Auxílio à pesquisa 11/11224-1 - Gastroenterologia, Neoplasias gastrointestinais - BV FAPESP
Análise da influência da infecção por Helicobacter pylori na modulação de mecanismos epigenéticos relacionados aos sistemas de reparo ao DNA
Processo: 11/11224-1
Pesq. associados: Alessandra Gambero
Assunto(s): Gastroenterologia Neoplasias gastrointestinais Helicobacter pylori Expressão gênica Metilação de DNA MicroRNAs
Considera-se hoje que o câncer gástrico é, sobretudo, uma doença com uma origem epigenética. Tem sido demonstrado que a infecção por H. pylori desencadeia uma progressão patológica na mucosa gástrica que se inicia com a gastrite crônica, progride para gastrite atrófica, metaplasia intestinal, displasia e eventualmente o câncer gástrico. Acredita-se que a resposta inflamatória gerada pela infecção aumenta significativamente a produção de espécies reativas de oxigênio que sabidamente causam oxidação à molécula de DNA. Adicionalmente, existem evidencias na literatura mostrando que a infecção por H. pylori está diretamente associada a uma redução na eficiência dos mecanismos de reparo ao DNA, o que favoreceria o acúmulo de mutações e instabilidade genômica, favorecendo a gênese do câncer gástrico. Neste sentido, os dados obtidos por nosso grupo de pesquisa mostram que a infecção induz um aumento na expressão de citocinas pró-inflamatórias, as quais elevam os níveis de danos oxidativos ao DNA. Além disso, verificamos que a presença da bactéria gera um incremento na proliferação celular nos pacientes com câncer gástrico. Adicionalmente, estudando os genes de reparo ao DNA MLH1 e MGMT, associamos a infecção com uma repressão na expressão desses genes nos mesmos pacientes. Posteriormente, verificamos que a repressão dos genes MLH1 e MGMT estão associadas a uma hipermetilação na região promotora destes, e que tal fato estava positivamente associado à instabilidade de microssatélites em pacientes infectados com gastrite crônica e câncer gástrico. Assim, tendo em vista a importância das alterações epigenéticas na regulação dos mecanismos de reparo e a íntima relação entre deficiências nestes com a carcinogênese, bem como a escassez de estudos mostrando o efeito da infecção por H. pylori na modulação de mecanismos epigenéticos que controlem os mecanismos de reparo ao DNA, pretende-se avaliar, in vitro, o papel da infecção por H. pylori na modulação de mecanismos epigenéticos relacionado aos sistemas de reparo ao DNA. (AU)