LAMOTRIGINA - Bula LAMOTRIGINA
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Lamotrigina - Bula do remédio
Lamotrigina com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Lamotrigina têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Lamotrigina devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.
Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras oito semanas após o início do tratamento com a Lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e autolimitada, entretanto, exantemas de pele graves, que requerem hospitalização e descontinuação de Lamotrigina, foram relatados. Esses casos são potencialmente ameaçadores à vida e incluem a Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell) (ver Reações adversas).
-doses que excedam o escalonamento de doses recomendado; -uso concomitante de valproato (ver Posologia e modo de usar).
Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos – incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas e hepáticas e meningite asséptica (ver Reações adversas). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à coagulação intravascular disseminada (CID) e à insuficiência de múltiplos órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que não ocorra exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o
paciente deve ser avaliado imediatamente, e o uso de Lamotrigina deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma etiologia alternativa.
A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas reapareceu em alguns casos de re-exposição à Lamotrigina. A re-exposiçãoresultou em um retorno rápido dos sintomas, que eram frequentemente mais graves. A Lamotrigina não deve ser reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido à meningite relacionada a tratamento prévio com Lamotrigina.
Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30mcg/150mcg) aumenta o clearance da Lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de Lamotrigina (ver Interações medicamentosas). Após a titulação, doses de manutenção mais elevadas de Lamotrigina podem ser necessárias (em até duas vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam usando substâncias indutoras de glicuronidação da Lamotrigina e em uso de contraceptivos hormonais que incluam uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de Lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando o aumento da dose de Lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de dose, ver Posologia e Modo de Usar.
Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que quando a Lamotrigina e o contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação há um modesto aumento no clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações
medicamentosas). O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade dessas alterações resultarem numa diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando medicações hormonais e Lamotrigina. Assim, as pacientes devem ser instruídas a relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como sangramentos entre os períodos.
A Lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (ver Interações Medicamentosas).
Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar à rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes levando à morte. Casos semelhantes ocorreram em associação ao uso de Lamotrigina.
A administração de Lamotrigina não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução. Não há experiência do efeito do Lamotrigina sobre a fertilidade humana. Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de gravidezes, documentaram resultados de cerca de 8.700 mulheres expostas a Lamotrigina usada em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez. Globalmente, estes dados não são sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas
maiores. Embora os dados de um número limitado de registros apresentem relatos de aumento do risco de fendas orais, um estudo caso-controle completo não demonstrou maior risco de fendas orais em comparação a outras malformações maiores após a exposição à Lamotrigina. Os dados relacionados ao uso de Lamotrigina em associação a outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante de Lamotrigina.
Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito da Lamotrigina sobre a coordenação motora visual, movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com Lamotrigina, eventos adversos de características neurológicas, como vertigem e diplopia, têm sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com Lamotrigina antes de dirigir e operar máquinas.
Os fármacos que demonstraram ter um impaco clinicamente significativo no metabolismo da Lamotrigina são descritos na Tabela 1. A orientação posológica específica para esses fármacos é fornecida na seção Posologia e Modo de Usar.
Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da Lamotrigina (ver Posologia e modo de usar):
Associação de etinilestradiol/levonorgestrel**
**outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam afetar os parâmetros farmacocinéticos de forma similar: ver Posologia e modo de usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e Advertências - Contraceptivos hormonais.
Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (ver Posologia e Modo de Usar)
Alguns DAEs (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as enzimas do citocromo P450, também induzem as UGTs e, portanto, aumentam o metabolimo da Lamotrigina. Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de Lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com oxcarbazepina e Lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200mg de Lamotrigina e 1.200mg de oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da Lamotrigina e a Lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina. Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200mg, duas vezes ao dia) e Lamotrigina (100mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da Lamotrigina.
Em estudo placebo-controlado, com pacientes no início de crises convulsivas parciais, a concentração plasmática da Lamotrigina não foi afetada pelo uso concomitante de lacosomida (200, 400 ou 600mg/dia).
Em uma análise conjunta de dados de três estudos clínicos placebo-controlado que investigavam o perampanel em terapia combinada em pacientes com início de crises convulsivas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, a maior dose de perampanel avaliada (12mg/dia) aumentou o clearance da Lamotrigina em menos de 10%. Um efeito desta magnitude não é considerado clinicamente relevante.
Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia e Modo de Usar)
Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema estabelecido de Lamotrigina (>/=100mg/dia), doses de aripiprazol foram aumentadas de 10mg/dia para uma dose alvo de 30mg/dia ao longo de um período de 7 dias e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de 10% na Cmáx e AUC da Lamotrigina foi observada. Não se espera que um efeito dessa magnitude tenha alguma consequência clínica.
Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da Lamotrigina, o 2-N-glicuronídeo, foi minimamente afetada pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados
sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriram que a Lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de experimentos in vitrotambém sugerem que é improvável que o clearance da Lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.
Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30mcg de etinilestradiol e 150mcg de levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da Lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na área sob a curva (AUC) e Cmáx, respectivamente. As concentrações séricas da Lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia (ver Posologia e Modo de Usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e Advertências e Precauções – Contraceptivos hormonais).
Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300mg de Lamotrigina não afetou a farmacocinética do componente etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (AUC) e Cmáx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (ver Advertências e Precauções). O efeito de doses diferentes de 300mg/dia de Lamotrigina não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram conduzidos.
Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-seempregar o regime de tratamento recomendado para a Lamotrigina e indutores de glicuronidação competitivos (ver Posologia e Modo de Usar).
Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente pela metade as concentrações plasmáticas de Lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para Lamotrigina e indutores da glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia e Modo de Usar).
Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300mg/100mg) reduziu a área sob a curva (AUC) e a Cmáx de Lamotrigina (dose única de 100mg) em uma média de 32% e 6%, respectivamente (ver Posologia e Modo de Usar – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais).
Os dados da avaliação in vitro do efeito da Lamotrigina no OCT 2 demonstram que Lamotrigina, mas não o metabótito N (2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em
concentrações potencialmente relevantes clinicamente. Estes dados demonstram que a Lamotrigina é um inibidor de OCT 2, com valor IC50 de 53,8μM (ver Advertências e Precauções).
As reações adversas identificadas a partir de dados de estudos clínicos de epilepsia estão descritas abaixo. Reações adversas adicionais identificadas a partir de dados de vigilância pós-comercialização estão incluídas na seção Dados Pós-Comercialização. Todas as seções devem ser consultadas ao considerar o perfil de segurança global de Lamotrigina. Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as reações adversas: muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 e <1/10), incomuns (>1/1.000 e <1/100), raras (> 1/10.000 e <1/1.000), muito raras (<1/10.000).
Reações muito comuns (>1/10): dor de cabeça, exantema cutâneo1.
Reações comuns (>1/100 e <1/10): agressividade, irritabilidade, fadiga, sonolência, insônia, tontura, tremor, náusea, vômito, diarreia.
Reações raras (> 1/10.000 e <1.000): Síndrome de Stevens-Johnson1, nistagmo.
-necrólise epidérmica tóxica1;
-anormalidades hematológicas2 (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose), linfadenopatia associada ou não à síndrome de hipersensibilidade3;
-Síndrome de hipersensibilidade3 (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades sanguíneas e do fígado, coagulação intravascular disseminada (CID), insuficiência múltipla de órgãos);
-tiques, alucinações, confusão;
-testes de função hepática aumentados, disfunção hepática4, insuficiência hepática; -reações semelhantes ao lúpus.
1 Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashs cutâneos) em até 10% dos pacientes que tomavam Lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo. Os exantemas cutâneos levaram à suspensão do tratamento com Lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema, normalmente de aparência máculo- papular, geralmente aparece dentro de oito semanas após o início do tratamento, ocorrendo regressão com a suspensão da droga (ver Advertências e Precauções).
Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos ocorra pronta recuperação com a suspensão da droga, alguns pacientes experimentam déficit de cicatrização irreversível e, em alguns raros casos, evoluem para o óbito (ver Advertências e Precauções).
O risco de exantema global parece estar associado com: -altas doses iniciais de Lamotrigina;
-doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com Lamotrigina (ver Posologia e Modo de Usar);
-uso concomitante de valproato (ver Posologia e Modo de Usar).
2 Anormalidades hematológicas e linfadenopatia pode ou não ser associadas a síndrome de hipersensibilidade3.
Esta seção inclui as reações adversas identificadas durante vigilância pós- comercialização. Estas devem ser consideradas junto às observadas nos estudos clínicos para um perfil de segurança global de Lamotrigina.
Reações muito comuns (>1/10): sonolência, ataxia, vertigem, dor de cabeça, diplopia, visão turva, náusea, vômito.
Reações raras (> 1/10.000 e <1/1000): alopecia, meningite asséptica (ver Advertências e Precauções), conjuntivite.
Reações muito raras (<1/10.000): agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de Parkinson5, efeitos extrapiramidais5, coreoatetose, aumento na frequência das convulsões, pesadelos.
5Foi relatado que a Lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de Parkinson pré-existente. Há relatos isolados de efeitos extrapiramidais e coreoatetose em pacientes sem esta predisposição.
Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se doses de 240mg de Lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles obtidos com o placebo, ao passo que 1.000mg de fenitoína e 10mg de diazepam comprometeram significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.
Absorção: a Lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem metabolismo significativo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após alimentação, porém a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, em um mesmo indivíduo, esta concentração raramente varia.
Distribuição: a Lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito improvável que seu deslocamento das proteínas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22L/kg.
Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39±14mL/min. O clearance da Lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente na urina do material conjugado com glicuronídeo. Menos de 10% da Lamotrigina são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretados nas fezes. O clearance e a meia-vida
são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas.
A meia-vida da Lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é reduzida para aproximadamente 14 horas quando a Lamotrigina é administrada com drogas indutoras de glicuronidação, tais como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando coadministrada com valproato (ver as seções Posologia e modo de usar e Interações medicamentosas).
Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vidada Lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com um valor médio de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, tais como carbamazepina e fenitoína. A meia-vida da Lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato (ver Posologia e modo de usar).
Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com epilepsia envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance da Lamotrigina não se altera de modo clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35mL/min em pacientes com 20 anos para 31mL/min em pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37mL/min entre grupos jovens e idosos.
Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência renal crônica e outros seis indivíduos passando por hemodiálise em que cada um fez uso de dose única de Lamotrigina de 100mg, a média do CL/F foi de 0,42mL/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise), e 1,57mL/min/kg (durante a hemodiálise) comparada a 0,58mL/min/kg em voluntários sadios.
A média de meia-vida plasmática foi de 42,9h (insuficiência renal crônica), 57,4h (entre as sessões de hemodiálise) e 13h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2h em voluntários sadios. Considerando a média, aproximadamente 20% (entre 5,6% e 35,1%) da quantidade de Lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante quatro horas de hemodiálise. Para esta população, doses iniciais de Lamotrigina devem ser baseadas em pacientes em uso de drogas antiepiléticas. Doses reduzidas de manutenção podem ser efetivas para pacientes com significativa falha da função renal.
Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano aparente da Lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10mL/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C (Classificação Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34mL/min/kg nos indivíduos-controle saudáveis. As doses iniciais, de escalonamento e manutenção
geralmente devem ser reduzidas em 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). O escalonamento e a manutenção da dose devem ser ajustados de acordo com a resposta clínica do paciente.
Características físicas e organolépticas: Comprimido circular plano sem vinco de cor amarela.
Antes de tomar Lamotrigina comprimido seu médico precisa saber: -Se você tiver qualquer problema nos rins ou fígado.
-fenitoína, primidona ou fenobarbital, utilizados no tratamento da epilepsia; -risperidona utilizada para tratamento de transtornos mentais;
-medicamentos utilizados para tratar a infecção por HIV (combinação de lopinavir e ritonavir ou atazanavir e ritonavir).
-hormônios contraceptivos e terapias de reposição hormonal (HRT).
Características do medicamento: Comprimido circular plano sem vinco de cor amarela.
-sua idade e peso;
-se você estiver tomando Lamotrigina com outros medicamentos; -se você tiver alguma doença renal ou problema de fígado.
Reações adversas adicionais identificadas a partir de dados de vigilância pós- comercialização estão incluídas na seção Dados Pós-Comercialização, abaixo. Todas as seções devem ser consultadas ao considerar o perfil de segurança global de Lamotrigina.
-necrólise epidérmica tóxica (uma forma grave de erupção na pele); -anormalidades hematológicas (alterações no exame de sangue);
-síndrome de hipersensibilidade (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades sanguíneas e do fígado, coagulação intravascular disseminada (CID), insuficiência múltipla de órgãos);
-testes de função hepática aumentados (alteração nos exames do fígado), disfunção hepática, insuficiência hepática.
Esta seção inclui as reações adversas identificadas durante vigilância pós- comercialização. Estas devem ser consideradas junto às observadas nos estudos clínicos para epilepsia para um perfil de segurança global de Lamotrigina.
-ataxia (falta de coordenação dos movimentos musculares); -vertigem (impressão de que tudo gira), dor de cabeça; -diplopia (visão dupla), visão turva;
-meningite asséptica, uma inflamação nas membranas que cobrem o cérebro e a medula espinhal. Os principais sintomas são: febre, enjoo, vômito, dor de cabeça, rigidez na nuca e extrema sensibilidade à luz;
-agitação;-inconstância;
-distúrbios do movimento;
-piora da doença de Parkinson, movimentos involuntários; -aumento na frequência das convulsões, pesadelos.