A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença genética progressiva que afeta aproximadamente um em cada 10.000 nascidos vivos no mundo e é a principal causa genética de óbitos em bebês.
Em pessoas com AME, a falta de uma proteína importante, a SMN, leva à morte de neurônios que transmitem mensagens para os músculos. Como resultado, os sinais cerebrais não chegam à musculatura, que enfraquece e atrofia, resultando em problemas graves que afetam funções básicas do organismo como respirar, andar, falar e se alimentar.
Os sintomas da AME geralmente se manifestam na infância e vão se agravando rapidamente com o tempo. Caso não haja tratamento, a maioria das crianças não atinge os dois anos de idade. Por isso o diagnóstico e, principalmente, tratamento precoces, são essenciais para garantir uma melhor qualidade de vida para a criança.
Felizmente, as pesquisas científicas, intensificadas pelo estudo do genoma e as novas tecnologias de manipulação do DNA, permitiram o desenvolvimento e avanço de terapias que impactam o histórico natural da doença e qualidade de vida das pessoas com AME.
Conheça os marcos históricos dessa doença nesse post.
Se você desejar saber mais sobre a AME, incluindo suas diferentes classificações, causas e diagnóstico, leia esse artigo.
AME – 130 anos de pesquisas científicas
Anos 1890s – A descoberta da AME
A AME foi descrita pela primeira vez por dois cientistas, Johann Hoffman e Guido Werdnig, que observaram vários casos de bebês que desenvolveram fraqueza muscular nos primeiros meses de vida. Eles perceberam que células do neurônio motor nesses bebês pareciam degenerar e também notaram que essa condição parecia ser familiar (hereditária).
Os estudos desses dois cientistas levaram à identificação da AME e por isso, até hoje, a AME infantil (tipo 0 e I) é conhecida como doença de Werdnig-Hoffman.
1956 – Descoberta da AME juvenil (no adulto)
Algumas décadas depois, dois outros cientistas, Erik Kugelberg e Lisa Welander, conseguiram diferenciar as formas de início tardio da AME de outras doenças semelhantes, como a distrofia muscular. Por isso, a AME tipo 3 também é chamada doença de Kugelberg-Welander.
1995 – Descoberta do gene SMN1
A sequência do gene 1 do neurônio motor de sobrevivência (SMN1) foi descrita pela Dra. Judith Melki e sua equipe, que também demonstraram que esse gene estava deletado ou alterado em pessoas com AME. Além disso, a equipe identificou o gene SMN2, associado às diferentes gravidades da AME.
Fatos importantes
→ Em 1953, o modelo de dupla-hélice do DNA foi proposto pelos cientistas James D. Watson e Francis Crick. A descoberta rendeu aos pesquisadores o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina, e permitiu um avanço no estudo do DNA e genes causadores de doenças, como o SMN1 e SMN2.
→ A descoberta do gene SMN1 foi fundamental para permitir o diagnóstico genético da AME. Antes disso, o diagnóstico era feito com base nos sinais e sintomas clínicos do paciente.
→ A descoberta do SMN1 e SMN2 permitiu o estudo e desenvolvimento de tratamentos para AME.
2003 – início dos estudos para terapia gênica
Quatro anos após a identificação do SMN2, outro grupo de pesquisadores descreveram as alterações nesse gene que estão associadas a AME. A partir disso, estudos visando a “correção” do gene se iniciaram.
Esses estudos levaram a descoberta e o desenvolvimento do primeiro medicamento que tem como alvo a causa genética subjacente da AME, o Spinraza (Nusinersen), que ajuda o organismo a produzir mais proteínas SMN a partir do SMN2.
2016 – Aprovação do primeiro medicamento que trata a causa genética da AME
A comunidade global da AME comemorou a aprovação do primeiro tratamento baseado em terapia gênica, o Nusinersen, pela Food & Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos.
→ Depois de 100 anos da descoberta da doença, este foi um marco histórico, possibilitado pelo empenho dos pesquisadores, investimentos e apoio da sociedade. Até então a expectativa de vida de pessoas com AME era muito baixa, até poucos meses de vida. Com o novo tratamento é possível observar saltos no desenvolvimento de muitos bebês em tratamento, como sentar e andar sem apoio e não necessitar de ventilação.
2017 – Tratamento para AME no Brasil
Pacientes brasileiros puderam comemorar a aprovação e Registro do Nusinersen pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
2019 – Tratamento no SUS
O Ministério da Saúde inseriu o Nusinersen para AME tipo I no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT), disponibilizando o tratamento pelo SUS.
Crianças com os tipos II e III podem obter o tratamento na modalidade compartilhamento de risco, onde o governo paga pelo medicamento somente se houver melhora da saúde do paciente.
2020 – Novas terapias no Brasil
A ANVISA aprovou o registro de dois outros medicamentos com base em terapia gênica, que corrigem a falta do SMN1 e do SMN2. Ambos ainda não estão disponíveis no SUS.
2021 – Inclusão da AME no Teste do Pezinho e data comemorativa
O Governo Federal aprovou o Projeto de Lei (PL 5.043/2020) de ampliação do Teste do Pezinho do SUS. De seis doenças, agora a triagem será para 53 doenças, incluindo AME.
A triagem neonatal da AME representa um enorme avanço para o tratamento da doença, que é progressiva e por isso necessita de um diagnóstico o mais cedo possível. Quanto mais cedo o diagnóstico, mais cedo o tratamento pode ser iniciado, evitando o avanço e agravamento dos sintomas.
Além disso, o Governo Federal também sancionou a Lei 14.062, que institui o 8 de agosto como Dia Nacional da Pessoa com Atrofia Muscular Espinhal.
Triagem Neonatal Genética
Apesar da implementação da AME na triagem neonatal do SUS só acontecer a partir de 2022, a doença, já há algum tempo, faz parte do Teste da Bochechinha, o teste de triagem neonatal genética desenvolvido pela Mendelics que complementa o Teste do Pezinho.
Utilizando a tecnologia de Sequenciamento de Nova Geração (NGS), o Teste da Bochechinha analisa os genes associados a AME e a outras mais de 320 doenças genéticas graves e tratáveis.
Porém, por ser um teste de triagem, o Teste da Bochechinha só é indicado para crianças sem sintomas. Quando a criança (ou pessoa de qualquer idade) tem algum sintoma de AME, recomenda-se realizar um exame genético de diagnóstico para confirmar a suspeita médica.
A Mendelics oferece exames genéticos para diagnóstico da AME, incluindo o MLPA, Painel de Doenças Tratáveis e o Exame de Sequenciamento dos genes SMN1 e SMN2.
Se quiser saber mais sobre a AME e sobre os exames de diagnóstico genético deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.
Referências
Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 2000 Feb 24 [Updated 2019 Nov 14]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.
Talbot K, Tizzano EF. The clinical landscape for SMA in a new therapeutic era. Gene Ther. 2017;24(9):529-533. doi:10.1038/gt.2017.52
The discovery of SMA
PCDT Atrofia-Muscular-Espinhal-5q-Tipo-I
Ministério da Saúde Atrofia Muscular-Espinhal-AME
INAME – Tratamentos da AME
Você Conhece A Atrofia Muscular Espinhal (AME)?
por Equipe Mendelics | ago 13, 2020 | Doenças e Exames | 0 Comentários
CONHEÇA A ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL
Atrofia muscular espinhal (AME) 5q é uma doença neuromuscular que afeta os neurônios motores da medula espinhal e do tronco cerebral. A morte dos neurônios motores provoca fraqueza e atrofia muscular, e pode comprometer a respiração, locomoção e a alimentação, entre outras funções básicas do organismo (Figura 1)
Figura 1. Ilustração representando a medula espinhal e seus neurônios motores.
A causa da AME 5q é a diminuição da quantidade da proteína SMN: fundamental para a manutenção dos neurônios motores. A SMN é produzida pelo gene SMN1.
Por isso AME 5q é uma doença genética e o diagnóstico é realizado em exames que conseguem identificar alterações no gene SMN1.
A AME 5q é uma doença rara, com incidência de 1 caso para cada 6 a 11 mil nascidos vivos (1).
QUAL A CAUSA DA ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL?
O gene SMN1 está localizado no braço longo (q) do cromossomo 5, por isso a doença é chamada também de “AME 5q”.
A maioria das pessoas com AME (95-98%) são portadoras de deleção do éxon 7 nas duas cópias do SMN1 (cópia materna e paterna). Mas outros tipos de alterações no gene também podem causar a doença.
Quando a pessoa tem apenas uma cópia do gene SMN1 alterada, considera-se que ela é portadora (do inglês, “carrier”) de mutação. Portadores não têm sintomas da doença, porém podem transmitir o gene alterado para seus filhos.
É estimado que 1 em cada 40-50 pessoas seja portadora de uma cópia do SMN1 alterada.
QUAL A RELAÇÃO ENTRE OS GENES SMN1 E SMN2 E OS SINTOMAS DA DOENÇA?
Os genes SMN1 e SMN2 produzem uma proteína chamada de neurônio motor de sobrevivência (SMN; do inglês survival motor neuron). A maior parte do SMN é produzido pelo SMN1; o SMN2 produz apenas uma pequena quantidade de SMN.
A SMN faz parte de um grupo de proteínas chamadas complexo SMN, importante para a manutenção dos neurônios motores.
Em pessoas com AME, as alterações no gene SMN1 prejudicam a produção da SMN.
A falta de SMN leva à morte de neurônios motores e, como resultado, os sinais não são transmitidos para os músculos. Os músculos enfraquecem e atrofiam, levando aos sintomas da AME 5q (Figura 2).
Figura 2. Ilustração representando a diferença entre o músculo de pessoas com AME 5q e em pessoas sem AME 5q. A falta de conexão do neurônio motor com o músculo causa fraqueza e atrofia progressiva.
Em pessoas com AME 5q a proteína SMN produzida pelo gene SMN2 ajuda a compensar parcialmente a deficiência causada pelas cópias alteradas do SMN1.
Temos duas cópias de cada gene, herdadas de nossos pais. O SMN2 é uma exceção, pois temos entre 0 a 8 cópias. A presença de três ou mais cópias do SMN2 está geralmente associada a quadro menos graves de AME. Mas essa relação não é perfeita e o SMN2 não deve ser usado para prognóstico (Figura 3).
Figura 3: Ilustração representando os genes SMN1 e SMN2 e a proteína SMN em pessoas com e sem AME 5q.
COMO A ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL É HERDADA?
A AME 5q tem padrão de herança autossômico recessivo, ou seja, para nascer com essa doença é necessário ter as duas cópias do gene SMN1 alteradas.
Na grande maioria dos casos as alterações são herdadas do pai e da mãe. Os pais portadores não possuem sintomas da doença, mas transmitiram a alteração genética para o filho com AME 5q e têm risco de 25% de ter outra criança com a doença (Figura 4).
Figura 4. Padrão de herança da AME 5q. Na maioria dos casos de AME 5q (95-98%) as alterações são herdadas do pai e da mãe, conforme ilustrado na parte direita da imagem. Os pais portadores não possuem sintomas da doença, mas transmitiram a alteração genética para o filho com AME 5q. Na parte esquerda da imagem apenas um dos pais é portador. Os filhos não têm a doença. Porém, se ocorrer uma “mutacao nova” na outra cópia do gene, a criança sera afetada pela doença. Cerca de 2% de AME são causados por esse mecanismo. Essa situação não é ilustrada na imagem.
Em casos mais raros (~2%), a criança pode herdar uma cópia alterada do SMN1 de um dos pais e ter uma alteração não-herdada na outra cópia do gene (chamada de “mutação nova”). Como apenas um dos pais é “portador” o risco de outra criança na família nascer com AME 5q é baixo.
QUAIS OS TIPOS DE AME 5q E OS SINTOMAS?
A AME 5q é subdividida nos tipos 0, I, II, III e IV que se diferenciam pela gravidade dos sintomas e a idade em que os sintomas se iniciam (1). Existe outra classificação, que subdivide o tipo I em a, b e c, e o tipo III em a e b, com base em diferenças na sintomatologia (2). Nessa classificação, o tipo 0 é considerado 1a.
É importante ressaltar que essas classificações são baseadas na história natural da doença e em dados da literatura científica.
A melhora na qualidade do tratamento e o advento de nova medicações têm impactado drasticamente o histórico natural da doença e, por isso, as subdivisões abaixo tem hoje caráter educativo.
Tipo 0 (ou 1a)
É a forma mais grave e rara da doença. Tem início no período pré-natal e geralmente os bebês não sobrevivem além dos seis meses de vida. Os bebês apresentam uma grave insuficiência respiratória e precisam de suporte ventilatório logo após o nascimento, além das dificuldades de se movimentar e de alimentação devido a incapacidade de sucção.
Tipo 1 (ou 1b e c)
É a forma mais frequente (60% dos casos) e a segunda mais grave. Os sinais e sintomas têm início ao nascimento ou até os seis meses de vida. A criança tem dificuldade de realizar funções básicas como respirar, engolir e alimentar-se. A movimentação também é muito limitada e os bebês podem não atingir a habilidade de sentar. A progressão da doença é rápida e, caso não haja tratamento, a maioria dos bebês não atingem os dois anos de idade.
Tipo 2
Nessa forma, os sinais aparecem entre os seis e 18 meses de idade e a expectativa de vida varia do início da infância até a idade adulta. A criança não anda independentemente, mas pode sentar com auxílio, porém essa capacidade pode ser perdida ao longo da vida. Possuem dificuldade de respirar, principalmente durante a noite.
Tipo 3 (ou 3a e b)
Nessa forma, que corresponde a 13% dos casos de AME, os sinais aparecem após os 18 meses. A criança consegue andar e ficar de pé, porém em algum momento da vida pode precisar do uso de cadeiras de rodas. Alguns casos mais graves podem ter dificuldade de se alimentação e de respiração. A expectativa de vida é próxima do normal.
Tipo 4
Forma mais branda da doença e uma das mais raras (<5% dos casos). A fraqueza muscular aparece na segunda ou terceira década de vida. Pessoas com o tipo 4 não apresentam dificuldades respiratórias ou de alimentação. A expectativa de vida é normal.
COMO É FEITO O DIAGNÓSTICO DA AME 5q?
A AME 5q é uma doença grave e progressiva, que geralmente se manifesta na infância. Os sintomas vão se agravando com o tempo, por isso o diagnóstico precoce e início do tratamento o mais cedo possível, garante uma melhor qualidade de vida para a criança.
O diagnóstico da AME 5q é realizado através da suspeita clínica e confirmado com o exame genético do gene SMN1.
Figura 5. Diagnóstico genético de pacientes com suspeita clínica de AME 5q.
A deleção do éxon 7 que causa a maior parte dos casos de AME 5q pode ser identificado pelo exame de MLPA do gene SMN1 (do inglês, multiplex ligation- dependent probe amplification).
A ausência dessa deleção não exclui o diagnóstico porque alterações na sequência do gene também precisam ser investigadas. Para isso deve ser realizado um exame de sequenciamento do gene SMN1 ou um painel que inclua o gene.
Como o número de cópias do gene SMN2 pode modificar a gravidade da AME 5q também é recomendado que o gene seja incluído nas análises genéticas da doença.
A realização do exame genético também é altamente recomendada para pessoas que tenham histórico familiar da doença.
COMO É FEITO O TRATAMENTO DA AME?
Os avanços no tratamento tem garantido uma grande melhora na expectativa e qualidade de vida das pessoas com AME. O tratamento da AME pode variar dependendo do seu subtipo e da gravidade dos sintomas.
O tratamento envolve diferentes aspectos de cuidado (nutricionais, respiratórios e ortopédicos) e uma equipe multidisciplinar, incluindo nutricionistas, enfermeiros, fonoaudiólogos e fisioterapeutas, além dos cuidados médicos.
Nos últimos anos também foram desenvolvidos medicamentos que alteram o curso natural da doença, como, por exemplo, o Nusinersen (Spinraza), que ajuda o organismo a produzir mais proteínas SMN a partir do SMN2.
Desde 2019 o Ministério da Saúde disponibilizou pelo SUS o tratamento da Nusinersen para pacientes com AME 5q tipo I, o tipo mais frequente da doença. Crianças com os tipos II e III podem obter o tratamento na modalidade compartilhamento de risco, onde governo paga pelo medicamento somente se houver melhora da saúde do paciente.
AME NA TRIAGEM NEONATAL
Devido ao sucesso de tratamentos que alteram o curso da doença, desde 2018 a AME 5q foi incluída na lista de doenças que podem ser triadas em recém-nascidos nos Estados Unidos (7).
Foi estimado que a triagem neonatal nos Estados Unidos identificaria 364 bebês por ano (8); nesse mesmo período a identificação precoce da doença poderia prevenir a morte de 30 bebês por AME 5q tipo 1 e 50 bebês seriam poupados da ventilação mecânica.
Somente testes genéticos são capazes de triar a doença logo após o nascimento.
No Brasil, a AME 5q não faz parte do Teste do Pezinho do SUS ou de outros testes do Pezinho.
A Mendelics oferece exames genéticos para diagnóstico da AME, incluindo o MLPA, Painel de Doenças Tratáveis e o Exame de Sequenciamento dos genes SMN1 e SMN2. Além disso, a AME é umas das mais de 310 doenças analisadas no Teste da Bochechinha, o teste de triagem genética neonatal que complementa o Teste do Pezinho básico.
Quer saber mais sobre a AME 5q e sobre os exames importantes para o diagnóstico? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.
Referências
Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 2000 Feb 24 [Updated 2019 Nov 14]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352
Talbot K, Tizzano EF. The clinical landscape for SMA in a new therapeutic era. Gene Ther. 2017;24(9):529-533. doi:10.1038/gt.2017.52
https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/outubro/23/Portaria-Conjunta-PCDT-Atrofia-Muscular-Espinhal-5q-Tipo-I-final.pdf
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/spinal-muscular-atrophy#inheritance
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7674/spinal-muscular-atrophy
https://saude.gov.br/saude-de-a-z/atrofia-muscular-espinhal-ame
https://smanewstoday.com/2020/02/12/efforts-continue-require-newborn-screening-sma-more-states/
https://www.hrsa.gov/sites/default/files/hrsa/advisory-committees/heritable-disorders/rusp/previous-nominations/sma-consumer-summary.pdf
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