À luz das limitações da dieta livre de glúten, várias novas estratégias de tratamento para a doença celíaca estão atualmente em desenvolvimento. Essas terapias novas e emergentes podem ser classificadas em quatro categorias gerais: inibição da permeabilidade, imunomodulação, modificação de grãos e desintoxicação do glúten.
Um estudo mais recente da fase IIb avaliou o larazotide em 342 pacientes celíacos que não responderam a uma dieta isenta de glúten. Em comparação com os controlos, os doentes que tomaram o inibidor da zonulina na dose mais baixa (0,5 mg por dia) apresentaram significativamente menos sintomas gastrointestinais e dores de cabeça, bem como menos fadiga. Não foram observadas alterações nos níveis séricos de anticorpos anti-transglutaminase tecidual ou gliadina (AGA 2014; Castillo 2014). A produtora de medicamentos Alba Therapeutics está planejando ensaios clínicos de fase III da eficácia e segurança do lazarotide (Rede AZO 2014). O acetato de larazotide recebeu a designação fast-track da Food and Drug Administration (FDA), que é um processo pelo qual as terapias que ajudam a resolver uma necessidade médica não satisfeita podem ser aprovadas e disponibilizadas no mercado mais rapidamente (PR Newswire 2014).
Vacinação. Uma vacina preventiva pode ser uma das terapias inovadoras mais atraentes e excitantes para pacientes com doença celíaca (Aziz 2011). A teoria por trás da vacinação é que a tolerância ao glúten pode ser induzida por repetidas exposições pequenas a fragmentos fortemente imunogênicos do glúten. O sistema imunológico torna-se treinado para não reagir ao glúten, evitando assim um ataque auto-imune no intestino delgado (Bakshi 2012). Apenas este tipo de vacina contra o glúten (Nexvax2) está em desenvolvimento. O Nexvax2 é uma mistura dos três peptídeos tóxicos - gliadina (trigo), hordeína (cevada) e secalina (centeio) - que provocam o sistema imunológico em indivíduos com genes positivos para HLA DQ2. O Nexvax2 demonstrou ser seguro e bem tolerado num ensaio clínico de fase I de três semanas em doentes celíacos (Castillo 2014; Rashtak 2012; Bakshi 2012). Fase II e III ensaios clínicos serão necessários antes da aprovação do FDA.
Terapêuticas anti-interferão-gama e anti-TNF-alfa. Interferon-gama e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) são citocinas (moléculas de sinalização) que são ativadas pela interação do glúten com as células T do sistema imune. Essas citocinas contribuem para a cascata inflamatória na doença celíaca. Intervenções que bloqueiam essas citocinas foram investigadas na doença celíaca. O infliximabe (Remicade), um anticorpo monoclonal anti-TNF-α usado no tratamento de doenças inflamatórias intestinais, como doença de Crohn e colite ulcerativa, foi benéfico em dois relatos de casos de doença celíaca não responsiva (Guo 2013; Nilsen 1998; Pena 1998; Gillett 2002; Costantino 2008; Woodward 2013).
Antagonistas de CCR9. O receptor de quimiocina CCR9 atua como uma molécula de tráfego ou homing que seletivamente faz com que as células T se movam para o intestino delgado, onde promovem inflamação persistente. Este receptor homing foi associado à doença celíaca (Olaussen 2007). Um antagonista ao CCR9 chamado CCX282-B induziu uma resposta clínica e manutenção da remissão clínica na doença de Crohn (Keshav 2013). Um ensaio de fase II do CCX282-B na doença celíaca foi concluído, mas os resultados estão pendentes. Devido à falta de especificidade, esta droga pode aumentar o risco de infecções gastrointestinais (Stoven 2013; Sollid 2011).
Terapia enzimática. A terapia enzimática é uma nova intervenção promissora destinada a desintoxicar o glúten. Certas enzimas digestivas de proteínas (proteases) derivadas de plantas e microorganismos podem decompor completamente os peptídeos do glúten em fragmentos inofensivos. Uma tal preparao de enzima, AN-PEP, uma protease especica de prolina extraa do fungo comum Aspergillus niger. Esta enzima cliva especificamente os peptídeos de gliadina ricos em prolina, tornando-os menos imunogênicos. Experiências com culturas de células demonstraram que a AN-PEP pode suportar o ambiente fortemente ácido do estômago e digerir completamente o glúten e os péptidos imunogénicos (Stepniak 2006). Ensaios clínicos em humanos estão em andamento para confirmar isso.
A suplementação com vitamina D e cálcio, juntamente com uma dieta livre de glúten, demonstrou melhorar notavelmente o estado ósseo em pacientes celíacos (Duerksen 2012; Bianchi 2008; Rastogi 2012), e a suplementação com vitamina D e cálcio é amplamente recomendada para pacientes celíacos (Szymczak 2012; Lucendo 2013; Rastogi 2012). A vitamina D tem muitas funções adicionais além do seu papel no sistema músculo-esquelético, particularmente modulação do sistema imunológico e efeitos antiinflamatórios. Dados de estudos de laboratório fornecem evidências do potencial da vitamina D de diminuir a inflamação sistêmica e prevenir doenças auto-imunes em humanos (Richards 2007; Kriegel 2011; Agmon-Levin 2013; Antico 2012). Especificamente, a vitamina D inibe a secreção de citocinas pró-inflamatórias, como interferon-gama e TNF-α, enquanto promove a produção de citocinas anti-inflamatórias, incluindo IL-4, IL-5 e IL-10 (Prietl 2013).
As deficiências de folato e vitaminas B12 e B6 são comuns na doença celíaca (Dickey 2002; Haapalahti 2005; Tikkakoski 2007; Dahele 2001; Reinken 1978; Caruso 2013) e suplementação com essas vitaminas B e também niacina (vitamina B3) e riboflavina ( vitamina B2), é considerada uma parte importante dos cuidados convencionais para pacientes celíacos (Hadithi 2009; Caruso 2013; Wierdsma 2013; Halfdanarson 2007; Lidums 2015). Em um estudo, o folato e o piridoxal 5'-fosfato, a forma ativa da vitamina B6, eram deficientes em 37% e 20% dos pacientes celíacos adultos, respectivamente, que faziam dieta sem glúten há 10 anos e exibiam biópsia Recuperação comprovada. Entre os participantes deste estudo, a ingestão diária média de folato e vitamina B12 foi significativamente menor naqueles com doença celíaca do que nos controles (Hallert, 2002).
A vitamina A é um nutriente solúvel em gordura que pode se tornar deficiente em pacientes com doença celíaca, como resultado da má absorção. A vitamina A é importante para a função imunológica normal, visão e expressão gênica (Higdon 2007a). O tratamento para a deficiência de vitamina A na doença celíaca é uma dieta sem glúten e suplementação (Lidums 2015). Um estudo de pacientes celíacos recém-diagnosticados constatou que 7,5% deles eram deficientes em vitamina A versus nenhum em um grupo controle saudável (Wierdsma 2013). Um estudo de caso reafirmou a importância da vitamina A, mesmo em casos celíacos controlados. Um homem de 64 anos de idade, com doença celíaca comprovada por biópsia e controlado por uma dieta isenta de glúten, apresentou um início recente de diarreia, além de vermelhidão e embaçamento em um dos olhos. Durante três semanas de tratamento dos sintomas oculares com medicação, sua condição se deteriorou. Testes de vitamina A revelaram uma deficiência total. O paciente recebeu uma injeção intramuscular contendo 100.000 UI de vitamina A, e uma melhoria dramática na visão e a condição do olho foi observada em uma semana. O acompanhamento deste paciente incluiu o tratamento regular com vitamina A (Alwitry, 2000).
Várias cepas de probióticos estão sendo desenvolvidas para direcionar especificamente mecanismos de dano imune e intestinal na doença celíaca. Foi demonstrado que a cepa probiótica Bifidobacterium lactis protege as células epiteliais do intestino em cultura contra danos induzidos pelo glúten, possivelmente bloqueando o aumento induzido pela gluten na permeabilidade intestinal (Lindfors 2008). Além disso, em um experimento de laboratório, uma mistura de oito diferentes cepas de bactérias probióticas, incluindo várias espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium, demonstrou uma pré-digestão extensiva das proteínas do glúten na farinha de trigo. Quando amostras de biópsia intestinal de pacientes celíacos foram expostas a essas proteínas de glúten pré-digeridas, o recrutamento de células imunológicas foi reduzido. Os pesquisadores concluíram que a formulação probiótica reduziu ou eliminou a toxicidade do glúten de trigo (De Angelis 2006).
Um estudo da composição de ácidos graxos séricos em adultos com doença celíaca recém-diagnosticada descobriu que as concentrações de ácidos graxos ômega-3 eram significativamente menores do que as de um grupo controle. Após um ano com uma dieta sem glúten e tendo alcançado remissão clínica, os níveis de ácidos graxos ômega-3 aumentaram, mas ainda permaneceram bem abaixo dos valores de controle (Solakivi 2009). Um estudo em crianças com doença celíaca e diabetes mellitus tipo 1 descobriu que seus níveis de ácidos graxos ômega-3 - incluindo o ácido docosapentaenóico e docosahexaenóico (DHA) - eram significativamente menores do que aqueles em um grupo controle (Tarnok 2015).
A insuficiência pancreática exócrina, uma condição na qual não são secretadas enzimas digestivas suficientes no intestino delgado (Toouli 2010), é relativamente comum em pacientes com doença celíaca que não respondem a uma dieta isenta de glúten (Ferri 2015). Danos ao intestino delgado podem inibir a capacidade do pâncreas de secretar enzimas digestivas. Um estudo descobriu que, nos casos em que a diarréia persistiu mesmo após uma dieta sem glúten, houve uma prevalência significativamente maior de sinais laboratoriais de insuficiência pancreática. Os pacientes tratados com enzimas pancreáticas experimentaram uma redução de 75% nos sintomas. Outro estudo descobriu que a gravidade da atrofia vilosa no intestino delgado estava significativamente associada a sinais laboratoriais de insuficiência pancreática exócrina. Descobriu-se que a insuficiência de enzimas pancreáticas ocorria em mais da metade dos pacientes celíacos em um estudo e voltava ao normal após um ano com uma dieta isenta de glúten (Malterre 2009; Evans 2010; Weizman 1987; Regan 1980).
As seguintes intervenções não foram minuciosamente estudadas no contexto da doença celíaca, mas podem, no entanto, ser benéficas, ajudando a apoiar a saúde intestinal ou a combater respostas inflamatórias ou desequilíbrios metabólicos celulares, que se acredita estarem subjacentes a várias manifestações da doença celíaca.
Curcumina. A curcumina é o principal composto polifenólico da cúrcuma, uma planta usada na medicina ayurvédica indiana há séculos (Higdon 2009). A curcumina possui poderosas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes e demonstrou, em modelos de laboratório, animal e humano, uma capacidade de proteger contra uma ampla gama de condições, incluindo doenças auto-imunes e DII (Gupta 2013; Aggarwal 2009; Brumatti 2014; Bright 2007).
Assim como a doença de Crohn e a colite ulcerativa, a doença celíaca é uma desordem auto-imune inflamatória (Ferri 2015). Na doença celíaca, o interferon-gama mediador inflamatório promove permeabilidade aumentada e danos no intestino delgado (DiRaimondo 2012; Nilsen 1998). Foi demonstrado que a curcumina suprime o interferão gama, sugerindo que a curcumina pode ser benéfica na doença celíaca (Fahey 2007).
Curiosamente, a curcumina pode ser capaz de melhorar também as manifestações psicológicas da doença celíaca e da sensibilidade ao glúten não celíaca. Em um estudo controlado randomizado, uma forma altamente biodisponível de curcumina chamada BCM-95 foi considerada tão eficaz quanto a medicação antidepressiva padrão fluoxetina (Prozac) no tratamento do transtorno depressivo maior (Sanmukhani 2014; Antony 2008). Como a depressão e outras manifestações psicológicas da doença celíaca e a sensibilidade ao glúten não-celíaca estão sendo reconhecidas com frequência crescente (Peters 2014; Smith 2012; Bushara 2005; Carta 2002; Corvaglia 1999; Addolorato 1996), esse é outro benefício da curcumina valioso nesses distúrbios relacionados ao glúten.
Ácido alfa-lipóico. O ácido alfa-lipóico é um composto natural envolvido centralmente na produção de energia dentro da mitocôndria da célula. É também um poderoso eliminador de radicais livres (Higdon 2012b). Além disso, o ácido alfa-lipóico regenera outros sequestradores de radicais livres, como glutationa, vitamina C, vitamina E e coenzima Q10 (Chen 2011; Packer 2011; Jones 2002).
A capacidade do ácido alfa-lipóico de aumentar os níveis de glutationa é importante na doença celíaca, na qual níveis baixos de glutationa são comuns (Stojiljkovic 2007; Stojiljkovic 2009; Stojiljkovic 2012). Em um modelo animal, a suplementação dietética com ácido alfa-lipóico aumentou significativamente as concentrações de glutationa celular e a atividade da glutationa peroxidase, uma enzima antioxidante chave dependente de glutationa. Em comparação com os controles, os níveis de lipídios oxidados (peroxidação) também foram significativamente menores (Chen 2011). Outros estudos apoiam o potencial do ácido alfa-lipóico para acelerar a síntese da glutationa (Packer 2011; Kolgazi 2007; Suh 2004). Em um modelo de roedor de inflamação intestinal, uma característica da doença celíaca, o tratamento de ratos com ácido alfa-lipóico reduziu marcadamente várias medidas de danos ao revestimento intestinal (Kolgazi 2007).
Boswellia serrata. Nos últimos anos, as preparações da resina gomosa de Boswellia serrata e outras espécies boswellia tornaram-se populares em algumas partes da Europa para o tratamento de várias condições inflamatórias crónicas, incluindo doenças crónicas do intestino. Estudos clínicos sugerem que a boswellia é segura e eficaz no tratamento de doenças autoimunes intestinais (doença de Crohn e colite ulcerativa). Os ácidos boswellicos, que são constituintes ativos da boswellia, exercem efeitos antiinflamatórios através da inibição de vias pró-inflamatórias envolvendo 5-lipoxigenase, leucotrienos e TNF-α (Ammon 2006). De um modo semelhante, a boswellia pode ajudar a reduzir a inflamação intestinal da doença celíaca.
Extrato de chá verde (EGCG). Estudos em animais indicaram que o extrato de chá verde e seu principal constituinte, epigalocatequina-3-galato (EGCG), são capazes de interromper o dano tecidual inflamatório que contribui para os sintomas de doença celíaca e outras doenças autoimunes. As células T auxiliares são os principais impulsionadores de muitas doenças autoimunes, incluindo a doença celíaca (Monteleone, 2001). Um mecanismo para o efeito protetor do EGCG é a supressão de células T autorreativas e a produção reduzida de citocinas pró-inflamatórias. O EGCG também mostrou inibir o interferon-gama, um mediador inflamatório dominante na doença celíaca (Wu 2012).
Em um estudo de linhagem celular, o EGCG impediu que o interferon gama aumentasse a permeabilidade intestinal (Watson 2004). Em um modelo animal de colite, o extrato de chá verde diminuiu significativamente os danos ao cólon, como evidenciado por quantidades reduzidas de marcadores inflamatórios, menos diarréia e diminuição da perda de peso (Mazzon 2005).
Glutamina A glutamina, um aminoácido, é especialmente importante para o revestimento do trato gastrointestinal, particularmente durante o estresse e a doença. A glutamina é o aminoácido mais abundante no corpo e um combustível essencial para as células que revestem o intestino. De fato, a suplementação oral de glutamina é capaz de aumentar a altura das vilosidades intestinais, ajudando as células do revestimento intestinal a proliferar e mantendo a integridade do revestimento intestinal e evitando a permeabilidade excessiva (de Vasconcelos, 1998; Miller, 1999). Como um regulador das proteínas da junção estreita que "colam" as células intestinais juntas (Li 2004), a glutamina mostrou exercer um efeito positivo na função de barreira intestinal (permeabilidade) em uma variedade de condições clínicas (Beutheu 2013; Sevastiadou 2011; Choi 2007 ). Em um estudo randomizado controlado de 2012 em pacientes com doença de Crohn em fase de remissão, a glutamina administrada a 0,23 g por quilo de peso corporal por dois meses melhorou significativamente a permeabilidade intestinal e a integridade da mucosa (Benjamin 2012).
A suplementação com glutamina ainda precisa ser estudada na doença celíaca. No entanto, como a suplementação com glutamina demonstrou aumentar e manter com segurança a função da barreira intestinal, sua aplicação no aumento da permeabilidade causado pela doença celíaca é uma área de grande interesse científico (Kuhn 2010; Beutheu 2013; Choi 2007; Benjamin 2012; Fasano 2011 Clemente 2003; Fasano 2005; Arrieta 2006).
Proteína de soro. A glutationa faz parte integrante dos mecanismos de defesa que protegem a mucosa intestinal (revestimento intestinal) dos danos oxidativos (Stojiljkovic 2009). A proteína do soro é uma fonte rica de cisteína que é necessária para a síntese da glutationa (Alt Med Rev 2008). Vários estudos mostraram que a proteína de soro é altamente eficaz para aumentar os níveis de glutationa em vários tipos de células (Zavorsky 2007; Vilela 2006; Kent 2003; Gray 2003; Middleton 2004). Além disso, em um estudo de 2012 em pacientes com doença de Crohn, a proteína whey reduziu significativamente a permeabilidade intestinal (Benjamin 2012). Este benefício do soro na integridade intestinal pode ser útil na doença celíaca, e a proteína do soro pode ser facilmente incorporada em uma dieta isenta de glúten como fonte de precursores de proteína e glutationa de alta qualidade.
Zinco-Carnosina O zinco-carnosina, um eliminador de radicais livres e agente anti-glicação, é composto de zinco e carnosina (Alhamdani 2007). Em um estudo randomizado cruzado, os participantes saudáveis ​​receberam zinco-carnosina ou placebo após cinco dias de tratamento com indometacina (Indocin). A indometacina causou um aumento de 3 vezes na permeabilidade do intestino no grupo placebo, enquanto o zinco-carnosina impediu este aumento na permeabilidade no grupo de tratamento. Embora mais estudos sejam necessários, o zinco-carnosina parece ajudar a manter a integridade da barreira intestinal (Mahmood 2007).