portanto esta hipótese seria pouco provável.
Esta modalidade de ATR, ainda não bem definida, se caracteriza pela baixa produção de amônia. Consequentemente, a capacidade de excreção de ácidos não-voláteis pelo rim está prejudicada. Ao contrário das outras acidoses de origem renal, o ânion-gap sanguíneo está elevado. Das principais causas (considerado por alguns autores como única etiologia), se destaca a própria perda de função renal (IRC). No caso citado, a paciente apresentava um AG normal e sem evidência de perda de função renal.
ATR tipo IV
A ATR-4 apresenta um defeito na ação tubular renal da aldosterona, seja por falta ou por deficiência (ou ausência) da resposta. Uma das alterações que se associam na acidose metabólica resultante é a hipocaliuria, com freqüente hipercalemia, já que praticamente todo o K que é excretado pelo rim depende a ação da aldosterona. A manutenção da capacidade de acidificação independente da aldosterona e a diminuição da produção de amônia pela hipercalemia, causada pela ATR-4, mantém um pH urinário geralmente < 5,5. E a ATR-4 não é normalmente acompanhada de litíase renal, não sendo hipercalciúria um acompanhante comum nesta acidose tubular. Na paciente deste caso, o pH urinário, apesar de ácido, não é menor que 5,5 , não há hipercalemia e a secreção de K urinário é variável, como geralmente acontece com túbulos responsíveis a aldosterona.
ATR tipo II - Outra etiologia
A ATR-2 gera acidose tubular por um defeito na absorção de bicarbonato no túbulo proximal. E normalmente não é acompanhada de litíase renal. Podemos citar:
A preservação da capacidade de geração de pH urinário ácido evita a formação de cálculos.
A manutenção da capacidade de excreção de ácidos não-voláteis e acidez titulável não gera uma sobrecarga no tamponamento ósseo, não levando a um aumento na excreção de fosfato de cálcio e conseqüente hipercalciúria.
Outras substâncias além do bicarbonato também não são absorvidas: aminoácidos, ácidos orgânicos (inclusive citrato – fator anti-litiásico). Estes formam complexos solúveis com cálcio, aumentando a solubilidade urinária.
A paciente apresenta algumas características de ATR-2: acidose metabólica leve com AG normal, pH urinário ácido, glicosúria, normocalemia. Entretanto, a história de litíase renal é freqüente e hereditária, o que não é comum na ATR-2.
ATR tipo II - Síndrome de Dent
A doença de Dent é uma síndrome recentemente conceituada, causada por uma mutação genética; e o seu mecanismo de ação esclarecido nos últimos 10 anos. É uma desordem do túbulo proximal, caracterizada por hipercalciúria, litíase renal, nefrocalcinose, alterações ósseas e perda de função renal, acompanhada por outros defeitos funcionais do segmento proximal, tais como proteinúria de baixo peso molecular, glicosúria, aminoacidúria, acidose tubular renal proximal.
A mutação nos casos mais freqüentes da doença de Dent ocorre no gene localizado no cromossoma X (Xp11) – Doença de Dent 1 (tipo 2: defeito no gene OCRL1, mais raro, acompanhado de alterações oftalmológicas e neurológicas). Esta sequência genética é responsável pela geração de um canal de cloro voltagem dependente, o CLC-5. A mutação expõe a transcrição de RNA a uma ação permissiva de enzimas endonucleases, não permitindo a sua transcrição no reticulo endoplasmático, não gerando a proteína resultante.
O CLC-5 é fundamental na capacidade de digestão lisossomal. Uma vez ocorrendo a absorção de moléculas e complexos pelas microvilosidades do túbulo proximal, as vesículas geradas sofrem uma intensa acidificação, promovendo a quebra das ligações moleculares. A acidificação somente ocorre devido à presença do CLC-5, que acompanha a carga positiva no interior da vesícula gerada pela secreção de H+. A ausência do canal de cloro não permite a acidificação, gerando um congestionamento no tráfego intracelular do túbulo proximal, impedindo a reabsorção de novas moléculas. Vide figura abaixo:
Por ser ligada a uma mutação do cromossoma X, a doença de Dent é mais prevalente em homens, bem como mais grave, podendo levar a IRC terminal. Em mulheres, mais branda, e nem todos os componentes diagnósticos estão presentes nas alterações laboratoriais. De acordo com Scheinman (Semin Nephrol 1999; 19:381) a prevalência das anormalidades em mutações documentadas no CLC-5:
Proteinúria de baixo PM 100
Hipercalciúria 95 (exclui pactes com baixa FR)
Hematúria 94
Nefrocalcinose 74
Nefrolitíase 49
IRC 64
R	aquitismo ou osteomalácia 30
Distúrbio de concentração urinária 80
Aminoacidúria 76
Glicosúria 54
Hipofosfatemia	 50
Hipocalemia	 35
Defeito na acidificação urinária 17
O uso de biópsia renal não auxilia no diagnóstico do caso, já que as alterações encontradas são inespecíficas (infiltrado tubulointersticial, fibrose intersticial, esclerose glomerular).
Das alterações acima citadas, o caso relatado apresenta: hipercalciúria, nefrolítíase, glicosúria, defeito na acidificação urinária (ATR). Pensando um unidade diagnóstica, a paciente apresenta sinais de um defeito funcional do túbulo proximal. Entretanto, das alterações mais prevalentes, apenas a hipercalciúria está presente. E a presença de proteinúria de baixo peso molecular, prevalência de 100% dos casos, demonstrado pela β2-microglobulina urinária elevada, estava dentro da faixa de normalidade em todas as dosagens.
A hipercalciúria é decorrente do defeito da sua absorção no túbulo proximal e na alça de Henle, onde também se encontra o CLC-5. Como em alguns casos a doença de Dent é acompanhada por um aumento da ação tubular do PTH (causado pelo déficit absortivo na porção inicial do túbulo proximal), nem sempre a hipercalciúria está presente.
Mas como é uma doença de recente conceituação e caracterização, nem sempre as definições estão estabelecidas.
M. Ludwig et al. (Clinical and genetic heterogeneity of Dent's disease Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2708–2717), cita a presença de pelo menos 80 mutações distintas do CLC-5 na doença de Dent-1, e sem correlação entre genótipo-fenótipo, mas com as mais variadas formas de expressão clínica, variando da forma "figura de livro" até discretas alterações urinárias, e algumas vezes dentro da própria família. Outras famílias apresentavam doença de Dent sem mutação do CLC-5.
Scheinman et AL (Isolated hypercalciuria with mutation in CLCN5: Relevance to idiopathic hipercalciúria	Kidney International, Vol. 57 2000: 232–239) demonstra um estudo de uma familia portadora de mutação do CLC-5 com variados casos de doença de Dent, na sua apresentação e evolução, mas sempre com discretas manifestações nas mulheres portadoras. E mais, descreve um caso em adulto masculino, com mutação no CLC-5 (missense, como os outros famliares), que manifesta apenas hipercalciúria isolada. Em outros parentes masculinos, inclusive da mesma idade, a mesma alteração estava associada com um fenótipo severo, incluindo nefrolitíase recorrente, insuficiência renal terminal e proteinúria de baixo PM. Esta variação reforça a possibilidade do fenótipos possíveis da Doença de Dent terem uma base etiológica poligênica.
Portanto, na paciente deste caso, o diagnóstico mais provável é Doença de Dent, com manifestação branda. Não há ainda uma abordagem específica. Em estudos experimentais (Cebotaru et AL Kidney International, Vol. 68 2005, pp. 642–652), o uso de citrato nas doses usuais para prevenção de recorrência de litíase renal demonstrou uma melhora na progressão da doença. O uso de citrato de K auxilia na correção da acidose. Nas hipercalciúrias, recomenda-se o uso de tiazídicos, com boa resposta. Caso a doença seja acompanhada de perda progressiva da função renal, medidas de renoproteção devem ser instaladas.
1. Steven J. Scheiman: X-linked hypercalciuric nephrolithiasis: Clinical syndromes and chloride channel mutations.
Kidney International, vol. 53: 3-17, 1998
2.	Anthony G.W. Norden: Tubular proteinuria defined by a study of Dent's (CLCN5 mutation) and other tubular diseases.
Kidney International, Vol. 57: 240–249, 2000
3.	Steven J. Scheiman: Isolated hypercalciuria with mutation in CLCN5: Relevance to idiopathic hipercalciúria.
Kidney International, Vol. 57: 232–239, 2000
4.	Michael Ludwig (Editorial Review): Recent advances in understanding the clinical and genetic heterogeneity of Dent's disease.
Nephrol Dial Transplant, 21: 2708–2717, 2006
5.	Sandra E Guggino: Mechanisms of Disease: what can mouse models tell us about the molecular processes underlying Dent disease?
Nature Clinical Practice NEPHROLOG Y, vol 3 (8): 449-455, 2007
6.	Erik I. Christensen: Loss of chloride channel ClC-5 impairs endocytosis by defective trafficking of megalin and cubilin in kidney proximal tubules.
Proc Nat Acad Sci, vol 100 (14): 8472-8477, 2003
7.	Valeriu Cebotaru: High citrate diet delays progression of renal insufficiency in the ClC-5 knockout mouse model of Dent's disease.