Bolsa 11/17510-6 - Biotecnologia, Biossíntese - BV FAPESP
Determinação das bases estruturais da formação biosintética de anéis heterocíclico...
Estudos sobre a biossíntese e biossíntese combinatória do poliéter ionóforo salinomicina
Processo: 11/17510-6
Vigência (Término): 24 de fevereiro de 2013
Anfitrião: Peter Frances Leadlay
Vinculado ao auxílio: 08/00605-1 - Explorando a biodiversidade brasileira para a obtenção de produtos naturais 'não naturais', AP.JP
Assunto(s): Biotecnologia Biossíntese Policetídeos Produtos naturais
Um considerável número das drogas comercialmente disponíveis na atualidade é baseado ou inspirado em produtos naturais. Dentre os produtos naturais com maior aplicação, destacam-se os policetídeos complexos e os peptídeos não-ribossomais, metabólitos que combinam a alta complexidade estrutural a uma ampla gama de atividades terapêuticas. A produção destes metabólitos tem sido observada em inúmeros organismos como bactérias, fungos, insetos, dinoflagelados, moluscos e esponjas. Entretanto, as actinobactérias cultiváveis são certamente os produtores mais prolíficos e versáteis destas classes de metabólitos. Em especial, no caso das actinobactérias, a enzimologia do arranjo linear das policetídeo sintases (PKSs) e do peptídeo não-ribossomal sintetases (NRPSs) é razoavelmente bem estabelecida. Sabe-se que existe uma correspondência direta entre a sequência do módulo no gene parental que produz estas enzimas e o produto final obtido. Os genes que codificam para os complexos multienzimáticos que atuam neste arranjo estão organizados em um arranjo colinear, uma característica que permite a "evolutibilidade" destes sistemas, ou seja, modificações cuidadosas das unidades de DNA do gene parental (que codifica os diversos módulos e domínios enzimáticos) podem resultar em modificações das enzimas modulares e consequentemente do metabólito resultante. O estudo proposto neste projeto envolve o entendimento dos mecanismos envolvidos na biossíntese da salinomicina, um policetídeo do grupo dos poliéteres ionóforos que tem atraído muita atenção atualmente em função dos efeitos observados deste metabólito sobre células-tronco do câncer. A elucidação das etapas biossintéticas em associação ao cluster de genes que codifica para o sistema multienzimático permite empregar ferramentas de engenharia metabólica (biossíntese combinatória) para a obtenção de análogos estruturais da salinomicina. Portanto, entender os mecanismos de catálise e controle estereoquímico envolvido na reação de abertura dos epóxidos formados ao longo do processo de biossíntese da salinomocina pode permitir a obtenção de análogos estruturais de forma a compreender as relações entre estrutura e função associadas à atividade farmacológica observada para a salinomicina. (AU)
LUHAVAYA, HANNA; DIAS, MARCIO V. B.; WILLIAMS, SIMON R.; HONG, HUI; DE OLIVEIRA, LUCIANA G.; LEADLAY, PETER F. Enzymology of Pyran RingA Formation in Salinomycin Biosynthesis. ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION, v. 54, n. 46, p. 13622-13625, NOV 9 2015. Citações Web of Science: 18.
LUHAVAYA, HANNA; WILLIAMS, SIMON R.; HONG, HUI; DE OLIVEIRA, LUCIANA GONZAGA; LEADLAY, PETER F. Site-Specific Modification of the Anticancer and Antituberculosis Polyether Salinomycin by Biosynthetic Engineering. CHEMBIOCHEM, v. 15, n. 14, p. 2081-2085, SEP 22 2014. Citações Web of Science: 7.