Winnie sofreria as ações persecutórias do regime racista do Apartheid, a partir de 1962: ordens judiciais de restrição que a impediam de trabalhar e de lutar em causas sociais e a mantinham restrita ao distrito de Orlando, em Soweto. Tudo isso a levou a trabalhar clandestinamente no CNA. Após enviar as duas filhas para um internato na Suazilândia, visando privá-las das perseguições que seus pais sofriam, foi detida em 1969 sob auspícios da Lei Anti-terrorismo, passando dezessete meses na cadeia e, a partir de 1970, em prisão domiciliar - período em que sofreu vários processos.[6]
Em 1976, durante as revoltas juvenis, criou a Federação das Mulheres Negras e a Associação dos Pais Negros, ambas afiliadas ao Movimento da Consciência Negra - organização que rejeitava todos os valores brancos e adotava uma visão positiva da cultura negra; este envolvimento levou-a a nova prisão, em 1977, e seu banimento para o Estado Livre de Orange. Retornando em 1986, sua oposição ao regime passou a incluir métodos de castigo aos dissidentes, como uso do "colar bárbaro", que consistia em colocar um pneu ao pescoço da vítima e, com gasolina, atear fogo. Criou, ainda, uma milícia particular, travestida de equipe de futebol (o Mandela United Football Club), o que aumentou seu distanciamento dos demais militantes anti-apartheid, em 1988.[6]
Quando da libertação de Mandela, em 11 de fevereiro de 1990, Winnie ainda apareceu ao seu lado, como a "mama" da luta contra o regime - mas dois anos depois se divorciaram. Após isto ela transformou sua casa em Orlando num museu, e adotou o sobrenome de Madikizela-Mandela. Desde 1991 sua vida enfrentou diversas polêmicas, sendo então banida do CNA e outras instituições, quando foi acusada da morte de um jovem militante, que suspeitava ser informante da polícia. Condenada no ano seguinte, teve a prisão comutada em multa; apesar disto, em 1993 retornou ao cenário político, sendo eleita presidenta da Liga das Mulheres do CNA, cargo que ocupou até 2003. Durante o governo do ex-marido Winnie ocupou o cargo de Ministra das Artes, Cultura, Ciência e Tecnologia (1994), mas foi demitida sob alegação de malversação financeira, em 1994.[6]
Em 2001 foi acusada de dezenas de crimes, sendo considerada culpada por 43 acusações de fraude e 25 de roubo, condenada a cinco anos de prisão; recorrendo, em 2004 foi absolvida das acusações de roubo, mas não das de fraude, e teve suspensa a pena de três anos e seis meses de cadeia. Em 2003 renunciara à presidência da Liga das Mulheres, mas foi eleita para o Comitê Executivo Nacional do CNA, na sua 52ª Conferência (2009).[6]
Em 1985 o cantor e compositor brasileiro Milton Nascimento, em parceria com Marco Antônio Guimarães, compôs a música Lágrima do Sul dedicada a Winnie. A música integrou o disco Encontros e Despedidas.[8]