Auxílio à pesquisa 14/00068-7 - Endocrinologia pediátrica, Transtornos do desenvolvimento sexual - BV FAPESP
Processo: 14/00068-7
Assunto(s): Endocrinologia pediátrica Transtornos do desenvolvimento sexual Transtornos 46, XY do desenvolvimento sexual Membro 1 do grupo A da subfamília 5 de receptores nucleares Mutação Receptores androgênicos Insuficiência ovariana primária
Dados de Base Distúrbios do desenvolvimento do sexo (DDS) é o termo usado para condições congênitas nas quais odesenvolvimento genotípico, gonadal ou fenotípico sexo é atípico. O receptor nuclear da subfamília 5, grupo A, membro 1 gene (NR5A1) codifica o fator esteroidogênico 1 (SF1), um fator de transcrição que está envolvido no desenvolvimento gonadal e também regula a esteroidogênese na adrenal. Mutações no gene NR5A1 podem levar a diferentes fenótipos de DDS 46,XX ou 46,XY com ou sem insuficiência adrenal. Descrevemos aqui uma família brasileira com uma mutação nova no gene NR5A1 causadora genitália ambígua em indivíduos 46,XY sem derivados Müllerianos e função aparentemente normal das células de Leydig após o nascimento e na puberdade, respectivamente.A mãe, que também é heterozigota da mutação, apresenta evidências de insuficiência ovariana primária.Apresentação do CasoTrês irmãos com DDS 46,XY, genitália ambígua e produção normal de testosterona foram incluídos no estudo. As análises moleculares para os genes AR e SRD5A2 não revelaram mutações. No entanto, a análise da seqüência NR5A2 indicou que os três irmãos eram heterozigotos da mutação p.Cys65Tyr que foi herdada de sua mãe. A análise in silicofoi realizada para elucidar o papel da alteração de aminoácidos na função proteica. Após a identificação da mutação, todos os irmãos e a mãe foram reavaliados. As concentrações hormonais basais foram normais, exceto as de ACTH que foram ligeiramente elevadas. Após o teste de estímulo com 1 mcg de ACTH, apenas o irmão mais velho mostrou resposta subnormal de cortisol.ConclusãoA mutação p.Cys65Tyr está localizada dentro do segundo dedo de zinco de ligação ao DNA, e foiconsiderada deletéria na análise com algoritmos de previsão. A identificação deindivíduos heterozigotos com esta nova mutação pode trazer conhecimento adicional sobremodificações estruturais que podem influenciar a capacidade de ligação ao DNA do SF1, e pode tambémcontribuir para correlações genótipo-fenótipo em DDS. As concentrações de ACTH basais ligeiramente elevadas em todos os três pacientes com DDS 46,XY e a resposta subnormal do cortisol após 1 mcgde ACTH no irmão mais velho indicam que o seguimento a longo prazo para avaliar a função adrenal é importante para esses pacientes. Nossos dados reforçam que a análise do gene NR5A1 também deve ser realizada em pacientes com DDS 46,XY e níveis de testosterona normais sem mutações no gene RA. (AU)