Anticoagulação na Covid-19: quais as recomendações mais recentes de guidelines e sociedades? - PEBMED
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Como já dito em artigo anterior, grande parte das informações sobre a infecção pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2), causador da Covid-19, está sendo gerada em tempo real, sendo preciso ter cuidado nas suas interpretações e ter ciência de que novos dados podem ser divulgados. Uma questão importante na Covid-19, que vem sendo o foco de estudo de diversos autores, é o papel da anticoagulação em pacientes graves.
Ainda são necessários estudos, preferencialmente prospectivos e com um adequado número de participantes, para melhorar fundamentar a terapia anticoagulante nesse cenário, porém várias instituições já vêm adotando protocolos de anticoagulação, alguns com bons resultados.
Dados de necrópsias revelam trombose na microcirculação, levantando a hipótese de que a infecção pelo SARS-CoV-2 cause intensa resposta inflamatória (a chamada "tempestade de citocinas"), com estado de hipercoagulabilidade e isquemia de órgãos, o que, em conjunto com a hipoxemia, resulta em falência orgânica:
Liberação de citocinas → síndrome da resposta inflamatória sistêmica → morte celular → ativação da cascata de coagulação → microtromboses → isquemia e disfunção orgânica
Covid-19 Treatment Guidelines Working Group
O D-dímero é um marcador indireto da geração de trombina, estando portanto aumentado em situações de ativação da hemostasia, e estudos vêm mostrando que, quando elevado, associa-se a maior taxa de mortalidade. Alguns autores observaram que a piora clínica e radiológica dos pacientes foi marcada pelo aumento expressivo do D-dímero, o que pode representar uma interação cruzada entre inflamação e coagulação: a inflamação induz a coagulação que, por sua vez, acentua o processo inflamatório. A heparina parece ter papel nos dois processos (efeitos anticoagulante e anti-inflamatório).
Baseando-se de tais achados, o Covid-19 Treatment Guidelines Working Group sugere anticoagulação para todos os pacientes com infecção suspeita ou confirmada (na ausência de contraindicações), sendo que a dose varia de acordo com o valor de D-dímero e o peso corporal:
Dose de heparina de baixo peso molecular
(se função renal normal)
< 1.000 < 100 Enoxaparina 40 mg 1x/dia
100-150 Enoxaparina 40 mg 2x/dia
> 150 Enoxaparina 60 mg 2x/dia
1.000-3.000 < 100 Enoxaparina 40 mg 2x/dia
100-150 Enoxaparina 80 mg 2x/dia
> 150 Enoxaparina 120 mg 2x/dia
> 3.000 < 100 Tinzaparina 175 UI/kg/dia
A coagulopatia induzida pela sepse (SIC) precede a CIVD, mas já representa em estado pró-trombótico. Na tentativa de identificar a coagulopatia numa fase mais precoce, foi desenvolvido o escore SIC (sepsis-induced coagulopathy), que considera plaquetometria, INR e o escore SOFA e cujo "valor de corte" é 4:
Dessa forma, seria possível identificar quais pacientes têm maior risco de evoluírem mal. No estudo chinês Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy, os indivíduos com SIC ≥ 4 (ou D-dímero > 3.000 ng/mL) que receberam heparina profilática tiveram menores taxas de mortalidade do que aqueles que não receberam a profilaxia.
Tal estratégia é recomendada pela Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), porém não há consenso quanto à melhor droga, à dosagem e à duração do tratamento. Segundo a Sociedade, parece razoável o uso de heparina de baixo peso molecular, na dose de 1 mg/kg de 12/12 horas, em pacientes estáveis e sem disfunção renal. Se choque ou clearance de creatinina menor que 50 mL/min/m², é preferível o uso de heparina não fracionada (18 UI/kg/hora), a fim de manter o PTT entre 1,5 e 1,8. No entanto, a SBC enfatiza que não há evidências que justifiquem a anticoagulação terapêutica de rotina na Covid-19.
Outro estudo chinês, intitulado Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia, evidenciou que a ocorrência de CIVD associou-se a pior prognóstico nos casos de Covid-19. Esse achado não é surpreendente, visto que a CIVD é um fator de mau prognóstico na sepse grave, independente do agente etiológico. O que mais chamou a atenção foi a intensidade da associação D-dímero e gravidade do quadro nos casos de Covid-19, sugerindo um papel do marcador na estratificação de risco dos pacientes com a infecção: quanto maior o valor do D-dímero, maior é o risco de insuficiência respiratória aguda, de necessidade de internação em CTI e de óbito.
Para avaliação de CIVD, pode-se usar o escore da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Pontuação ≥ 5 é compatível com CIVD (recomenda-se repetir exames diariamente). No entanto, pontuação < 5 não exclui CIVD, mas os achados não são tão característicos (recomenda-se repetir exames em 24-48 horas).
Plaquetometria (/mm³) > 100.000 0
50.000-100.000 1
≤ 50.000 2
D-dímero (ng/mL) Baixo (< 2.500) 0
Moderadamente aumentado (2.500-5.000) 2
Fortemente aumentado
(≥ 5.000)
Prolongamento do tempo de protrombina (segundos) < 3 0
Fibrinogênio (mg/dL) ≥ 100 0
Por outro lado, se houver sangramento ativo ou necessidade de procedimento invasivo, a transfusão está indicada. Deve-se evitar a hiper-hidratação, visto que o excesso de fluidos pode exacerbar a coagulopatia devido à diluição provocada.
Sociedade Italiana de Trombose e Hemostasia
A Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi (SISET) destaca as diversidades entre as populações de diferentes países. Por exemplo, a mediana de idade dos pacientes com Covid-19 na Itália é significativamente maior do que a mediana chinesa, o que pode interferir nos achados laboratoriais e na evolução dos doentes. Logo, é preciso ter bastante cautela ao adotar protocolos de outros países.
Estudos italianos mostram que aproximadamente metade dos pacientes que foram a óbito no país tinha três ou mais comorbidades, incluindo fibrilação atrial e coronariopatia, condições que indicam terapia anticoagulante ou antiplaquetária.
O manejo de tais indivíduos é ainda mais desafiador devido às possíveis interações entre as medicações de uso regular e as medicações para o controle da infecção (especialmente antagonistas de vitamina K e novos anticoagulantes orais) e às possíveis complicações secundárias à própria condição de base. Além disso, observou-se que a prevalência de doença renal crônica é alta e que a disfunção renal aguda é comum entre os pacientes hospitalizados, o que implica a necessidade de correção de dose da heparina.
A SISET indica monitoração laboratorial da hemostasia e profilaxia de tromboembolismo venoso com heparina para todos os casos de Covid-19 que necessitam de hospitalização. Doses intermediárias de heparina de baixo peso molecular (enoxaparina 40 mg de 12/12 horas) podem ser consideradas em indivíduos com múltiplos fatores de risco trombótico (ex.: mobilidade reduzida, obesidade, malignidade, história prévia de tromboembolismo).
A tromboprofilaxia deve ser mantida durante todo o período de internação; se houver fator de risco trombótico, deve-se considerar manter a medida por 7-14 dias após a alta hospitalar. Em caso de contraindicação à profilaxia farmacológica, recomenda-se o uso de métodos mecânicos. Doses terapêuticas de heparina são indicadas pela sociedade apenas nos casos de diagnóstico de tromboembolismo venoso ou antes do início de antagonistas de vitamina K (pelo risco de necrose cutânea induzida pela varfarina em indivíduos com distúrbios de coagulação, como deficiência de proteína S ou C).
Sociedade Espanhola de Trombose e Hemostasia
A Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH) orienta avaliar individualmente cada caso, considerando-se a presença ou não de fator(es) de risco para trombose:
Covid-19 grave com PCR > 150 mg/L, D-dímero > 1.500 ng/mL, ferritina > 1.000 ng/mL, linfopenia < 800/mm³ e/ou IL-6 > 40 pg/mL;
D-dímero > 3.000 ng/mL;
História pessoal pregressa ou história familiar de trombose;
Se o paciente não tiver nenhum desses critérios, a sociedade recomenda enoxaparina 40 mg 1x/dia se peso < 80 kg, 60 mg 1x/dia se peso entre 80-100 kg ou 40 mg 2x/dia se peso > 100 kg, caso não haja disfunção renal. A dose deve ser reduzida para 20 mg 1x/dia se peso < 80 kg ou 40 mg 1x/dia se peso > 80 kg, caso o clearance de creatinina seja menor que 30 mL/min/m². A anticoagulação deve ser iniciada precocemente e mantida até a alta hospitalar.
Na presença de algum fator de risco, as doses de enoxaparina recomendadas pela SETH são de 1 mg/kg/dia se clearance de creatinina > 30 mL/min/m² ou 0,5 mg/kg/dia se clearance de creatinina < 30 mL/min/m². A anticoagulação deve ser iniciada precocemente e mantida até a alta hospitalar. Pacientes com restrição à deambulação ou com persistência do fator de risco após alta devem manter a enoxaparina (porém nas doses expostas no parágrafo anterior) por pelo menos uma semana ou até adequada mobilidade.
Doses terapêuticas de enoxaparina (1 mg/kg 2x/dia se clearance de creatinina > 30 mL/min/m² ou 1 mg/kg 1x/dia se clearance de creatinina < 30 mL/min/m²) são indicadas se houver confirmação de evento tromboembólico (trombose venosa profunda ou tromboembolismo pulmonar). A heparina não fracionada deve ser considerada nos casos de instabilidade hemodinâmica.
Importante ressaltar que a evidência de D-dímero persistentemente elevado ou que aumenta progressivamente (> 3.000 ng/mL) com normalização de outros marcadores de fase aguda (como PCR e ferritina) deve levantar a hipótese de tromboembolismo. A anticoagulação é mantida por um período mínimo de 3-6 meses após o diagnóstico do evento, e, durante a atual pandemia, é preferível manter a enoxaparina a fazer cumarínico para evitar que o paciente tenha que ir regularmente ao hospital para controle de INR.
Em relação aos pacientes que já fazem uso de anticoagulantes orais e são diagnosticados com Covid-19, a SETH orienta considerar substituição por heparina de baixo peso molecular em doses terapêuticas. Se o paciente receber alta hospitalar com antiviral, recomenda-se manter a heparina. O uso de antiagregantes plaquetários não contraindica a profilaxia com heparina. No entanto, deve-se considerar substituição de clopidogrel ou ticagrelor durante tratamento antiviral devido às possíveis interações medicamentosas.
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Muitos pacientes hospitalizados já estão sob maior risco de tromboembolismo venoso devido à imobilização (ex.: pacientes intubados, pacientes em CTI). O risco de evento tromboembólico deve ser avaliado em qualquer paciente admitido no hospital, e a profilaxia deve ser oferecida para todos os casos de alto risco. Em caso de contraindicação à profilaxia farmacológica, recomenda-se o uso de métodos mecânicos.
O uso de anticoagulantes, especialmente em pacientes em estado crítico, está associado a risco de complicações hemorrágicas. Portanto, o manejo deve ser individualizado, devendo-se sempre pesar os riscos trombótico e hemorrágico.
A coagulopatia não é, por si só, contraindicação à anticoagulação, a menos que haja trombocitopenia grave: plaquetas < 50.000/mm³ se proposta de anticoagulação terapêutica ou < 30.000/mm³ se proposta de anticoagulação profilática. Sangramento secundário à coagulopatia por Covid-19 foi um evento raramente relatado na China e na Itália.
Ainda não há dados referentes à Covid-19, mas acredita-se que alguns indivíduos se beneficiem de anticoagulação profilática estendida (mantida por até 45 dias após a alta hospitalar). Deve-se considerar os riscos trombótico e hemorrágico de cada pessoa, visto que tal medida pode resultar em eventos hemorrágicos. Pacientes com baixo risco hemorrágico e alto risco trombótico (ex.: mobilidade reduzida, malignidade, D-dímero > 2x o limite superior da normalidade) podem ser candidatos à anticoagulação estendida.
Outras condições podem interferir nos resultados de plaquetas e coagulograma, como hepatopatia e deficiências nutricionais, o que deve ser levado em consideração na avaliação dos pacientes.
Na CIVD, a transfusão de hemocomponentes não deve ser indicada apenas baseando-se nos resultados dos exames laboratoriais. Conduta expectante pode ser considerada em pacientes sem sangramento ativo e sem necessidade de procedimentos invasivos, visto que a correção da plaquetometria e do coagulograma não parece ter impacto na evolução deles. Por outro lado, se houver sangramento, deve-se considerar transfusão de plaquetas (se plaquetometria < 50.000/mm³), plasma fresco (se INR > 1,8) e/ou crioprecipitado (se fibrinogênio < 1,5 g/L). O uso de agentes anti-fibrinolíticos, como ácido tranexâmico, não é recomendado, uma vez que sua eficácia nesse contexto ainda é desconhecida.
A escolha do anticoagulante, da dose e da duração de tratamento/ profilaxia varia de acordo com as características de cada paciente (ex.: funções renal e hepática, contagem plaquetária, peso, comorbidades).
Anticoagulantes orais podem interagir com antivirais e drogas usadas para Covid-19 em muitas instituições (inclusive de forma experimental). Por exemplo, pode ser necessário ajuste de dose da varfarina se uso concomitante de metilprednisolona ou de antivirais. Deve-se, portanto, considerar a troca do anticoagulante por heparina durante a infecção por SARS-CoV-2.
Pacientes que já fazem uso de cumarínico podem ter maior dificuldade de monitorar o INR no momento atual devido à quarentena. Numa tentativa de reduzir as idas ao hospital, pode-se considerar aumentar o intervalo entre as avaliações (caso os exames anteriores estejam estáveis) ou substituir o anticoagulante por outro anticoagulante oral (ex.: inibidor do fator X) ou heparina de baixo peso molecular (caso clinicamente apropriado).
Tromboembolismo pulmonar deve ser investigado em pacientes com piora clínica aguda (dessaturação, insuficiência respiratória, hipotensão). A evidência de D-dímero persistentemente elevado ou com aumento progressivo, acompanhado de normalização de outros marcadores de fase aguda (como PCR e ferritina), também deve levantar a hipótese de tromboembolismo.
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