ALENTHUS XR - Bula ALENTHUS XR
Alenthus xr - Bula completa
Alenthus xr - Indicações
Alenthus xr - Posologia
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Alenthus xr - Bula do remédio
cloridrato de venlafaxina.............42,4 mg(1).........84,8 mg(2).......169,6 mg(3)
excipientes q.s.p..............1 cápsula .............1 cápsula ............1 cápsula
Tratamento da depressão, incluindo depressão com ansiedade associada. Prevenção de recaída e recorrência da depressão.
Tratamento do Transtorno de Ansiedade Social (TAS), também conhecido como fobia social. Tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, conforme definido no DSM-IV.
Contra-indicações de Alenthus xr
O tratamento com venlafaxina não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO; um intervalo menor pode ser justificado se o IMAO for do tipo reversível. Avenlafaxina deve ser descontinuado por, no mínimo, 7 dias antes do início do tratamento com qualquer IMAO ( vide "Interações Medicamentosas").
A ideação suicida é um sintoma conhecido da depressão e certas desordens psiquiátricas e estas desordens por si só são fortes predisponentes ao risco de suicídio. Estudos clínicos placebo- controlado de curta duração com medicamentos antidepressivos (ISRSS e outros) mostraram que estes medicamentos aumentam o risco de suicídio em crianças, adolescentes e jovens (entre 18 – 24 anos de idade) com depressão maior e outras desordens psiquiátricas. Estudos de curta duração não demonstraram um crescimento no risco de suicídio com antidepressivos comparado com placebo em adultos acima de 24 anos de idade; houve uma redução no risco de suicídio com antidepressivos comparado com placebo em adultos com 65 anos ou mais.
Todos pacientes tratados com venlafaxina devem ser apropriadamente monitorados e atentamente observados quanto à piora clínica e risco de suicídio. Os pacientes, seus familiares e cuidadores devem ser orientados a ficar alertas quanto ao aparecimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (agitação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de comportamento, piora da depressão e ideação suicida, principalmente no início do tratamento ou durante qualquer alteração de dose ou esquema posológico.
O risco de tentativa de suicídio deve ser considerado principalmente nos pacientes deprimidos. Visando reduzir o risco de superdosagem, deve-se fornecer a menor quantidade possível do medicamento, consistente com o bom manejo do paciente (vide "Uso Pediátrico, Precauções e Reações Adversas").
Como com outros agentes serotonérgicos, o desenvolvimento potencialmente fatal da síndrome da serotonina ou Síndrome Neuroléptica Maligna (SMN), pode ocorrer com o tratamento coma venlafaxina, particularmente com o uso concomitante de outros fármacos serotonérgicos (incluindo SSRIs, SNRIs e triptanos, fentanila, dextrometorfano, tramadol, tapentadol, meperidina, metadona e pentazocina), com drogas que prejudicam o metabolismo da serotonina (incluindo IMAOs e azul de metileno), com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina. Sintomas da síndrome serotonérgica podem incluir alterações do estado mental (ex.: agitação, alucinações e coma), instabilidade autonômica (ex.: taquicardia (palpitação), oscilação da pressão arterial e hipertermia), aberrações neuromusculares (ex.: hiperreflexia, falta de coordenação). A síndrome da serotonina em sua forma mais grave pode assemelhar-se a SMN, que inclui hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental.
Se o tratamento concomitante com venlafaxina e outros agentes que possam afetar o sistema neurotransmissor serotonérgico ou dopaminérgico é clinicamente autorizado, é aconselhado observação cuidadosa do paciente, particularmente no início do tratamento ou aumento da dose.
O uso concomitante de venlafaxina com precursores da serotonina (tais como suplementos de triptofano) não é recomendado.
Pode ocorrer midríase (dilatação das pupilas) associada ao tratamento com A venlafaxina. Recomenda-se monitorização rigorosa dos pacientes com pressão intraocular elevada ou com risco de glaucoma agudo de ângulo estreito (glaucoma de ângulo fechado).
Estudos epidemiológicos mostraram um risco aumentado de fraturas ósseas em pacientes que utilizam inibidores da recaptação da serotonina (IRS), incluindo a venlafaxina. O mecanismo que leva a este risco não é inteiramente conhecido.
A venlafaxina ainda não foi avaliada em pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável. Portanto, deve ser utilizado com cautela nesses pacientes.
Há relatos de aumento da pressão arterial relacionado à dose em alguns pacientes tratados com a venlafaxina. Casos de pressão arterial elevada requerendo tratamento imediato foram relatados na experiência pós-comercialização. Recomenda-se a determinação da pressão arterial nos pacientes tratados comvenlafaxina. Hipertensão preexistente deve ser controlada antes do tratamento comvenlafaxina. Deve-se ter cautela em pacientes com condições subjacentes que possam ser comprometidas por aumentos da pressão arterial.
Pode ocorrer aumento da frequência cardíaca, particularmente nas doses mais altas. Deve-seter cautela em pacientes com doenças subjacentes que podem ser comprometidas pelo aumento da frequência cardíaca.
Casos de prolongamento do intervalo QTc, torsade de pointes, taquicardia ventricular e morte súbita foram relatados durante o uso pós-comercialização da venlafaxina. A maioria dos relatos ocorreu em associação com superdosagem ou em pacientes com outros fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc/torsade de pointes. Portanto, a venlafaxina deve ser usado com precaução em pacientes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc.
Podem ocorrer convulsões com o tratamento coma venlafaxina. Assim como ocorre com todos os antidepressivos, o tratamento com a venlafaxina deve ser introduzido com cautela em pacientes com história de convulsões.
Pode ocorrer agressividade em uma pequena proporção de pacientes que receberam antidepressivos, incluindo tratamento coma venlafaxina, redução de dose ou descontinuação. Assim como os outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes com história de agressividade.
Medicamentos que inibem a recaptação de serotonina podem ocasionar anormalidades na agregação plaquetária. Existem relatos de anormalidades de sangramento com a venlafaxina, desde sangramento cutâneo e das mucosas e hemorragia gastrintestinal, até hemorragia com risco de morte. Como ocorre com outros inibidores da recaptação da serotonina, deve-se ter cuidado ao administrar a venlafaxina em pacientes predispostos a sangramentos, incluindo pacientes que fazem uso de anticoagulantes e inibidores plaquetários.
A segurança e a eficácia da terapia com a venlafaxina em associação a agentes redutores de peso, incluindo a fentermina, ainda não foram estabelecidas. Não se recomenda a administração concomitante de cloridrato de venlafaxina com agentes redutores de peso. Este medicamento não é indicado para redução de peso nem em monoterapia nem em associação com outros produtos.
Observou-se aumento clinicamente relevante do colesterol sérico em 5,3% dos pacientes tratados com a venlafaxina e 0,0% nos que receberam placebo por no mínimo 3 meses em estudos clínicos controlados por placebo. A determinação dos níveis de colesterol sérico deve ser considerada durante o tratamento em longo prazo.
A formulação de liberação controlada da venlafaxina contém esferoides que liberam o medicamento lentamente no trato digestivo. A porção insolúvel desses esferoides é eliminada e pode ser vista nas fezes.
Efeitos da descontinuação do medicamento são bem conhecidos com antidepressivos, portanto, recomenda-se que a dose de qualquer das formulações da venlafaxina seja descontinuada gradativamente e que o paciente seja monitorado (vide "Posologia").
Gravidez: a segurança da venlafaxina durante a gravidez em humanos ainda não foi estabelecida. A venlafaxina só deve ser administrada a mulheres grávidas se os benefícios esperados superarem os riscos possíveis. Se a venlafaxina for usada até o nascimento ou um pouco antes do nascimento, os efeitos da descontinuação no recém- nascido devem ser considerados. Alguns neonatos expostos a venlafaxina no final do terceiro trimestre da gestação desenvolveram complicações que requereram alimentação enteral, suporte respiratório ou hospitalização prolongada. Essas complicações podem surgir imediatamente após o parto.
Uso pediátrico: ainda não foi estabelecida a eficácia em pacientes com menos de 18 anos de idade.
Em estudos clínicos pediátricos, foi observada reação adversa de ideação suicida. Houve também aumento dos relatos de hostilidade e, principalmente em Transtorno Depressivo Maior, autoagressão.
Assim como em adultos, diminuição do apetite, perda de peso, aumento da pressão arterial e aumento do colesterol sérico foram observados em crianças e adolescentes (entre 6 e 17 anos de idade; vide "Reações Adversas"). Recomenda-se a determinação regular do peso e da pressão arterial quando a venlafaxina é administrada a crianças e adolescentes. A descontinuação do tratamento com a venlafaxina deve ser considerada em crianças e adolescentes que apresentam aumento persistente da pressão arterial. A determinação dos níveis de colesterol sérico deve ser considerada durante o tratamento em longo prazo de crianças e adolescentes (vide "Posologia e Reações Adversas"). A segurança em crianças com menos de 6 anos de idade ainda não foi avaliada.
Uso geriátrico: não há recomendação específica para ajuste de dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente. Entretanto, como com qualquer outro medicamento para o tratamento da depressão ou transtorno de ansiedade generalizada, deve-se tomar cuidado no tratamento de idosos. Ao individualizar a posologia, precauções adicionais devem ser tomadas para aumentar a dose.
Estudos clínicos não evidenciaram comportamento de busca por droga, desenvolvimento de tolerância, ou elevação indevida de dose durante o período de uso.
•Anticoagulantes e inibidores plaquetários
Como ocorre com outros inibidores da recaptação da serotonina, deve-se ter cuidado ao administrar a venlafaxinaem pacientes predispostos a sangramentos, incluindo pacientes que fazem uso de anticoagulantes e inibidores plaquetários.
Uma dose única de etanol (0,5 g/kg) não teve efeito sobre a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV quando a venlafaxina foi administrada na dose de 150 mg/dia a 15 homens saudáveis. Além disso, a administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol nesses mesmos indivíduos quando não estavam recebendo a venlafaxina. No entanto, como com todos os medicamentos ativos no SNC, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o consumo de álcool durante o uso de venlafaxina.
•Cimetidina
A administração concomitante de cimetidina e venlafaxina em um estudo de estado de equilíbrio para os dois medicamentos resultou na inibição do metabolismo de primeira passagem hepática da venlafaxina em 18 indivíduos saudáveis. A depuração oral da venlafaxina foi reduzida em cerca de 43% e a exposição (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) do medicamento aumentaram cerca de 60%. No entanto, a administração concomitante da cimetidina não teve nenhum efeito aparente sobre a farmacocinética da ODV, que está presente em quantidade muito maior na circulação do que a venlafaxina. Está previsto que a atividade farmacológica global da venlafaxina mais ODV aumente apenas discretamente e que não seja necessário ajustar a dose na maioria dos adultos normais. Entretanto, em pacientes com hipertensão preexistente e pacientes idosos ou com disfunção hepática, ainda não se conhece a interação associada ao uso concomitante de venlafaxina e cimetidina, que pode ser mais acentuada. Assim, deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes.
Nas condições de estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia, uma dose única de diazepam 10 mg não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV em 18 homens saudáveis. A venlafaxina também não apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética do diazepam ou de seu metabólito ativo (desmetildiazepam) nem alterou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.
•Lítio
Não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia quando uma dose única oral de 600 mg de lítio foi administrada a 12 homens saudáveis. A ODV também permaneceu inalterada. A venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio (vide "Medicamentos ativos no Sistema Nervoso Central (SNC)").
•Medicamentos com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas
A venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas (27%); assim, a administração de Alenthus xr a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas não deve provocar aumento das concentrações livres do outro medicamento.
•Medicamentos que inibem as isoenzimas do citocromo P450
Inibidores da CYP2D6: os estudos in vitro e in vivo demonstram que a venlafaxina é metabolizada em ODV (seu metabólito ativo) pela CYP2D6, a isoenzima responsável pelo polimorfismo genético observado no metabolismo de muitos antidepressivos. Portanto, existe potencial para uma interação medicamentosa entre os medicamentos que inibem o metabolismo da venlafaxina mediado pela CYP2D6, reduzindo o metabolismo da venlafaxina em ODV, levando ao aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e à diminuição das concentrações do metabólito ativo. Seria de se esperar que os inibidores da CYP2D6, como a quinidina, agissem dessa forma, porém o efeito é semelhante ao observado nos pacientes considerados metabolizadores geneticamente fracos para essa isoenzima (vide"Metabolismo e Eliminação"). Assim, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é administrado concomitantemente a um inibidor da CYP2D6.
Cetoconazol: um estudo farmacocinético com cetoconazol em metabolizadores rápidos (MR) e metabolizadores fracos (MF) do CYP2D6 resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas tanto de venlafaxina quanto de ODV na maioria dos indivíduos após a administração de cetoconazol. A Cmáx da venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos MR e 48% em indivíduos
MF. Os valores de Cmáx para ODV aumentaram em 14% e 29% em indivíduos MR e MF, respectivamente. AUC da venlafaxina aumentou em 21% em indivíduos MR e 70% em indivíduos MF. Valores de AUC para ODV aumentaram em 23% e 33% em indivíduos MR e MF, respectivamente.
•Medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450
Imipramina: a venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC, a Cmáx e a Cmín da desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OH- desipramina aumentou, no mínimo, 2,5 vezes (com venlafaxina 37,5 mg a cada 12 h) e 4,5 vezes (com venlafaxina 75 mg a cada 12 h). A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. É desconhecida a significância clínica dos níveis elevados da 2-OH-desipramina.
Metoprolol: a administração concomitante da venlafaxina (50 mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol (100 mg a cada 24 horas por 5 dias) a 18 voluntários saudáveis em um estudo de interação farmacocinética dos dois medicamentos resultou em aumento de 30-40% das concentrações plasmáticas do metoprolol sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabólito ativo, o alfa-hidroximetoprolol. A venlafaxina pareceu diminuir o efeito redutor da pressão arterial do metoprolol nesse estudo em voluntários saudáveis. A relevância clínica dessa observação em pacientes hipertensos é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina nem de seu metabólito ativo, a ODV. Deve-se ter cautela com a administração concomitante de venlafaxina com o metoprolol.
Risperidona: a venlafaxina administrada sob condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia inibiu levemente a metabolização mediada pela CYP2D6 da risperidona (administrada em dose única oral de 1 mg) em seu metabólito ativo (9-hidroxirisperidona),resultando em um aumento aproximado de 32% da AUC da risperidona. Entretanto, a administração concomitante da venlafaxina não alterou significantemente o perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona).
CYP3A4: a venlafaxina não inibiu a CYP3A4 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por estudos clínicos de interação medicamentosa nos quais a venlafaxina não inibiu o metabolismo de vários substratos da CYP3A4, incluindo o alprazolam, o diazepam e a terfenadina.
Indinavir: em um estudo com 9 voluntários saudáveis, a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia resultou em diminuição de 28% da AUC de uma dose única oral de 800 mg de indinavir e diminuição de 36% da Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. É desconhecida a significância clínica desse achado.
CYP2C19: a venlafaxina não inibiu o metabolismo do diazepam, que é parcialmente metabolizado pela CYP2C19 (vide "Diazepam").
•Inibidores da monoaminoxidase
Foram relatadas reações adversas, algumas sérias, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com a venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO. Essas reações incluíram: tremores, mioclonia, diaforese (sudorese), náuseas, vômitos, rubor, tontura, hipertermia com quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna, convulsões e óbito. No caso de pacientes tratados com antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da venlafaxina em associação com IMAO, existem também relatos de reações sérias, às vezes fatais. Para um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, essas reações foram hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autônoma com possíveis alterações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental que incluem agitação extrema, evoluindo para delírio e coma. Alguns casos apresentaram quadros semelhantes à síndrome neuroléptica maligna. Foram relatados casos de convulsões e hipertermia grave, algumas vezes fatais, relacionados com o uso combinado de antidepressivos tricíclicos e IMAOs. Essas reações também foram relatadas em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com esses medicamentos e iniciaram o tratamento com um IMAO. Os efeitos do uso combinado de venlafaxina e IMAOs não foram avaliados em seres humanos ou animais. Portanto, como a venlafaxina é um inibidor da recaptação tanto da norepinefrina como da serotonina, recomenda-se que Alenthus xr cápsulas de liberação prolongada não seja usado em associação com um IMAO, ou que seja observado um intervalo de, pelo menos, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Com base na meia- vida da venlafaxina, recomenda-se intervalo de, pelo menos, 7 dias após a interrupção do uso da venlafaxina antes de iniciar o tratamento com um IMAO.
•Medicamentos ativos no Sistema Nervoso Central (SNC)
O risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC ainda não foi sistematicamente avaliado (exceto nos casos de medicamentos ativos no SNC já mencionados). Consequentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos.
•Síndrome da serotonina
Como com outros agentes serotonérgicos, a síndrome da serotonina, uma condição de risco de vida, pode ocorrer durante o tratamento com a venlafaxina, particularmente com o uso concomitante de outros agentes que podem afetar o sistema neurotransmissor serotonérgico (como os triptanos, os ISRSs*, outros IRSNs**, o lítio, a sibutramina, fentanila e seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, meperidina, metadona, pentazocina ou a erva de São João [Hypericum perforatum]), com medicamentos que comprometem o metabolismo da serotonina (como os IMAOs, incluindo a linezolida [um antibiótico que é um IMAO não-seletivo reversível] e azul de metileno); ou com precursores da serotonina (como suplementos de triptofano).
Se o tratamento concomitante de venlafaxina com um ISRS*, um IRSN** ou um agonista de receptor da 5-hidroxitriptamina (triptano) for clinicamente justificado, recomenda-se observação cuidadosa do paciente, especialmente no início do tratamento e no caso de aumento da dose. O uso concomitante de venlafaxina com precursores da serotonina (como suplementos de triptofano) não é recomendado (vide "Advertências").
* ISRS = inibidor seletivo da recaptação de serotonina
** IRSN = inibidor da recaptação de serotonina e de norepinefrina
•Drogas que prolongam o intervalo QT
O risco de prolongamento do intervalo QTc e de arritmias ventriculares (por exemplo, torsade de pointes) aumenta com o uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc (por exemplo, alguns antipsicóticos e antibióticos) (vide "Advertências").
•Potencial de outras drogas afetarem a venlafaxina
Inibidores de CYP2D6:
Inibidores de CYP2D6 e CYP3A4:
Não foi estudado o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) tanto a CYP2D6 quanto a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina. Entretanto, no uso concomitante se pode esperar um aumento das concentrações plasmáticas de venlafaxina. Portanto, recomenda-se cautela se o tratamento de um paciente incluir qualquer agente que produza inibição simultânea desses dois sistemas enzimáticos.
•Terapia eletroconvulsiva
Não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com cápsulas de liberação prolongada de venlafaxina.
•Interação com drogas de testes laboratoriais
• Relatos espontâneos pós-comercialização de interação medicamentosa Vide "Reações Adversas, Relatos Pós-comercialização".
Reações adversas / Efeitos colaterais de Alenthus xr
As reações adversas estão relacionadas de acordo com as categorias de frequência CIOMS:
Reação muito comum: cefaleia*.
Reação comum: astenia/fadiga, calafrios*, hipertensão, vasodilatação (principalmente fogachos), palpitações*, redução do apetite, constipação, náusea, vômito, colesterol sérico aumentado (particularmente com administração prolongada e possivelmente com doses mais altas), perda de peso, sonhos anormais, diminuição da libido, tontura, boca seca, tônus muscular aumentado, insônia, nervosismo, parestesia, sedação, tremor, confusão*, despersonalização*, bocejos, sudorese (incluindo suores noturnos), anormalidade de acomodação, midríase, distúrbio visual, ejaculação/orgasmo anormal (homens), anorgasmia, disfunção erétil, micção prejudicada (principalmente hesitação) distúrbios menstruais associados com aumento de sangramento ou aumento de sangramento irregular* (p. ex.: menorragia, metrorragia), frequência urinária aumentada*.
Reação incomum: angioedema*, reação de fotossensibilidade, hipotensão*, hipotensão postural, síncope, taquicardia, bruxismo*, diarreia*, equimose, sangramento de membrana mucosa*, hemorragia gastrintestinal*, prova de função hepática anormal*, hiponatremia*, ganho de peso, apatia, alucinações, mioclonia, agitação*, coordenação e equilíbrio prejudicados*, erupção cutânea, alopecia*, paladar alterado, tinido*, orgasmo anormal (mulheres), retenção urinária, dispneia*.
Reação rara: tempo de sangramento aumentado*, trombocitopenia*, hepatite*, Síndrome da Secreção Inapropriada do Hormônio Antidiurético* (SIADH), acatisia/inquietação psicomotora*, convulsão, reação maníaca, síndrome neuroléptica maligna*, síndrome da serotonina, incontinência urinária*.
Reação muito rara: anafilaxia*, prolongamento do intervalo QT*, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular* (incluindo torsade de pointes), pancreatite*, discrasias sanguíneas* (incluindo agranulocitose, anemia aplástica, neutropenia e pancitopenia), prolactina aumentada*, rabdomiólise*, delírio*, reações extrapiramidais* (incluindo distonia e discinesia), discinesia tardia, eosinofilia pulmonar*, eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*, prurido*, urticária*, glaucoma de ângulo fechado*.
Frequência desconhecida: necrólise epidérmica tóxica* e fratura óssea.
Recomenda-se a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada junto com alimentos, aproximadamente no mesmo horário todos os dias. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser divididas, trituradas, mastigadas ou dissolvidas, ou podem ser administradas cuidadosamente abrindo-se a cápsula e espalhando todo o conteúdo em uma colher de purê de maçã. Esta mistura de medicamento/alimento deve ser engolida imediatamente sem mastigar, seguido de um copo de água para assegurar a completa absorção das esferas.
•Depressão Maior
A dose inicial recomendada para venlafaxina cápsulas de liberação controlada é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia). Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia. Para alguns pacientes pode ser desejável uma dose inicial de 37,5 mg/dia por 4 a 7 dias para permitir a adequação de novos pacientes à medicação antes do aumento para 75 mg/dia.
Embora a dose máxima recomendada para pacientes com depressão moderada seja de até 225 mg/dia para venlafaxina de liberação imediata , os pacientes de um estudo que sofriam de depressão mais grave responderam a uma dose média de 350 mg/dia (intervalo de 150 a 375 mg/dia). Todavia, a experiência clínica com venlafaxina cápsulas de liberação prolongada com doses maiores de 225 mg/dia é muito limitada.
•Transtorno de Ansiedade Generalizada
•Fobia Social
A dose inicial recomendada para venlafaxina cápsulas de liberação controlada é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia). Não há evidências de que doses maiores proporcionem algum benefício adicional.
•Transtorno do Pânico
•Ajustando doses de venlafaxina
As doses devem ser aumentadas em até 75 mg/dia, de acordo com a necessidade. O ajuste de dose deve ser realizado em intervalos aproximados de 2 semanas ou mais, mas não inferiores a 4 dias, uma vez que os níveis plasmáticos da venlafaxina no estado de equilíbrio e do seu principal metabólito são alcançados na maioria dos pacientes em 4 dias.
•Descontinuando o uso de venlafaxina
Recomenda-se a redução gradativa da dose ao descontinuar o tratamento com venlafaxina (vide "Precauções e Reações Adversas"). Em estudos clínicos com venlafaxina cápsulas de liberação controlada, o medicamento foi descontinuado gradativamente reduzindo-se a dose diária até 75 mg a cada semana. O período necessário para a descontinuação gradativa pode depender da dose, da duração do tratamento e de cada paciente individualmente.
Os seguintes sintomas foram relatados em associação com a repentina interrupção ou redução de dose ou retirada de tratamento: hipomania, ansiedade, agitação, nervosismo, confusão, insônia ou outros distúrbios do sono, fadiga, sonolência, parestesia, tontura, convulsão, vertigem, cefaleia, tinido, coordenação e equilíbrio prejudicados, tremor, sudorese, boca seca, anorexia, diarreia, náusea e vômito. Em estudos anteriores à comercialização, a maioria das reações à interrupção foi leve e foi resolvida sem tratamento.
•Uso em Pacientes com insuficiência renal
•Uso em pacientes com insuficiência hepática
•Uso em crianças
Não há experiência suficiente com o uso de venlafaxina em pacientes com menos de 18 anos de idade (vide "Uso Pediátrico, Precauções e Reações Adversas").
•Uso em idosos
•Tratamento recomendado
Este medicamento é uma cápsula de liberação prolongada para administração oral que contém cloridrato de venlafaxina, um antidepressivo estruturalmente novo. O cloridrato de venlafaxina não está quimicamente relacionado aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis e outros fármacos usados no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG). Seu nome químico é cloridrato de (R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4- metoxifenil)etil] ciclohexanol ou cloridrato de(±)-1-[α-[(dimetilamino)metil]-p-metoxibenzil] ciclohexanol.
O cloridrato de venlafaxina é um sólido cristalino branco a esbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/mL em água (ajustado a um teor iônico de 0,2M com cloreto de sódio). Seu coeficiente de separação octanol: água (cloreto de sódio 0,2M) é de 0,43.
Este medicamento é formulado como cápsula de liberação prolongada para administração oral uma vez ao dia. A liberação do fármaco é controlada por difusão através da membrana de cobertura das esferoides e não é pH- dependente. As cápsulas contêm cloridrato de venlafaxina em quantidade equivalente a 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de venlafaxina.
A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina. Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada à potencialização da atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central (SNC). A venlafaxina e a ODV não têm afinidade significante in vitro por receptores muscarínicos, histaminérgicos ou α1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode estar relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos.
No mínimo 92% da dose de venlafaxina é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de liberação imediata. A biodisponibilidade absoluta é de 40% a 45% devido ao metabolismo pré- sistêmico. Em estudos de dose única com 25 a 150 mg de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias variaram de 37 a 163 ng/mL, respectivamente, e foram alcançadas em 2,1 a 2,4 horas (Tmáx). Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV foram alcançadas em 5,5 horas e 9 horas, respectivamente. Após a administração de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV foram alcançadas em 2 e 3 horas, respectivamente.
A venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é biotransformada no seu principal metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é metabolizada em um metabólito secundário, menos ativo, a N-desmetilvenlafaxina, pela CYP3A4. Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição ao fármaco (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquemas 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.
A venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é recuperada na urina em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não-conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos secundários inativos (27%).
•Efeito dos alimentos
•Pacientes com insuficiência hepática
Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e por via intravenosa a indivíduos normais (n = 21) e indivíduos Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11) (ou seja, indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente). A biodisponibilidade por via oral aproximadamente dobrou para os indivíduos com insuficiência hepática em comparação aos indivíduos normais. Nos indivíduos com insuficiência hepática, ameia-vida de eliminação da venlafaxina oral foi aproximadamente duas vezes maior e a depuração (clearance) da droga por via oral foi reduzida em mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em indivíduos com insuficiência hepática que receberam a droga por via oral, a meia-vida de eliminação da ODV foi prolongada em cerca de 40% ao passo que a depuração (clearance) da ODV foi semelhante à de indivíduos normais. Observou-se um grau elevado de variabilidade interindividual.
•Pacientes com insuficiência renal
As meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função renal. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e aproximadamente 2,5 e 3 vezes em pacientes com doença renal em estágio terminal.
•Efeitos de idade e sexo sobre a farmacocinética
Uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade ou sexo.
A venlafaxina foi administrada por gavagem a camundongos por 18 meses em doses de até 120 mg/kg por dia, 1,7 vezes a dose humana máxima recomendada em uma relação mg/m2 . A venlafaxina também foi administrada a ratos por gavagem por 24 meses em doses de até 120 mg/kg por dia. Em ratos que receberam a dose de 120 mg/kg, as concentrações plasmáticas de venlafaxina na necropsia eram 1 vez (ratos machos) e 6 vezes (ratos fêmeas) as concentrações plasmáticas de pacientes que receberam a dose humana máxima recomendada. Os níveis plasmáticos de O-desmetilvenlafaxina foram inferiores em ratos quando comparados aos pacientes que receberam a dose máxima recomendada.
A venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina não foram mutagênicas no teste de Ames de mutação reversa com Salmonella ou teste de ovário de hamster chinês/HGPRT de mutação genética de célula de mamíferos. A venlafaxina também não foi mutagênica ou clastogênica no ensaio in vitro BALB/c-3T3 de transformação de célula de camundongo, no teste de troca entre cromátides irmãs em células de ovários de hamster chinês, ou teste in vivo de aberração cromossômica em medula óssea murídea. A O-desmetilvenlafaxina não foi clastogênica no ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de ovários de hamster chinês, porém produziu uma resposta clastogênica no ensaio in vivo de aberração cromossômica em medula óssea murídea.
Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Esta exposição à ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes a da dose humana de 225 mg/dia de venlafaxina. A relevância desta descoberta sobre humanos é desconhecida.
A venlafaxina não causou malformações na prole de ratos ou coelhos quando administrada em doses até 11 vezes (ratos) ou 12 vezes (coelhos) a dose humana de 375 mg/dia de venlafaxina (em uma relação mg/kg), ou 2,5 vezes (ratos) e 4 vezes (coelhos) a dose humana de 375 mg/dia de venlafaxina (em uma relação mg/m2).
A eficácia das cápsulas de venlafaxina de liberação prolongada para o tratamento da depressão, incluindo depressão associada com ansiedade, foi estabelecida em dois estudos de curto prazo controlados por placebo. As populações em ambos os ensaios consistiam em pacientes ambulatoriais atendendo aos critérios DSM III-R ou DSM-IV para depressão maior.
O primeiro estudo comparou venlafaxina de liberação prolongada 75 a 150 mg/dia, venlafaxina de liberação imediata 75 a 150 mg/dia e placebo por 12 semanas. A venlafaxina de liberação prolongada mostrou vantagem significativa com relação ao placebo iniciando na 2ª semana de tratamento na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) total e HAM-D Item Humor Deprimido, na 3ª semana na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) total, e na 4ª semana na Escala de Impressão Clínica Global (CGI) para Gravidade da Doença. Todas as vantagens foram mantidas até o final do tratamento. A venlafaxina de liberação prolongada também mostrou vantagem significativa com relação à venlafaxina de liberação imediata na 8ª e na 12ª semana nas escalas HAM-D total e CGI Gravidade da Doença e na 12ª semana para todas as variáveis de eficácia.
O segundo estudo comparou o tratamento com venlafaxina de liberação prolongada 75 a 225 mg/dia e placebo por até 8 semanas. Melhora estatística mantida com relação ao placebo foi observada na 2ª semana para a escala CGI para Gravidade da Doença, começando na 4ª semana para HAM-D total e MADRS total, e começando na 3ª semana para HAM-D Item Humor Deprimido.
Um segundo estudo de curto prazo que avaliou doses de 75 e 150 mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e placebo mostrou que ambas as doses foram mais eficazes que o placebo em alguns dos mesmos resultados, entretanto, a dose de 75 mg/dia foi consistentemente mais eficaz que a dose de 150 mg/dia. Dois estudos de longo prazo (6 meses), um com doses de 37,5, 75 e 150 mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e outro avaliando doses de 75 a 225 mg/dia, mostraram que doses de 75 mg ou superior foram mais eficazes que placebo na HAM-A total e nos itens de ansiedade e tensão, na escala CGI após tratamento de curto prazo (8 semanas) e longo-prazo (6 meses).
1.Feighner J. J Affect Disord 1998; 47:55-62.
2.Venlafaxine XR 208 Study Group. Ann Clin Psychiatry 1997; 9(3):157-64.
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11.Cunningham L. (Protocol 0600B2-218-US). Wyeth-Ayerst LaboratoriesGMR-32976, 1997.
12.Venlafaxine XR 218 Study Group. Proceedings from the Annual Meeting of the Anxiety Disorders Association of America; March 26, 1999; San Diego, CA
Alenthus xr deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.
-Alenthus xr 37,5 mg: cápsula gelatinosa dura, de corpo azul claro e tampa azul escuro contendo microgrânulos.
-Alenthus xr 75 mg: cápsula gelatinosa dura, de corpo branco e tampa vermelha contendo microgrânulos.
-Alenthus xr 150 mg: cápsula gelatinosa dura, de cor marfim contendo microgrânulos.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RET ENÇÃO DA RECEITA.
Farm. Resp.: Dra. Miriam Onod a Fujisawa
Alenthus xr - Bula para o Paciente
Alenthus xr está indicado para o tratamento da depressão, incluindo depressão com ansiedade associada, para prevenção de recaída e recorrência da depressão. Também está indicado para o tratamento, incluindo tratamento em longo prazo, do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), do Transtorno de Ansiedade Social (TAS) também conhecido como fobia social e do transtorno do pânico.
A venlafaxina, substância presente em Alenthus xr, e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores da recaptação neuronal de serotonina, norepinefrina e dopamina, ou seja, ele aumenta a quantidade de determinadas substâncias (serotonina, norepinefrina e dopamina) no sistema nervoso levando à melhora dos quadros de depressão.
Não se recomenda o uso de antidepressivos, incluindo Alenthus xr, em mulheres grávidas ou em fase de amamentação, a menos que o médico considere que os benefícios superem os riscos. O uso do medicamento no último trimestre de gestação e até no período próximo ao parto obriga a observar o recém-nascido para eventuais efeitos da retirada de venlafaxina.
O tratamento com Alenthus xr não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um inibidor da monoaminoxidase (IMAO); Alenthus xr deve ser descontinuado por, no mínimo, 7 dias antes do início do tratamento com qualquer IMAO.
Recomenda-se que Alenthus xr não seja interrompido bruscamente. A dose deve ser reduzida progressivamente de acordo com as instruções do seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento com Alenthus xr. Foram observadas as seguintes reações mais comuns: dor de cabeça, fraqueza, calafrios, pressão alta, fogachos (sensação de calor), palpitações, redução do apetite, constipação, náusea, vômito, aumento do colesterol, perda de peso, sonhos anormais, tontura, boca seca, tensão muscular, insônia, nervosismo, sensação de formigamento, sedação (sonolência), tremor, confusão, alterações de comportamento, suor excessivo, alterações visuais, distúrbios sexuais, alteração urinária, distúrbios menstruais associados com aumento de sangramento ou sangramento irregular e frequência urinária aumentada.
Como acontece com outras drogas psicoativas, os pacientes tomando Alenthus xr devem ser advertidos para não operar maquinária perigosa ou dirigir veículos motorizados, até constatar que não apresentam sonolência, tontura ou incoordenação motora.
Embora o uso de Alenthus xr não tenha demonstrado intensificar as alterações mentais e motoras causadas pelo álcool, pacientes devem evitar consumir bebidas alcoólicas enquanto em tratamento com este medicamento.
Alenthus xr deve ser usado com cuidado em pacientes portadores de insuficiência renal (prejuízo na função dos rins) ou hepática (prejuízo na função do fígado). Siga rigorosamente a orientação do seu médico.
Foi observada elevação da pressão arterial em alguns pacientes usando altas doses de Alenthus xr e, por este motivo, deve-se fazer monitoramento regular da pressão arterial e acompanhamento médico.
Pode ocorrer midríase (dilatação da pupila) associada ao tratamento com Alenthus xr. Recomenda-se monitorização rigorosa dos pacientes com pressão intraocular (do olho) elevada ou com risco de glaucoma (aumento rápido, abrupto, da pressão ocular).
Gravidez: a segurança da venlafaxina durante a gravidez em humanos ainda não foi estabelecida. O medicamento só deve ser administrado a mulheres grávidas se os benefícios esperados superarem os riscos possíveis. Se Alenthus xr for usado durante a gravidez, o recém-nascido deve ser monitorado pelo médico pelo risco de apresentar complicações.
Lactação: se você está amamentando ou pretende amamentar, não é recomendado usar Alenthus xr, já que a venlafaxina é excretada pelo leite e a segurança deste medicamento para as mulheres e crianças não é conhecida.
Uso em idosos: não há recomendação específica para ajuste de dose de Alenthus xr de acordo com a idade do paciente.
Efeitos sobre as atividades que requerem concentração: Alenthus xr pode prejudicar o julgamento, o raciocínio ou as habilidades motoras. Até que você saiba como este medicamento te afeta, tenha cuidado ao realizar atividades que requeiram concentração, tais como dirigir ou operar máquinas.
O uso concomitante (no mesmo período de tempo) de Alenthus xr com medicamentos que aumentam a predisposição ao sangramento pode aumentar o risco de sangramentos espontâneos. O uso de Alenthus xr com outros medicamentos que podem aumentar a quantidade de serotonina no organismo (outros antidepressivos, antipsicóticos e antagonistas da dopamina) pode aumentar o risco de aparecimento da Síndrome Serotoninérgica (reação do corpo ao excesso de serotonina que cursa com inquietação, alteração do comportamento, rigidez muscular, aumento da temperatura, aumento da velocidade dos reflexos e tremores; que pode ser fatal), o uso com cetoconazol (antifúngico) pode aumentar a quantidade de Alenthus xr no sangue; o uso de Alenthus xr com antidepressivos do tipo IMAO pode levar a reações sérias, com possíveis alterações rápidas dos sinais vitais e do estado mental (vide "Quando não devo usar este medicamento?"). Alenthus xr pode interferir nos resultados dos testes de urina para avaliar a presença de substâncias como fenciclidina e anfetaminas.
Recomenda-se a administração de Alenthus xr junto com alimentos, aproximadamente no mesmo horário todos os dias. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser divididas, trituradas, mastigadas ou colocadas em água.
A dose inicial recomendada de Alenthus xr é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia). Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia. Para alguns pacientes pode ser desejável uma dose inicial de 37,5 mg/dia por 4 a 7 dias para permitir a adequação de novos pacientes à medicação antes do aumento para 75 mg/dia.
•Descontinuando o uso de Alenthus xr
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cefaleia (dor de cabeça)*.
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): astenia/fadiga (cansaço), calafrios*, hipertensão, vasodilatação (principalmente sensação de calor), palpitações*, redução do apetite, constipação, náusea (enjoo), vômito, colesterol sérico aumentado (particularmente com administração prolongada e possivelmente com doses mais altas), perda de peso, sonhos anormais, diminuição da libido, tontura, boca seca, tônus muscular aumentado, insônia, nervosismo, parestesia, sedação (sonolência), tremor, confusão*, despersonalização*, bocejos, sudorese (incluindo suores noturnos), anormalidade de acomodação, midríase (dilatação da pupila), distúrbio visual, ejaculação/orgasmo anormal (homens), anorgasmia, disfunção erétil, micção prejudicada (principalmente hesitação) distúrbios menstruais associados com aumento de sangramento ou aumento de sangramento irregular*, frequência urinária aumentada*.
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): angioedema* (inchaço de pele e mucosas que pode ocorrer em qualquer parte do corpo, inclusive vias aéreas), reação de fotossensibilidade (sensibilidade à luz), hipotensão*, hipotensão postural (queda da pressão quando mudança de posição), síncope (desmaio), taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), bruxismo*, diarreia*, equimose, sangramento de membrana mucosa*, hemorragia gastrintestinal* (sangramentos do estômago/intestinos), prova de função hepática anormal*, hiponatremia*(diminuição do sódio no sangue), ganho de peso, apatia, alucinações, mioclonia (espasmos musculares), agitação*, coordenação e equilíbrio prejudicados*, erupção cutânea, alopecia* (queda de cabelo), paladar alterado (alteração do gosto dos alimentos), tinido*, orgasmo anormal (mulheres), retenção urinária (dificuldade para urinar), dispneia* (falta de ar).
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): tempo de sangramento aumentado*, trombocitopenia*(diminuição das plaquetas no sangue), hepatite* (inflamação do fígado), Síndrome da Secreção Inapropriada do Hormônio Antidiurético (SIADH)* (alteração na secreção do hormônio ADH), acatisia/inquietação psicomotora*, convulsão, reação maníaca, síndrome neuroléptica maligna*, síndrome da serotonina, incontinência urinária*(perda de urina).
Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): anafilaxia* (reação alérgica), prolongamento do intervalo QT* (alteração no eletrocardiograma), fibrilação ventricular (tipo de arritmia cardíaca), taquicardia ventricular* (incluindo torsade de pointes), pancreatite* (inflamação do pâncreas), alterações nas células do sangue* (incluindo agranulocitose, anemia aplástica, neutropenia e pancitopenia), prolactina aumentada*, rabdomiólise*, delírio*, presença de movimentos involuntários* (incluindo distonia e discinesia), eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*(reação alérgica grave), prurido* (coceira), urticária*, glaucoma de ângulo fechado*.
Recomenda-se medidas gerais d e suporte e tratamento sintomático, além de monitorização do ritmo cardíaco e dos sinais vitais. Não se recomenda a indução de vômitos quando houver risco de aspiração. Pode haver indicação para lavagem gástrica caso essa lavagem seja realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. A administração de carvão ativado também pode limitar a absorção do fármaco. É provável que diurese forçada, diálise, hemoperfusão e ex-sanguíneo transfusão não apresentem benefícios. Não são conhecidos antídotos específicos da venlafaxina.