Agranulocitose induzida por dipirona
Agranulocytosis due to dipyrone
Giancarlo Dall'Olio
Erika Betti
Priscilla L. Raele C. Machado
Samuel de Oliveira Guimarães
Faculdade de Medicina do ABC (FMABC).
Professor titular da Disciplina de Farmacologia da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Preceptor do Ambulatório de Medicina Geral e Familiar da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
Endereço para correspondência: David Feder. Rua dos Democratas, 461 - apto. 24 - CEP 04305-000 - São Paulo - SP.
Unitermos: dipirona, agranulocitose.
Unterms: ipyrone, agranulocytosis.
Numeração de páginas na revista impressa: 693 à 700
As reações adversas das drogas parece ser uma conseqüência inevitável de seu uso. A agranulocitose é um exemplo claro desse fato, sendo que mesmo com baixa incidência e mortalidade é um problema que preocupa toda a comunidade científica(16,21,33).
Para realização desse trabalho foi feita uma análise da literatura sobre o uso da dipirona em relação a ocorrência de agranulocitose com particular atenção ao Estudo de Boston(14) e aos dados atuais de estudos recentes em farmacoepidemiologia.
A principal indicação do uso da dipirona é como analgésico e antitérmico(24).
O mecanismo de ação analgésico da dipirona está ligado à inibição em nível periférico da síntese das prostaglandinas, impedindo com isso a sensibilização dos algioceptores. Entretanto, no caso da dipirona sua ação também é demonstrável no bloqueio da percepção dolorosa no tálamo. Além do mais, a ação da dipirona sobre prostaglandinas é qualitativamente diferente da do ácido acetilsalicílico, o que explica a sua melhor tolerabilidade gastrointestinal. A dipirona é eficaz também na dores oriundas de espasmos de musculaturas lisas das vísceras ocas(7).
Nos estados febris, a atividade antitérmica da dipirona se processa através de um efeito inibitório sobre os centros termorreguladores, promovendo em nível central uma normalização da produção de calor(8).
Neste contexto, relatando sobre o uso pediátrico de antitérmicos, Kolberg(18) considera que entre todas as drogas analgésicas antitérmicas a dipirona é a que possui o menor potencial de toxicidade, considerando que a possibilidade de agranulocitose alérgica, anunciada freqüentemente, foi grandemente exagerada e não constitui uma ameaça em pacientes jovens.
As reações adversas em pacientes sensíveis, independente da dose, a dipirona pode provocar reações de hipersensibilidade(24). As mais graves, embora bastante raras, são choque e discrasias sangüíneas(24).
A agranulocitose se caracteriza por uma acentuada queda na taxa de granulócitos no sangue, que se manifesta na clínica como ulcerações na garganta, no trato gastrointestinal e outras mucosas, que se seguem por infecções graves(7, 8).
A agranulocitose foi descrita pela primeira vez por Schultz(31), em 1922, que deu este nome. O autor distinguiu as alterações provocadas pela agranulocitose e as causadas pelas outras afecções da garganta. A etiopatologia da doença começou a ser descrita por Bock e Wiede(2) em 1930, onde concluíram que se devia dar maior atenção a agentes químicos e menos a agentes infecciosos. Em 1932, Kracke(19) demonstrou o efeito tóxico de benzeno e fenol sobre a medula óssea que produziram agranulocitose em animais. Madison e Squier(22), em 1934, demonstraram que a agranulocitose pode ser provocada pela aminopirina, que é a substância precursora da dipirona. Em 1935, Plum(29) deu ênfase ao papel da aminopirina na indução da agranulocitose.
A agranulocitose não é uma reação adversa exclusiva da aminopirina ou de substância relacionada a dipirona, há um grande número de substâncias capazes de provocar este tipo de discrasia sangüínea(7,8). Segundo Pisciotta(27), há dois mecanismo patogênicos capazes de provocar agranulocitose em pacientes suscetíveis.
O tipo I se caracteriza por uma queda súbita no número de granulócitos, sendo após períodos de tempo variáveis onde o paciente tomou a medicação sem reações adversas. Este tipo parece ter como base um mecanismo imunológico, pois o novo episódio de agranulocitose tem destruição rápida e seletiva dos granulócitos, já que o paciente se tornou suscetível, apresentando agranulocitose quando exposto a doses mínimas das drogas responsáveis(25).
O tipo II se caracteriza pela diminuição lenta e progressiva do número de granulócitos, que se dá após exposição prolongada a doses elevadas das drogas responsáveis. Esse tipo parece corresponder a uma reação tóxica que envolve a inibição da síntese do DNA. A agranulocitose neste caso depende das doses administradas e do tempo de tratamento, sendo que o dano nem sempre fica limitado ao granulócitos, causa também anemia aplástica(26-28).
O tipo III, também denominado misto, apresenta características comuns dos tipos I e II, ou seja, envolve tanto a imunidade como a toxicidade(23).
Cada grupo de drogas apresenta sobre a medula óssea uma toxicidade variável, sendo classificados em ordem crescente de acordo com toxicidade. Temos: pirazolonas (inclusive dipirona), pirazolidinas, sulfonamidas, benzodiazepinas, fenotiazinas, tiouracil. Sendo que esta seqüência é importante para o prognóstico já que este é mais favorável quanto menor a toxicidade(8).
DIPIRONA E AGRANULOCITOSE: UM BREVE HISTÓRICO
Em muitos países (Austrália, Canadá, Suécia, Reino Unido e Estados Unidos da América do Norte) a dipirona foi considerada perigosa, sendo proibida a sua comercialização, com base em estudos não comprovados. Com isso surgiram dados fora de proporção que foram aceitos sem grandes críticas depois de publicados(7, 8).
Como exemplo, temos três autores bastante citados: Huguley(11-13), Discombe(4) e Hartl(9). Hartl, por exemplo, tirou os dados das publicações de Huguley(12,13) e Discombe(4), sendo que estes também não publicaram dados próprios sobre a agranulocitose. Com isso houve grandes interpretações errôneas.
Em 1964, Huguley(12,13) publicou dados que obteve do estudo de Discombe(4) em 1952. Já Discombe(4) combinou de forma arbitrária os dados publicados por Holten(10) , em 1934, por Rawls(30) , em 1936, por Gsell e Müller(6) , em 1950, além de dados de Cermak obtidos por uma comunicação verbal. No entanto, Holten(10) e Rawls(30) trataram, respectivamente, 352 e 400 pacientes com aminopirina, registrando cinco e quatro casos de agranulocitoses. Gsell e Müller(6) utilizaram uma associação de fenilbutazona com aminopirina em 220 pacientes sem encontrar qualquer caso de agranulocitose. Nota-se que nesses estudos não há qualquer menção a dipirona. Por esses estudos Discombe(4) interpretou aleatoriamente dois casos de leucopenia transitória como a agranulocitose. Huguley(11,13), por sua vez, somou a este 127 pacientes tratados com a aminopirina de outros três autores, sendo que estes não haviam descrito nenhum caso de agranulocitose. No entanto, as estatísticas de Huguley(11,13) concluíram 1.399 casos de pacientes com risco de ter a agranulocitose, estimando uma cifra de 0,57% para este tipo de discrasia sangüínea. E Hartl(9) interpretou estes dados como sendo obtidos nos Estados Unidos da América do Norte, durante 1964, sendo que esses dados são do Reino Unido de 1952 com base no estudo de Discombe(4).
Na mesma época em que Huguley(11,13) publicou seus estudos, houve a publicação do trabalho de Joseph(15) nos Estados Unidos da América do Norte, relacionado à dipirona propriamente dita. Neste trabalho o autor usou 996 casos tratados com dipirona sem encontrar um caso de agranulocitose provocada por esta droga.
ESTUDOS CONTROLADOS PARA AVALIAR O RISCO DA DIPIRONA CAUSAR AGRANULOCITOSE
Autores como Arneborn & Palmblad(1), Boethinger et al.(3) e Zwaan & Meyboom(34) sugeriram uma incidência de agranulocitoses por drogas em geral entre 1 e 10 por 1.000.000 de casos por ano.
Em Israel, país de alto consumo de dipirona, foram revistos 390.000 pacientes admitidos no Beilinson Medical Center entre 1960 e 1972(8). Nesta amostra a probabilidade de agranulocitose por dipirona corresponde a 0,0007%, ou seja, foi de 1:130.000, com probabilidade de morte inferior 0,0002%.
Uma análise retrospectiva dos três maiores centros médicos de Bombain, na Índia(8), com um total de 431.896 pacientes entre 1969 e 1978, revelou 11 casos, sendo que três podiam ter sido causados pela dipirona, pois estes pacientes usavam a dipirona associada a outros medicamentos (sulfadiazina e clorafenicol). Portanto, neste país, a incidência de agranulocitose relacionável a dipirona e de 0,007%.
Nos estudos referentes a este tema não se observou diferença na mortalidade por agranulocitose nos países com ou sem consumo de dipirona, como mostra a Tabela 1(5) .
Austrália e Suécia(5) dispõem-se de dados sobre a ocorrência de agranulocitose antes e após a retirada das pirazolonas destes países. Esses dados são apresentados nas Tabelas 2 e 3(5), evidenciando que não houve diminuição de agranulocitose com a retirada das pirazolonas.
Neste contexto, Arneborn & Palmblad(1) realizaram um estudo epidemiológico em Estocolmo durante o período de 1973 a 1975. Durante este período foram diagnosticados 133 pacientes hospitalizados com agranulocitose. Excluindo-se o uso de citostáticos, pacientes com doenças hematológicas primárias e outras enfermidades específicas, o número de casos com agranulocitose medicamentosa foi de 45 com apenas um caso relacionado a dipirona.
No Brasil foi realizado um estudo sob a coordenação de Sollero(32) e da Fundação ABIF de Pesquisa em Biociências, abrangendo período de 20 anos, de 1954 a 1974, e total de 531.261 pacientes, registrando 15 diagnósticos de agranulocitose. Dentre estes, em oito casos pode admitir-se um relacionamento entre agranulocitose e uso prévio de derivados de pirazolona, sendo que apenas um caso pareceu estar assegurada uma relação causal com a dipirona, que representa 0,0002%. A pesquisa concluiu que a agranulocitose está longe de constituir um problema de saúde no Brasil, principalmente a agranulocitose medicamentosa causada por dipirona, não requerendo, assim, nenhuma restrição ao uso deste medicamento.
A análise detalhada das diversas publicações surgidas até fins da década de 70 já indicava que é baixo o risco de agranulocitose com dipirona(7).
Mesmo assim, para se obter dados definitivos sobre a segurança do uso da dipirona em comparação com outros analgésicos, decidiu-se organizar um Grupo de Estudo Epidemiológico Multicêntrico Internacional, para realização do Estudo de Boston(14).
O Estudo de Boston(14) foi um ensaio iniciado em 1980, tendo durado até 1984, supervisionado por uma Junta Consultiva Honorária Internacional, sendo que a coordenação do ensaio e análise estatística dos dados foram efetuadas por pesquisadores da "Drug Epidemiology Unit" da Universidade de Boston, nos Estados Unidos da América do Norte.
O estudo de controle de casos baseado na população foi organizado reunindo regiões geográficas definidas, como Israel; Barcelona, Espanha; Ulm, Alemanha Ocidental; Sofia, Bulgária; Berlim Ocidental; Milão, Itália; Estocolmo e Uppsala, Suécia, somando uma população total de 22,3 milhões(8).
A agranulocitose foi definida em pacientes com contagem de granulócitos de < 500/mm3 ou de leucócitos totais de < 3.000/mm3, não submetidos a quimioterapia antineoplásica, radioterapia ou tratamento imunossupressor foram excluídos os pacientes com doenças sistêmicas que poderiam ter relação com neutropenias(7,8). O limite etário inferior era de dois anos de idade, já que crianças abaixo dessa idade podem ter neutropenia transitória relacionada a infecções virais.
Como principais sintomas da agranulocitose foram definidos dor de garganta, febre, calafrios e cefaléias. Os sintomas descritos acima também são indicações para uso de analgésicos, por este motivo se tentou determinar o que levou a pessoa a tomar o analgésico(14). É possível que haja casos nos quais a agranulocitose não foi causada pelo uso da dipirona, e sim a dipirona foi usada para tratar os sintomas iniciais da agranulocitose(14, 8).
A Tabela 4(14) apresenta de modo resumido um resultado do Estudo de Boston(14) em relação a agranulocitose. Esta tabela apresenta as incidências estimadas de agranulocitose nas diversas regiões, envolvendo todos os fatores de risco. A incidência total anual foi de 6,2 casos por 1.000.000 de habitantes (0,0006%), variando de 1,7 por 1.000.000 em Milão para 9,0 por 1.000.000 em Budapeste. Na Suécia, onde a dipirona foi retirada do mercado, foi superior a 8,0 por 1.000.000 (0,0008%). No total dos 422 casos de agranulocitose por todos os fatores de risco houve 36 mortes atribuíveis à moléstia, o que indica uma taxa de mortalidade de cerca de 9% e uma cifra anual de 0,5 por 1.000.000 (0,00005%)(7, 8) .
O Estudo de Boston(14) constatou que a incidência de agranulocitose cresceu com o aumento da idade, sendo mais elevada em pacientes do sexo feminino com idade superior a 60 anos, habitualmente maiores consumidores de analgésicos e medicamentos em geral(7, 8).
Para detectar possível relação causal entre uso de dipirona e agranulocitose, identificou-se os pacientes que tomaram esta substância ou outros analgésicos na semana anterior ao início da doença. Estes casos estão reunidos na Tabela 5(14). Do total de 221 casos de agranulocitose que haviam usado analgésico na semana anterior ao aparecimento dos primeiros sintomas, 51 tinham tomado pelo menos uma dose de dipirona. Isto corresponde a uma incidência de 0,0002%(7).
Entretanto, na análise destas cifras se deve ter em conta para estes casos que outros fatores de risco também podem estar envolvidos, como uso anterior de outras drogas e fatores não medicamentosos(7).
Dos 221 pacientes com agranulocitose, acima referidos, houve em 43 casos uma possível relação causal com salicilatos e em 25 casos com paracetamol. Foi uma surpresa para os pesquisadores que as outras pirazolonas não causaram agranulocitose(14).
Em outro estudo realizado entre 1987 e 1990, em Rotterdam, Holanda, o risco relativo elevado para o desenvolvimento de agranulocitocitose foi encontrado com drogas antitiroideanas, sulfametoxazol-trimetoprim, sulfassalazina, clomipramina e dipirona combinada com outros analgésicos(17).
Nos estudos consultados para a realização desta monografia, percebeu-se que a incidência de agranulocitose medicamentosa causada pela dipirona era de 0,2 a 1,1 por 1.000.000 habitantes, a média variando de região para região(14); evidenciando um valor muito baixo para restringir o uso desta droga, que tem alta eficácia comprovada na prática clínica(20).
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