Por Marcelo Rizzatti Luizon. Postado em Indústria Farmacêutica - 19624
Desde o término do Projeto Genoma Humano em 2003, o rápido desenvolvimento de novos métodos de seqüenciamento e técnicas de microarranjos de DNA transformaram a farmacogenética em farmacogenômica e forneceram o argumento para a esperança de que a medicina personalizada possa ser alcançada usando biomarcadores farmacogenômicos (2,3).
Os biomarcadores foram definidos pela European Medicines Agency (EMA) como "características do DNA e/ou RNA mensuráveis que são indicadores de processos biológicos normais, processos patogênicos, e/ou resposta a intervenções terapêuticas ou outras" e estão sendo atualmente identificados em uma taxa crescente (3,8).
Os biomarcadores genéticos para eficácia na resposta e para reações adversas a drogas são de importância especial. As reações adversas respondem por aproximadamente 7% das hospitalizações, 20% de todas as readmissões nos hospitais e a 4% das retiradas de novas entidades químicas. Elas são tão caras quanto o próprio tratamento, e estão entre as principais causas de morte nos EUA, com 100.000 mortes anuais (3).
Mas qual é a relação entre estes biomarcadores genéticos e a resposta a drogas? Para responder vamos abordar os conceitos da genética e da farmacologia que fundamentam a Farmacogenética.
É importante notar que os fatores que causam variações na resposta a droga são numerosos e complexos (2). As principais causas de variabilidade individual na resposta à mesma dose de um fármaco são: idade, fatores genéticos, fatores imunológicos, estados patológicos e interações entre fármacos (4). A Farmacogenética estuda o papel da herança na variabilidade de resposta a fármacos. Esta resposta pode variar de reações adversas, potencialmente letais, a igualmente séria falta de eficácia terapêutica (5).
A variação genética em humanos foi reconhecida como um importante determinante da variabilidade individual na resposta a drogas a partir de observações clínicas no final dos anos 1950. Os pacientes com concentrações plasmáticas ou urinárias da droga muito altas ou muito baixas que correspondiam a um fenótipo específico de resposta a drogas foram identificados e descobriu-se que as características bioquímicas que levavam à variação nas concentrações da droga eram herdadas (2).
Um exemplo clássico é a acetilação enzimática da isoniazida, uma das primeiras drogas usadas no tratamento da tuberculose. As concentrações plasmáticas desta droga mostram uma distribuição bimodal de frequência após a administração de doses idênticas a diferentes indivíduos: um grupo de acetiladores rápidos e outro de acetiladores lentos. Análises de segregação demonstraram que esta característica era herdada e resultante da variação genética na N-acetilação, uma reação catalisada pela enzima N-acetiltransferase 2. Duas importantes referências representaram a transição da Farmacogenética bioquímica para a molecular: as variações polimórficas do gene da citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e da tiopurina S-metiltransferase (TPMT) (5,6).
A sequencia do genoma humano fornece um registro especial da evolução humana que varia entre as populações e entre indivíduos. Variações na sequencia do DNA presentes em mais do que 1% da população são definidas como um polimorfismo genético. Polimorfismos genéticos podem afetar a expressão gênica, a função ou a atividade de uma proteína ou enzima (7).
Polimorfismos em genes que codificam proteínas alvos de drogas, e em enzimas metabolizadoras e transportadores de drogas podem alterar a eficácia da droga, efeitos colaterais, ou ambos para causar respostas variáveis em pacientes (2). Portanto, a variabilidade genética pode desempenhar papel importante na farmacocinética, ou seja, na absorção, distribuição, metabolismo e excreção, assim como na farmacodinâmica, isto é, na interação da droga com o alvo e na relação entre a sua concentração e seu efeito (5).
No curso "Bases Farmacológicas e Desenvolvimento de Fármacos: Farmacogenética" serão apresentados os conceitos que fundamentam a Farmacogenética, os tipos de polimorfismos genéticos, exemplos de biomarcadores atualmente recomendados para aplicações clínicas (3,8), e o valor desta informação farmacogenética no processo de desenvolvimento de drogas (1). Os desafios da aplicação da farmacogenômica na prática clínica incluem também problemas éticos, sociais, legais e econômicos (7,9), que serão abordados em debates com os discentes.
(1) Burns, D. K. Developing pharmacogenetic evidence throughout clinical development. Clin Pharmacol Ther, v.88, n.6, Dec, p.867-70. 2010.
(2) Ma, Q. e A. Y. Lu. Pharmacogenetics, pharmacogenomics, and individualized medicine. Pharmacol Rev, v.63, n.2, Jun, p.437-59. 2011.
(3) Sim, S. C. e M. Ingelman-Sundberg. Pharmacogenomic biomarkers: new tools in current and future drug therapy. Trends Pharmacol Sci, v.32, n.2, Feb, p.72-81. 2011.
(4) Rang, H. P., M. M. Dale, et al. Farmacologia. Rio de Janeiro: Elsevier. 2007
(5) Weinshilboum, R. M. e L. Wang. Pharmacogenetics and pharmacogenomics: development, science, and translation. Annu Rev Genomics Hum Genet, v.7, p.223-45. 2006.
(6) Luizon, M.R., I.F. Metzger, et al.Bases da Farmacogenética. Revista Genética na Escola-SBG, v.5, p.39-42, 2010.
Disponível pelo Link: http://www.geneticanaescola.com.br/ano5vol1/MS11_006.pdf
(7) Lee, K. C., J. D. Ma, et al. Pharmacogenomics: bridging the gap between science and practice. J Am Pharm Assoc (2003), v.50, n.1, Jan-Feb, p.e1-14; quiz e15-7. 2010.
(8) Becquemont, L., A. Alfirevic, et al. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Pharmacogenomics, v.12, n.1, Jan, p.113-24. 2011.
(9) Deverka, P. A., J. Vernon, et al. Economic opportunities and challenges for pharmacogenomics. Annu Rev Pharmacol Toxicol, v.50, p.423-37. 2010.