Filha de pai de origem italiana e mãe de origem polaca, Bello cresceu numa família católica de operários. Formou-se em ciências políticas na Universidade Villanova. Embora tivesse a intenção de se tornar advogada, decidiu fazer um curso de teatro no último ano de faculdade, só por diversão, e logo se viu atuando em peças "off-Broadway", como The Killer Inside Me, Small Town Gals With Big Problems e Urban Planning. Nos anos seguintes, viria a fazer pequenas participações especiais em episódios de séries de televisão como The Commish, Nowhere Man, Misery Loves Company e Due South. Em Dezembro de 2013 assumiu ao jornal The New York Times ser homossexual [1]
Bello obteve seu primeiro papel de destaque quando os produtores televisivos Kenny Lenhart e John J. Sakmar contrataram-na para atuar ao lado de Scott Bakula na série de espionagem Mr. & Mrs. Smith (nenhuma relação com o filme homônimo estrelado por Brad Pitt e Angelina Jolie) em 1996, como a Sr.ª Smith. A série, filmada em Seattle, teve vida curta, tendo apenas treze episódios filmados - e apenas nove destes exibidos entre Setembro e Novembro de 1996.
Após o fim de Mr. & Mrs. Smith, a atriz foi contratada para participar dos três últimos episódios da terceira temporada da série ER, como a pediatra Anna Del Amico, e foi duas vezes indicada ao Globo de Ouro: Em 2003, como Melhor atriz (coadjuvante/secundária) por sua participação em The Cooler e em 2005, como Melhor Atriz, por Marcas da violência.
Bello também é intérprete de músicas, teve participacões significativas nos filmes Duets e Show Bar, ambos de 2000.
Em 2010 foi indicada ao Independent Spirit Awards na categoria de Melhor Atriz por sua excelente performance no filme Distúrbios do Prazer. Também em 2010 a atriz foi convidada para participar de dois episódios de Law & Order: SVU como a suposta irmã da Detetive Olivia Benson, Vivian Arliss.