Pesquisadores da Columbia Engineering e da Universidade de Wisconsin-Madison identificaram uma biblioteca de moléculas que desligam a reação de polimerase SARS-CoV-2, um passo chave que estabelece o potencial dessas moléculas como compostos de chumbo a serem modificados para o desenvolvimento da terapêutica COVID-19. Cinco dessas moléculas já estão aprovadas pelo FDA para uso no tratamento de outras infecções virais incluindo HIV/AIDS, citomegalovírus e hepatite B. O novo estudo foi publicado em 18 de junho de 2020 na Antiviral Research.
A equipe da Columbia argumentou inicialmente que o trifosfato ativo do sofosbuvir da droga hepatite C e seu derivado poderia atuar como um inibidor potencial da polimerase SARS-CoV-2 com base na análise de suas propriedades moleculares e dos requisitos de replicação tanto do vírus da hepatite C quanto dos coronavírus. Liderados por Jingyue Ju, Samuel Ruben-Peter G. Viele Professor de Engenharia, professor de engenharia química e farmacologia e diretor do Centro de Tecnologia de Genoma e Engenharia Biomolecular da Universidade de Columbia, eles então colaboraram com Robert N. Kirchdoerfer, professor assistente de bioquímica e especialista no estudo de polimerases coronavírus na Universidade de Wisconsin-Madison's Institute for Molecular Virology e no departamento de bioquímica.
Em um conjunto anterior de experiências testando as propriedades da polimerase do coronavírus que causa a SARS, os pesquisadores descobriram que o trifosfato do sofosbuvir foi capaz de terminar a reação do vírus da polimerase. Eles então demonstraram que o sofosbuvir e outros quatro análogos de nucleotídeos (as formas ativas do trifosfato dos inibidores do HIV Alovudine, Zidovudine, Tenofovir alafenamida e Emtricitabine) também inibiram a polimerase SARS-CoV-2 com diferentes níveis de eficiência.
Usando a percepção molecular obtida nestas investigações, a equipe elaborou uma estratégia para selecionar 11 moléculas análogas de nucleotídeos com uma variedade de características estruturais e químicas como inibidores potenciais das polimerases do SARS-CoV e SARS-CoV-2. Enquanto todas as 11 moléculas testadas mostraram incorporação, seis exibiram terminação imediata da reação de polimerase, duas mostraram terminação retardada e três não terminaram a reação de polimerase.
Os medicamentos pró-fármacos de cinco desses análogos de nucleotídeos (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir/Ganciclovir, Stavudine e Entecavir) que terminam a reação de polimerase da SRA-CoV-2 são aprovados pela FDA para o tratamento de outras infecções virais e seus perfis de segurança estão bem estabelecidos. Uma vez demonstrada a potência das drogas para inibir a replicação viral em cultura celular em investigações futuras, então as moléculas candidatas e suas formas modificadas podem ser avaliadas para o desenvolvimento de potenciais terapias COVID-19.
"Em nossos esforços para ajudar a enfrentar esta emergência global, temos muita esperança de que as características estruturais e químicas das moléculas que identificamos, em correlação com sua atividade inibitória à polimerase SARS-CoV-2, possam ser usadas como um guia para projetar e sintetizar novos compostos para o desenvolvimento da terapêutica COVID-19", diz Ju. "Somos extremamente gratos pelo generoso apoio à pesquisa que nos permitiu fazer rápidos progressos neste projeto". Também sou grato pelas contribuições extraordinárias feitas por cada membro de nosso consórcio de pesquisa colaborativa".
Fonte: Conteúdo extraído e traduzido do portal Science Daily: Columbia University School of Engineering and Applied Science. "Researchers identify multiple molecules that shut down SARS-Cov-2 polymerase reaction." ScienceDaily. ScienceDaily, 30 June 2020. .