Pesquisa e Inovação: Novos candidatos a fármacos para tratar câncer de pulmão de não pequenas células: otimização de protótipo e desenvolvimento de inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase
Novos candidatos a fármacos para tratar câncer de pulmão de não pequenas células: otimização de protótipo e desenvolvimento de inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase
Processo: 17/22837-0
Convênio/Acordo: Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial (CDTI)
Pesquisador responsável: Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto
Beneficiário: Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto
Pesq. associados: Alcindo Aparecido dos Santos ; Gizele Celante ; Marcos Felipe Pinatto Botelho ; Ricardo Alexandre de Azevedo ; Salomão Dória Jorge
Assunto(s): Oncologia Síntese química Neoplasias pulmonares Desenvolvimento de fármacos Fosfoetanolamina
O câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC, non-small cell lung cancer) é o tipo de câncer de pulmão mais comum, responsável por cerca de 85% de todos os casos de câncer de pulmão. Sua taxa de sobrevivência de 5 anos permanece em aproximadamente 17%. Quase metade dos casos tem metástase avançada ou generalizada no diagnóstico. Além disso, o tratamento é limitado. Apesar do uso bem-sucedido de pequenas moléculas como inibidores, um problema importante no tratamento da doença avançada é devido a pacientes resistentes ao tratamento com os quimioterápicos convencionais. Portanto, é de extrema necessidade o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos, eficientes e seletivos, que proporcionem melhor prognóstico para os pacientes. A enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase (também chamada de etanolamina-fosfato citidililtranferase 2, Pcyt-2) catalisa uma etapa crucial na síntese de fosfatidiletanolamina (PE), conhecida como a via Kennedy, e usa fosfoetanolamina como substrato. PE é um fosfolípido importante na membrana celular. A redução dos níveis de PE em células tumorais, quer bloqueando processos endógenos, quer usando inibidores químicos, pode afetar a divisão celular, apoptose e autofagia. Isso, por sua vez, afeta a bioenergética celular, e pode desencadear a morte por apoptose e prejudicar a sinalização de lipídios, que está diretamente associada à regulação das vias de sinalização mediadas pela proteína quinase ativada por mitógenos (MAPKs). Assim, a inibição da síntese de PE pode constituir em estratégia promissora para a identificação de novos compostos antitumorais contra o câncer de pulmão. Desenvolvemos recentemente uma pequena molécula sintética, chamada CHY-1, como potencial candidata a fármaco contra câncer de pulmão. Considerando os achados experimentais, o composto CHY-1 pode ser considerado como novo protótipo para a inibição da enzima Pcyt-2, apresentando efeitos citotóxicos contra NSCLC. Mais importante ainda, o CHY-1 inibe a enzima Pcyt-2 e leva à redução dos níveis intracelulares de PE. Além disso, o composto reduz o fluxo de autofagia nas linhagens celulares H460 e A549, o que é um efeito notável. O composto CHY-1 também produz estresse de retículo endoplasmático (ER) levando à ativação de sistemas UPR (unfolded protein response). Além dos resultados in vitro, CHY-1 reduziu o volume do tumor em modelo animal NSCLC. Assim, como a viabilidade tecnológica em relação ao composto CHY-1 foi obtida ele pode ser considerado como protótipo ou composto líder (lead) para seguir a etapa de otimização de composto líder para o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos para tratar NSCLC. O composto líder foi concebido com base em um processo bem estabelecido, interativo e multidisciplinar, no que diz respeito ao desenvolvimento e otimização estrutural integrando o planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD, computer-aided drug design), química orgânica e avaliação farmacológica (ensaios biológicos in vitro e in vivo). Na fase II do PIPE, as etapas de otimização de protótipos para a inibição de Pcyt-2, síntese de novos compostos líderes promissores, escalonamento do processo de síntese e avaliação farmacológica in vitro e in vivo serão realizadas para identificar novas entidades químicas (NCE) para tratar NSCLC. Ao final de 24 meses, após o escalonamento da síntese e a validação da atividade antitumoral, a propriedade intelectual relativa ao estágio inicial de desenvolvimento dos novos candidatos a fármacos para tratar o NSCLC poderá ser protegida e negociada com um terceiro parceiro. (AU)