Resolução ANVISA/DC nº 318 DE 06/11/2019
Norma Federal - Publicado no DO em 07 nov 2019
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 15, III e IV, aliado ao art. 7º, III, e IV, da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e ao art. 53, V, §§ 1º e 3º do Regimento Interno aprovado pela Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 255, de 10 de dezembro de 2018, resolve adotar a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada, conforme deliberado em reunião realizada em 5 de novembro de 2019, e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação.
Seção I Do Objetivo e da Abrangência
Art. 1º Esta Resolução estabelece os critérios para a realização dos Estudos de Estabilidade de insumos farmacêuticos ativos (IFAs), e de medicamentos novos, inovadores, genéricos, similares, dinamizados, específicos, de notificação simplificada, fitoterápicos e radiofármacos.
I - Agrupamento: modelo de Estudo de Estabilidade Reduzido no qual são testadas somente amostras dos extremos de determinado fator, em todos os tempos. O modelo assume que a estabilidade de qualquer nível intermediário é representada pelos extremos testados;
II - Análise de Tendência: parte da análise estatística que permite verificar a tendência de alteração do produto, ou seja, a variação de determinados parâmetros em função do tempo;
III - Condições de Armazenamento: circunstâncias nas quais o produto deve ser mantido, compreendendo cuidados de conservação e qualquer outra recomendação específica para armazenamento do IFA e do medicamento;
IV - Cuidados de Conservação: condições de temperatura e umidade recomendadas para conservação do IFA ou medicamento com base no Estudo de Estabilidade;
V - Embalagem: invólucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento removível, ou não, destinado a cobrir, empacotar, envasar, proteger ou manter, especificamente ou não, medicamentos e IFA;
VI - Embalagem Impermeável: embalagem que provê barreira completa à passagem de vapores, gases ou solventes;
VII - Embalagem Multidose: embalagem da qual não é possível a retirada de uma única unidade posológica sem que se exponha outra unidade posológica, cuja utilização se dará em outro momento;
VIII - Embalagem Primária: embalagem que mantém contato direto com o IFA ou medicamento;
IX - Embalagem Secundária: embalagem externa do produto, que está em contato com a Embalagem Primária ou Envoltório Intermediário, podendo conter uma ou mais Embalagens Primárias;
X - Embalagem Semipermeável: embalagem que permite a passagem de vapores, gases e solventes;
XI - Envoltório Intermediário: embalagem que está em contato com a Embalagem Primária e que constitui envoltório ou qualquer outra forma de proteção removível, podendo conter uma ou mais Embalagens Primárias;
XII - Especificações de Estabilidade: conjunto de testes físicos, químicos e microbiológicos, acompanhados de seus critérios de aceitação, que deve ser cumprido para assegurar qualidade adequada do IFA ou medicamento durante todo o seu Prazo de Reteste ou Prazo de Validade;
XIII - Especificações de Liberação: conjunto de testes físicos, químicos e microbiológicos, acompanhados de seus critérios de aceitação, que deve ser aplicado no momento da liberação do IFA ou medicamento pelo Controle da Qualidade, para assegurar o cumprimento das Especificações de Estabilidade em toda a vida útil do produto;
XIV - Estudo de Degradação Forçada: estudo que permite a geração de produtos de degradação, por meio da exposição do IFA ou produto acabado a condições de estresse, como luz, temperatura, calor, umidade, hidrólise ácida/básica, oxidação, entre outras;
XV - Estudo de Estabilidade: estudo projetado para testar e prover evidência quanto à variação da qualidade de IFA ou medicamento em função do tempo, diante da influência de uma variedade de fatores ambientais, tais como temperatura, umidade e luz, além de outros fatores relacionados ao próprio produto, como as propriedades físicas e químicas do IFA e dos excipientes farmacêuticos, bem como da forma farmacêutica, do processo de fabricação, do tipo e propriedades dos materiais de embalagem, com o objetivo de estabelecer o Prazo de Reteste do IFA ou o Prazo de Validade do IFA e do medicamento;
XVI - Estudo de Estabilidade Acelerado: estudo projetado para avaliar possíveis alterações físicas, químicas e microbiológicas de IFA ou medicamentos, em condições forçadas de armazenamento, visando a auxiliar na determinação do Prazo de Reteste do IFA ou Prazo de Validade do IFA e do medicamento e a avaliar o efeito de curtas excursões fora dos Cuidados de Conservação preconizados;
XVII - Estudo de Estabilidade de Acompanhamento: estudo realizado com o objetivo de monitorar e confirmar o Prazo de Validade para medicamento ou IFA e o Prazo de Reteste de IFA;
XVIII - Estudo de Estabilidade de Longa Duração: estudo projetado para verificação das características físicas, químicas e microbiológicas de IFA ou medicamento, nas Condições de Armazenamento e Prazo de Validade propostos, podendo também ser utilizado para definição do prazo de reteste do IFA;
XIX - Estudo de Estabilidade em Uso: estudo projetado para medicamentos acondicionados em Embalagens Multidose, com a finalidade de prover informação inicial e final que comprove o período de utilização pelo qual o medicamento mantém sua estabilidade, após abertura e subsequentes reaberturas da Embalagem Primária, e armazenamento nas condições determinadas pelo período de utilização;
XX - Estudo de Estabilidade Reduzido: estudo projetado com base em justificativa técnico-científica, no qual parte das amostras de cada combinação de Fatores de Estabilidade do Produto não é testada em todos os tempos;
XXI - Estudo de Fotoestabilidade: estudo que tem a finalidade de demonstrar que o IFA ou medicamento, quando exposto à luz, mantém-se dentro das especificações;
XXII - Fatores de Estabilidade do Produto: características do produto que tem influência em sua estabilidade, que incluem, mas não se limitam, a: concentração, volume, formato da embalagem e sistema de fechamento;
XXIII - Impureza: qualquer componente presente no IFA ou no produto terminado que não seja o IFA nem o(s) excipiente(s);
XXIV - Matrização: modelo de Estudo de Estabilidade Reduzido, com base estatística, no qual um subgrupo de amostragem, selecionado a partir do número total de amostras possíveis para todos os fatores de combinação, é testado em tempo especificado, sendo outro subgrupo testado no tempo subsequente. O modelo assume que a estabilidade de cada subgrupo da amostragem representa a estabilidade de todas as amostras de determinado intervalo de tempo;
XXV - Métodos Analíticos Indicativos de Estabilidade: métodos analíticos quantitativos validados, capazes de detectar, ao longo do tempo, mudanças nas propriedades físicas, químicas ou microbiológicas do IFA ou medicamento, ou que sejam capazes de mensurar com exatidão o teor do insumo farmacêutico ativo, produtos de degradação e outros componentes de interesse, sem interferência;
XXVI - Prazo de Reteste do IFA: prazo estabelecido, baseado em Estudos de Estabilidade, após o qual o material deve ser novamente testado para garantir que permanece adequado para uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante do IFA, mantidas as Condições de Armazenamento preestabelecidas;
XXVII - Prazo de Validade: tempo durante o qual o IFA ou o medicamento poderá ser usado, caracterizado como período de vida útil e fundamentado nos Estudos de Estabilidade específicos, mantidas as Condições de Armazenamento e transporte previamente estabelecidas;
XXVIII - Protocolo de Estudo de Estabilidade: documento por meio do qual se define o plano de estudo de estabilidade, incluindo as provas e critérios de aceitação, cronograma, características do lote a ser submetido ao estudo, quantidade das amostras, condições do estudo, métodos analíticos e material de acondicionamento;
XXIX - Relatório de Estudo de Estabilidade: documento por meio do qual se apresentam os resultados consolidados dos Estudos de Estabilidade.
CAPÍTULO II DOS ESTUDOS DE ESTABILIDADE
Art. 6º Para petições de registro de medicamentos com IFA já registrado no país, de pós-registro de medicamento, bem como para registro de novas concentrações e novas formas farmacêuticas de IFA já existentes no Brasil, e para mudanças pós-regularização de IFA, deverão ser apresentados, no momento do protocolo, Estudos de Estabilidade de Longa Duração em andamento, com resultados de no mínimo 6 (seis) meses, acompanhados de Estudos de Estabilidade Acelerados concluídos.
Art. 9º Caso haja um resultado fora da especificação em um Estudo de Estabilidade, é responsabilidade da detentora do registro do medicamento realizar as investigações necessárias para identificação da causa raiz dos resultados.
§ 1º Caso a investigação de que trata o caput deste artigo seja inconclusiva ou conclua que o resultado não se tenha dado por um erro analítico, a empresa responsável deve enviar notificação à ANVISA, informando ainda as medidas que tomou para mitigação do risco sanitário.
§ 2º A notificação de que trata o § 1º não é necessária quando o estudo se refere a produto com registro ainda não protocolado, ou condição referente à mudança pós-registro ainda não protocolada.
Seção II Do Estudo de Estabilidade Acelerado, de Longa Duração e de Acompanhamento para IFA e medicamentos
§ 1º Quando a embalagem utilizada no Estudo de Estabilidade for comprovadamente impermeável à umidade, não será necessário realizar o estudo nas condições de umidade previstas no Anexo II desta Resolução.
§ 2º Quando se tratar de produtos de base aquosa em embalagem semipermeável, será permitida a realização do estudo em condições de umidade diferentes do previsto no Anexo II, desde que o resultado de perda de peso seja corrigido para a umidade de referência por meio de cálculo cientificamente válido.
Art. 15. É permitido realizar Estudo de Estabilidade de Longa Duração e acompanhamento em condição diferente da prevista no art. 14 quando o medicamento for utilizado exclusivamente em hospitais e clínicas especializadas e for demonstrada a impossibilidade de serem adotadas as condições previstas no Anexo II desta Resolução, situação na qual o estudo para o medicamento deverá ser realizado a 25ºC ± 2ºC/60% RH ± 5% RH.
§ 1º Nos casos previstos no caput deste artigo, o Prazo de Validade para medicamentos ou IFA, ou o Prazo de Reteste de IFA serão baseados somente nos Estudos de Estabilidade de Longa Duração.
§ 2º A avaliação a que se refere o caput deste artigo deve ser baseada em estudos adicionais conduzidos em 1 (um) lote do IFA ou medicamento, por período menor que 3 (três) meses, por meio da realização de testes com maior frequência.
§ 3º Nos casos previstos no caput deste artigo, é desnecessário continuar o estudo até 6 (seis) meses.
§ 1º Nos casos previstos no caput deste artigo, o Prazo de Validade para medicamentos ou IFA e o Prazo de Reteste de IFA serão baseados somente nos Estudos de Estabilidade de Longa Duração.
§ 2º Nos casos previstos no caput deste artigo, será necessário realizar estudos adicionais para determinar o efeito de pequenos intervalos de permanência do material fora das Condições de Armazenamento descritas no rótulo, de acordo com as condições descritas para manipulação, expedição e transporte.
Seção III Do Estudo de Estabilidade Pós-reconstituição ou Diluição para medicamentos
I - resultado inicial, que corresponda ao produto imediatamente após reconstituição ou diluição; e
II - resultado final, que corresponda ao produto reconstituído e diluído pelo tempo máximo recomendado.
Art. 22. O medicamento será dispensado do Estudo de Estabilidade pós-reconstituição ou diluição quando as duas condições a seguir forem cumpridas:
I - a administração imediatamente após reconstituição ou diluição for explicitamente recomendada em bula; e
II - a Embalagem Primária não for Multidose.
§ 1º Caso a mudança pós-registro não promova impacto potencial na reconstituição ou diluição do produto, o estudo pode ser dispensado mediante justificativa técnica.
§ 2º Caso haja indícios de instabilidade após reconstituição ou diluição, este estudo poderá ser solicitado em todos os lotes para os quais o Estudo de Estabilidade de Longa Duração for apresentado, bem como nos Estudos de Estabilidade de Acompanhamento.
Seção IV Do Estudo de Estabilidade em Uso para medicamentos
I - resultado inicial, que corresponde ao produto antes ou imediatamente após a abertura; e
II - resultado no final do prazo de uso.
Art. 31. O Estudo de Estabilidade em Uso deve ser realizado minimamente em 2 (dois) lotes dos Estudos de Estabilidade de Longa Duração submetidos no momento do registro e em 1 (um) lote em mudanças pós-registro, sendo que pelo menos um lote precisa ser avaliado no final do prazo de validade.
§ 1º Caso a mudança pós-registro não promova impacto potencial na estabilidade em uso, o estudo pode ser dispensado mediante justificativa técnica.
§ 2º Caso haja indícios de instabilidade em uso, o estudo de estabilidade em uso poderá ser solicitado nos demais Estudos de Estabilidade de que trata esta Resolução.
I - até o final do Prazo de Validade proposto para o produto fechado;
II - até que haja reprovação em algum teste; ou
III - até o prazo preestabelecido de validade após aberto, considerando resultados anteriores de Estudo de Estabilidade em Uso.
Seção V Do Estudo de Degradação Forçada
Subseção I Do Estudo de Degradação Forçada em IFA
§ 1º Os estudos de que trata o caput deste artigo poderão ser finalizados após um nível de decomposição evidente, que supere as variações analíticas do método.
§ 2º Os níveis de exposição utilizados pela empresa e a ausência de degradação devem ser justificados.
Subseção II Do Estudo de Degradação Forçada em medicamentos
I - produtos de degradação forem citados em monografias de compêndios oficiais; ou
II - envolver produtos de degradação que apresentem relevante toxicidade ou que possam gerar ineficácia terapêutica.
CAPÍTULO III DO PROCEDIMENTO NOS ESTUDOS DE ESTABILIDADE E FOTOESTABILIDADE
Seção I Da condução do Estudo de Estabilidade
I - os métodos são equivalentes ou o método proposto é superior ao utilizado; e
II - não há impacto na análise de tendência dos resultados, quando esta for aplicável.
§ 1º A substituição ou alteração de métodos de análise deve ser justificada tecnicamente.
§ 2º Caso haja proposição de um novo método que não se enquadre no caput deste artigo, este pode ser apenas adicionado ao estudo, sem que haja exclusão ou alteração do método anterior.
Seção II Da Avaliação do Estudo de Estabilidade
Seção III Da condução do Estudo de Fotoestabilidade
Art. 62. As amostras devem ser expostas a, no mínimo, 1,2 milhões de lux.horas e a uma energia de ultravioleta próxima de no mínimo 200 watt.horas/m² em um sistema devidamente qualificado.
CAPÍTULO IV DOS REQUISITOS ESPECÍFICOS PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO DE ESTABILIDADE EM IFA
Seção I Dos Testes
Seção II Do Protocolo e do Relatório do Estudo de Estabilidade
I - identificação do IFA por Denominação Comum Brasileira (DCB), Denominação Comum Internacional (DCI) ou Chemical Abstract Service (CAS);
II - testes a serem realizados, informando os critérios de aceitação;
III - cronograma de execução;
IV - nome e endereço do fabricante do IFA;
V - condições do estudo;
VI - Métodos Analíticos Indicativos de Estabilidade utilizados em todos os testes; e
VII - material de acondicionamento utilizado.
I - número do(s) lote(s);
II - tamanho do(s) lote(s);
III - descrição do material de acondicionamento;
IV - data de fabricação do(s) lote(s);
V - data de início do estudo (dia/mês/ano);
VI - condições de armazenamento;
VII - frequência dos testes;
VIII - Especificações de Estabilidade;
IX - resultados dos testes realizados;
X - avaliação estatística dos resultados, se aplicável; e
XI - conclusão.
I - abordar como a qualidade do IFA varia ao longo do tempo;
II - estabelecer o Prazo de Validade ou Prazo de Reteste; e
III - recomendar as Condições de Armazenamento.
§ 1º Caso o Estudo de Degradação Forçada, nos termos dessa Resolução, tenha sido realizado nas validações das metodologias analíticas, não há necessidade de apresentação de novo Estudo de Degradação Forçada na seção de estabilidade.
§ 2º A apresentação do protocolo é facultativa nos casos em que o relatório do estudo esteja completo e contemple as informações requeridas no protocolo.
Seção III Seleção de Lotes
§ 1º Os lotes devem ser no mínimo fabricados em escala piloto, pela mesma rota de síntese e com método de procedimento de fabricação que simule o processo final que será aplicado nos lotes industriais.
§ 2º A qualidade geral dos lotes do IFA deve ser representativa da qualidade dos lotes a serem fabricados em escala industrial.
§ 3º A quantidade exigida de lotes pode ser menor que 3 (três), em função de regulamentação em norma que dispõe sobre regularização de IFA.
Seção IV Do Prazo de Validade e do Prazo de Reteste
Seção V Da Frequência dos Testes de Estabilidade do IFA
I - aspecto;
II - teor do IFA;
III - quantificação de produtos de degradação individuais e totais; e
IV - identificação de produtos de degradação, quando aplicável.
Seção VI Do Estudo de Fotoestabilidade
§ 1º É permitido o uso de embalagem transparente inerte, quando justificada.
§ 2º Caso haja resultado fora da especificação, ou seja, presumida a fotossensibilidade do IFA com apresentação de bibliografia científica comprovando este comportamento, o estudo deve ser realizado no IFA dentro da embalagem fotoprotetora, observadas as especificações de embalagem a serem adotadas para o IFA comercializado.
I - informar as precauções a serem adotadas durante a fabricação ou formulação de medicamentos que utilizam o IFA; e
II - informar sobre a necessidade de utilização de embalagem resistente à luz para o IFA.
CAPÍTULO V DOS REQUISITOS ESPECÍFICOS PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO DE ESTABILIDADE EM MEDICAMENTOS
Seção II Do Protocolo e Relatório de Estudo de Estabilidade
I - nome do medicamento e identificação do IFA por DCB, DCI e CAS;
II - testes a serem realizados e as Especificações de Estabilidade;
IV - as seguintes características do lote submetido ao estudo:
VI - Métodos Analíticos Indicativos de Estabilidade utilizados para todos os testes; e
VII - material de acondicionamento primário.
I - data de fabricação do lote;
II - apresentação;
III - lote do IFA utilizado;
IV - data de fabricação do IFA utilizado;
V - nome e endereço do fabricante do IFA utilizado;
VI - lote do produto a granel, quando aplicável;
VII - lote do produto intermediário, quando aplicável;
VIII - número e tamanho do lote do produto acabado;
IX - data de início do estudo (dia/mês/ano);
X - frequência dos testes;
XI - processo de produção, em caso de haver mais de um processo produtivo aprovado;
XII - resultados dos testes;
XIII - avaliação estatística dos resultados, se aplicável; e
XIV - conclusão.
I - abordar como a qualidade do medicamento varia ao longo do tempo, em razão da influência das condições dos estudos realizados;
II - sugerir o Prazo de Validade do produto; e
III - recomendar as condições de seu armazenamento.
Art. 91. O protocolo e o relatório serão exigidos para os Estudos de Estabilidade Acelerados, de Longa Duração, Estudos de Fotoestabilidade, Estudos de Estabilidade Pós-Reconstituição e Diluição e Estudo de Estabilidade em Uso, nos casos em que houver necessidade desses estudos.
Seção III Da Seleção dos Lotes
Art. 92. Os lotes do medicamento utilizados nos Estudos de Estabilidade devem cumprir com os seguintes critérios:
I - ter a mesma fórmula e a mesma embalagem primária que as pleiteadas na petição; e
II - cumprir com os requisitos para ser classificado como lote piloto ou ser um lote industrial.
§ 1º Quando forem apresentados Estudos de Estabilidade de 3 (três) lotes, será permitido, desde que tecnicamente justificado, que 1 (um) desses lotes tenha tamanho inferior à escala piloto, desde que seja representativo das etapas críticas de processo produtivo e formulação.
§ 2º Quando forem apresentados Estudos de Estabilidade de acordo com o disposto no caput, mas em tamanho inferior ao tamanho industrial proposto, eles devem estar acompanhados de protocolo de Estudo de Estabilidade de quantidade correspondente de lotes em tamanho industrial.
Seção IV Do Prazo de Validade
§ 1º O prazo de que trata o caput deste artigo será fixado de forma definitiva somente após avaliação de Estudo de Estabilidade de Longa Duração concluído.
§ 2º Nos casos em que forem apresentados resultados de Estudo de Estabilidade Acelerado concluído e estudo de Longa Duração em andamento, o Prazo de Validade provisório será estabelecido a partir da análise estatística dos resultados apresentados e de dados históricos relevantes, limitado à adição de 12 meses.
§ 3º Caso a avaliação estatística não seja necessária, uma justificativa deverá ser apresentada.
§ 4º Quando mudanças significativas ocorrerem durante o período de 3 (três) a 6 (seis) meses do Estudo de Estabilidade Acelerado, o Prazo de Validade provisório será baseado na avaliação estatística dos dados disponíveis do Estudo de Estabilidade de Longa Duração.
§ 5º São consideradas mudanças significativas:
I - perda de 5% no teor em relação ao valor inicial ou resultado fora da especificação para potência por método microbiológico ou imunológico, exceto medicamentos que contenham IFA vegetal e opoterápico;
II - qualquer resultado fora do limite especificado;
III - dissolução com resultado fora do limite especificado para 12 (doze) unidades;
IV - alterações significativas no perfil cromatográfico ou perda de 10% no teor do IFA para medicamentos que contenham IFA vegetal e opoterápico; ou
V - perda de peso maior ou igual a 5% em 3 meses.
§ 6º Para embalagens que não são multidose ou frascos menores que 1mL, perda de peso maior ou igual à descrita no inciso V do § 4º deste artigo deve ser tecnicamente justificada.
§ 7º A depender da forma farmacêutica, pode haver justificativa técnica para que as alterações não sejam consideradas significativas.
Seção V Da Frequência dos Testes de Estabilidade
II - teor;
III - quantificação de produtos de degradação;
IV - dissolução ou teste de desempenho do produto, a depender da forma farmacêutica;
V - pH; e
VI - quantificação de antimicrobianos e antioxidantes.
I - no tempo inicial;
II - a cada 3 (três) meses durante o primeiro ano;
III - a cada 6 (seis) meses durante o segundo ano; e
IV - anualmente a partir do terceiro ano do Prazo de Validade proposto.
§ 1º É permitido o uso de embalagem transparente inerte protetora, quando justificada.
§ 2º O medicamento será considerado fotoestável caso não haja resultados fora da especificação.
§ 3º Caso o estudo previsto no caput não seja realizado, deve ser apresentada justificativa técnica e deve ser realizado o estudo previsto no art. 100.
§ 1º Se não houver resultado fora da especificação, o medicamento será considerado fotoestável desde que mantido em sua Embalagem Secundária.
§ 2º Caso a proteção adicional seja a Embalagem Secundária, somente serão permitidas apresentações com 1 (uma) unidade por Embalagem Secundária.
§ 1º O estudo deve ser repetido em mais 1 (um) lote que se enquadre nos requisitos para lote piloto ou lote industrial.
§ 2º Caso o lote mencionado no caput já cumpra com os requisitos do § 1º deste artigo, não é necessário repetir o estudo.
§ 3º Se os resultados do estudo descrito no caput não forem conclusivos, deverá ser realizado estudo em 2 (dois) lotes adicionais.
CAPÍTULO VI DOS MEDICAMENTOS DINAMIZADOS
§ 1º São consideradas formas farmacêuticas comparadas os medicamentos dinamizados de uma mesma empresa que tenham a mesma forma farmacêutica, os mesmos excipientes, o mesmo local de fabricação, o mesmo processo de fabricação e as mesmas especificações de Embalagem Primária, desde que não possuam nenhum IFA em diluição menor que 1 (uma) parte para 10.000 (dez mil) partes de veículo no produto acabado.
§ 2º No caso de formas farmacêuticas comparadas, os Estudos de Estabilidade devem ser conduzidos com o medicamento dinamizado que contiver o IFA em menor dinamização.
CAPÍTULO VII DA ROTULAGEM
§ 1º Quando o medicamento for reprovado no estudo de fotoestabilidade quando completamente exposto à fonte de luz, deve ser acrescentado à sua rotulagem e bula o alerta de que ele deve ser protegido da luz.
§ 2º Quando o medicamento for reprovado no estudo de fotoestabilidade conduzido dentro da embalagem primária proposta, deve ser acrescentado à sua rotulagem e bula alerta específico para que o medicamento seja imediatamente devolvido à Embalagem Secundária ou ao Envoltório Intermediário após a administração.
§ 3º Quando o medicamento for utilizado exclusivamente em hospitais e clínicas especializadas e for comprovada a estabilidade somente em 25ºC ± 2ºC/60% RH ± 5% RH, deve ser acrescentado à sua rotulagem e bula alerta específico para que o medicamento seja armazenado abaixo de 25ºC.
§ 4º As frases correspondentes aos Cuidados de Conservação e ao Prazo de Validade após reconstituição ou diluição devem ser incluídos na bula e na rotulagem dos medicamentos que requeiram reconstituição e diluição.
§ 5º As frases correspondentes aos Cuidados de Conservação e ao Prazo de Validade do produto após aberto devem ser incluídas na bula e na rotulagem dos medicamentos acondicionados em Embalagens Multidose.
§ 6º Caso outra sensibilidade específica do medicamento seja detectada, esta deve ser indicada na bula e na rotulagem.
I - o estudo foi finalizado antes da publicação desta Resolução, enquanto a respectiva notificação à Anvisa será realizada em até 6 (seis) meses contados a partir da publicação desta Resolução; ou
II - o estudo foi iniciado antes da publicação desta Resolução, enquanto a respectiva notificação à Anvisa será realizada em até 24 (vinte e quatro) meses contados a partir do início do estudo.
Art. 110. Para medicamentos de notificação simplificada, cuja notificação se tenha dado antes da publicação desta Resolução, serão aceitos Estudos de Estabilidade de Acompanhamento conforme as Resoluções mencionadas no art. 114, desde que esses estudos sejam finalizados em até 36 (trinta e seis) meses após a data de publicação desta Resolução.
I - em qualquer caso, o estudo deverá haver sido finalizado antes da publicação desta Resolução, enquanto a respectiva petição deverá haver sido protocolada em até 6 (seis) meses contados da data de publicação desta Resolução;
II - no caso de mudanças pós-registro de medicamento ou mudanças pósregularização do IFA, o estudo deverá haver sido iniciado antes da publicação desta Resolução, enquanto a respectiva petição deverá haver sido protocolada em até 6 (seis) meses contados da data de vencimento do lote mais antigo deste estudo, considerando o Prazo de Validade aprovado no momento do protocolo; ou
III - no caso de registros de medicamentos ou regularização de IFA, o estudo deverá haver sido iniciado antes da publicação desta Resolução, enquanto a respectiva petição deverá haver sido protocolada em até 24 (vinte e quatro) meses contados a partir do início do estudo.
Art. 112. O descumprimento das disposições constantes desta Resolução constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437/1977, sem prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.
Art. 113. O item 1 do Anexo da Instrução Normativa nº 2, de 30 de março de 2009, publicada no Diário Oficial da União de 1º de abril de 2009, passa a vigorar com a seguinte redação:
I - a Resolução - RE nº 1, de 29 de julho de 2005;
II - a Resolução - RDC nº 45, de 9 de agosto de 2012;
III - o item 5.6.3 da Resolução - RDC nº 08, de 2 de janeiro de 2001;
IV - a Instrução Normativa - IN nº 4, de 11 de abril de 2007;
V - a Orientação de Serviço nº 02/2013-GGMED/ANVISA, de 1º de fevereiro de 2013; e
VI - a Orientação de Serviço nº 01/2012-GGMED/ANVISA, de 17 de outubro de 2012.
ANEXO I CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO E CONDIÇÕES DE REALIZAÇÃO DE ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO, DE ACOMPANHAMENTO E ACELERADO PARA IFA
Condição de Armazenamento Estudo de Longa Duração ou de Acompanhamento* Estudo de Estabilidade Acelerado*
-25ºC a -15ºC -20ºC±5ºC Não há.
Refrigeração (2-8ºC) 5±3ºC 25ºC±2ºC/60%UR±5%UR ou 30ºC±2ºC/75%UR±5%UR ou 30ºC±2ºC/65%UR±5%UR
Temperatura ambiente controlada (entre 15ºC e 25ºC) 25ºC±2ºC/60%UR±5%UR 40ºC±2ºC/75%UR±5%UR
Temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) - proteger da umidade 30ºC±2ºC/70%UR±5%UR 40ºC±2ºC/75%UR±5%UR
30ºC±2ºC/65%UR±5%UR
Temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) 30ºC±2ºC/75%UR±5%UR 40ºC±2ºC/75%UR±5%UR
*As temperaturas e umidades relativas para realização dos estudos são exatamente aquelas descritas nesta tabela. As variações descritas são esperadas e toleradas devido a aberturas das câmaras climáticas.
ANEXO II CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO E CONDIÇÕES DE REALIZAÇÃO DE ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO E DE ACOMPANHAMENTO PARA MEDICAMENTOS
-25ºC a -15ºC -20ºC±5ºC Não há
Temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) - produtos de base aquosa 30ºC±2ºC/35%UR±5%UR 40ºC±2ºC/25%UR±5%UR