Passado em Nova Iorque, On The Run segue o percurso distinto de dois amigos: do tímido e fechado Albert e do expansivo mas autodestrutivo Louie, durante uma única noite que irá mudar para sempre as suas vidas.
Albert DeSantis um pacato e pouco sociável agente de viagens, instala-se para passar uma noite calma em frente da televisão, quando recebe o telefonema do seu amigo de infância Louie Salazar. Louie explica-lhe que fugiu da prisão e que precisa da sua ajuda. Para evitar problemas e com medo da lei, a primeira reacção de Albert é avisar a polícia do paradeiro do seu amigo, mas arrepende-se de imediato e sai para se encontrar com Louie antes que este seja capturado.
Os dois encontram-se e envolvem-se numa negra e intensa jornada repleta de ex-condenados, de mafiosos e de um jogo de póquer...