"Sem precedentes": Imunoterapia mostra sobrevida inédita em casos de câncer de pulmão
Barcelona, Espanha – A imunoterapia na forma de inibidores da morte celular programada (PD-1 e PD-L1) está transformando o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado, aumentando a sobrevida livre de progressão, e até mesmo a sobrevida global em alguns pacientes, como nunca antes visto, sem comprometer significativamente a qualidade de vida, afirmam especialistas.
"Historicamente, a sobrevida global em casos de CPCNP avançado era < 5% em cinco anos", disse o Dr. Federico Cappuzzo, Ph.D., médico e diretor de oncologia médica da AUSL della Romagna, na Itália, em uma coletiva de imprensa durante a IASCL 2019 World Conference on Lung Cancer.
"Hoje, temos uma proporção crescente de pacientes, entre 15% e 20%, que estão vivos após cinco anos, e esta é uma mensagem importante para os nossos pacientes – que a possibilidade de prolongar a vida está aumentando com as terapias imunológicas", disse ele.
Primeiro relatório de sobrevida global em cinco anos
O primeiro relatório de um estudo randomizado que documentou as taxas de sobrevida global de cinco anos no CPCNP, apresentado pelo Dr. Scott Gettinger, médico da Yale School of Medicine, nos Estados Unidos, mostrou que 13,4% dos pacientes tratados com nivolumabe isolado ainda estavam vivos em cinco anos, em comparação com apenas 2,6% dos tratados com docetaxel.
"Isso realmente não tem precedentes – nunca esperaríamos que um paciente estaria vivo após cinco anos neste cenário, e isso ocorreu tanto em pacientes com câncer de pulmão de células escamosas como não-escamosas", disse o Dr. Scott.
O achado é baseado em resultados agrupados dos ensaios clínicos CheckMate 017 e 057, que foram projetados de forma semelhante, disse ele.
Além disso, a sobrevida livre de progressão novamente em cinco anos foi de 8% no braço do nivolumabe contra 0% no braço do docetaxel.
"É mais comum não haver nem um paciente sem progressão aos cinco anos, e foi exatamente o que vimos no braço do docetaxel", confirmou o Dr. Scott.
A mediana de duração da resposta foi de 19,9 meses para os pacientes que receberam nivolumabe versus 5,6 meses para os pacientes que receberam docetaxel. Aos cinco anos, quase um terço dos pacientes que responderam ao inibidor de checkpoint imunológico ainda estavam sem progressão da doença.
De fato, "descobrimos que 60% dos pacientes que não apresentaram progressão da doença em dois anos nesses dois estudos ainda não tinham progressão da doença em cinco anos, e 82% ainda estavam vivos em cinco anos", relatou o Dr. Scott.
Da mesma forma, quando os pacientes passaram três anos sem progressão da doença, 78% ainda estavam sem progressão em cinco anos, e 93% ainda estavam vivos naquele mesmo momento.
Dentre aqueles que chegaram a quatro anos sem progressão da doença, 88% ainda estavam sem progressão em cinco anos, e todos ainda estavam vivos em cinco anos, acrescentou.
É importante ressaltar que "não vimos novos problemas de segurança com o nivolumabe em longo prazo", disse o Dr. Scott, "e não havia evidências de eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento com início tardio".
De fato, em cinco anos, 10% dos pacientes sobreviventes do braço do nivolumabe não estavam mais tomando o medicamento do estudo há intervalos de tempo variados, e ainda assim a doença não tinha progredido, e eles não receberam qualquer tratamento subsequente.
"Portanto, vemos claros benefícios para os pacientes muito depois de receberem um ciclo de imunoterapia", também observamos benefícios para os pacientes "que interromperam o tratamento por algum motivo", enfatizou o Dr. Scott.
"Esse é o acompanhamento da sobrevida mais longo dentre os ensaios randomizados de fase 3 de um inibidor de checkpoint imunológico no CPCNP avançado", concluiu.
Os dois estudos CheckMate tiveram um total agrupado de 854 pacientes com CPCNP em estágio III a IV que progrediram durante ou após a primeira linha de quimioterapia baseada em platina. Os participantes receberam nivolumabe 3 mg/kg a cada duas semanas ou docetaxel 75 mg/m2 a cada três semanas, até progressão ou toxicidade intolerável.
Depois que os pesquisadores concluíram a análise primária, os pacientes do grupo docetaxel puderam passar a receber nivolumabe, e quase dois terços dos pacientes do grupo docetaxel o fizeram.
Mais dados de sobrevida em longo prazo
Os resultados atualizados do estudo KEYNOTE-024 no CPCNP confirmaram que continuou a haver uma melhora nas chances de sobrevida com mais de três anos de acompanhamento a favor do inibidor da PD-1 pembrolizumabe.
A mediana de sobrevida global foi de 26,3 meses em pacientes tratados com pembrolizumabe sozinho em comparação com 14,2 meses de quimioterapia na forma de um dupleto de platina.
Aos três anos, 43,7% dos pacientes ainda estavam vivos no grupo inibidor do checkpoint imunológico, em comparação com 24,9% no grupo quimioterapia, relatou o Dr. Martin Reck, médico, chefe do Departamento de Oncologia Torácica da Lungen Clinic Grosshansdorf, na Alemanha.
Neste estudo, 305 pacientes foram randomizados para receber 200 mg de pembrolizumabe a cada três semanas por dois anos ou um dupleto de platina por quatro a seis ciclos; na coorte KEYNOTE CPCNP não-escamoso, podendo ser seguido de terapia de manutenção opcional.
O Dr. Martin relatou que 38 pacientes nesse estudo KEYNOTE específico receberam dois anos de pembrolizumabe (que consistiu em até 34 ciclos de tratamento).
Embora a duração do tratamento tenha sido mais longa para os pacientes que receberam pembrolizumabe, "a tolerabilidade foi a favor da monoterapia, com uma frequência mais baixa de eventos adversos relacionados com o tratamento", disse o Dr. Martin, "e isso foi particularmente relevante para os eventos adversos de grau 3 a 5 relacionados com o tratamento", acrescentou ele.
"A duração da resposta foi muito alta", disse ele, "81% dos pacientes que receberam dois anos de tratamento com pembrolizumabe tiveram uma duração de resposta de pelo menos dois anos; e no ponto de corte dos dados, 71% desses pacientes ainda tinham doença estável sem a necessidade de tratamento adicional".
Após dois anos de tratamento com o medicamento anti-PD-1, alguns pacientes também receberam um segundo ciclo de pembrolizumabe na progressão da doença.
Embora esse grupo seja muito pequeno – apenas cerca de 10 pacientes – "observamos atividade clínica mesmo após a reexposição ao pembrolizumabe; portanto, vemos estabilização da doença na reexposição", explicou o Dr. Martin.
"E continuamos a demonstrar benefício na sobrevida global apesar de 65% dos pacientes em quimioterapia terem passado para o pembrolizumabe", acrescentou o Dr. Martin.
Como o Dr. Martin explicou ao Medscape durante a coletiva de imprensa, a imunoterapia essencialmente força o sistema imunológico a controlar o tumor "travando" a proliferação celular, embora o tratamento não necessariamente erradique o tumor, pelo menos não em todos os estágios da doença.
"No entanto, em alguns pacientes, podemos alcançar o controle da doença, e esse foi o caso neste estudo, em que pudemos mostrar o controle da doença para um grupo considerável de pacientes", disse ele.
Embora os pesquisadores não tenham conseguido identificar nenhuma característica que possa prever quais pacientes responderão à terapia anti-PD-1, "o estudo já foi realizado em um grupo selecionado de pacientes, porque apenas incluímos aqueles com alta expressão de PD-1 nas células tumorais – então esse já era um critério de seleção para pacientes com CPCNP", explicou o Dr. Martin.
Imunoterapia mais quimioterapia
Outro ensaio clínico destacado estudou a adição de imunoterapia, desta vez com o inibidor de PD-L1 atezolizumabe, à quimioterapia.
Este foi o estudo IMpower131, realizado com 1.021 pacientes com CPCNP de células escamosas, estágio IV, que foram aleatoriamente distribuídos para um dos três grupos: atezolizumabe + carboplatina + paclitaxel; atezolizumabe + carboplatina + nab-paclitaxel; e carboplatina + nab-paclitaxel.
Nesta reunião, os resultados finais da sobrevida global para os dois últimos grupos foram apresentados pelo Dr. Federico, da AUSL della Romagna.
Não houve diferença estatisticamente significante na sobrevida global entre os pacientes tratados com a combinação de carboplatina e nab-paclitaxel, ou a mesma quimioterapia administrada em conjunto com o atezolizumabe, seguida por manutenção com atezolizumabe.
No entanto, como o Dr. Federico enfatizou, houve um prolongamento significativo de 25% na sobrevida livre de progressão no grupo atezolizumabe + quimioterapia (6,5 meses) em comparação com 5,6 meses do grupo carboplatina + nab-paclitaxel (razão de risco ou hazard ratio, HR, = 0,75).
Mais importante, no subgrupo de pacientes cujos tumores expressaram fortemente PD-1, "houve uma melhora clinicamente significativa na sobrevida global", relatou o Dr. Federico, em uma média de sobrevida global de 23 meses para pacientes que receberam atezolizumabe + quimioterapia em comparação com 10 meses em pacientes que receberam quimioterapia isolada (HR = 0,48). Ele observou que "especificamente neste subgrupo de pacientes, houve uma redução do risco de morte > 50% com o acréscimo do atezolizumabe".
"Esses dados sugerem claramente que esses pacientes em particular podem se beneficiar da combinação de atezolizumabe mais quimioterapia", concluiu o Dr. Federico.
Em resposta às perguntas dos jornalistas, surgiu um consenso entre os apresentadores: parece não haver diferenças na atividade clínica ou nos efeitos colaterais entre os inibidores da PD-1 (como nivolumabe e pembrolizumabe) e os inibidores da PD-L1 (como atezolizumabe).
Todos os três ensaios clínicos foram financiados pelos fabricantes da imunoterapia em estudo: o CheckMate foi financiado pela Bristol–Myers Squibb, o KEYNOTE foi financiado pela Merck & Co., e o IMpower pela Genentech.
Dr. Federico Cappuzzo informou não ter conflitos de interesses relevantes. O Dr. Scott Gettinger relatou atuar como consultor da Bristol-Myers Squibb e Nektar. O Dr. Martin Reck informou pertencer ao conselho consultivo e ter recebido honorários por palestras da Roche, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, MSD, Merck, Boehringer Ingelheim, Celgene, Lilly, Novartis, AbbVie e Pfizer.