Bolsa 16/22955-0 - Transformação celular neoplásica, Bexiga urinária - BV FAPESP
Avaliacao do potencial cancerigeno do diurun [3-(3,4-diclorofenil)-1,1-dimetilurei...
Processo: 16/22955-0
Beneficiário: Isabela Poscidonio Santos
Vinculado ao auxílio: 15/11628-6 - Estudo de carcinogenicidade do diuron: alterações morfológicas e transcricionais induzidas no urotélio de ratos, AP.R
Assunto(s): Transformação celular neoplásica Bexiga urinária Urotélio Diurona Modelos animais Ratos Wistar
O Diuron (3-(3,4-Dichlorophenyl)-1,1-dimethylurea), herbicida derivado da ureia utilizado em diversos tipos de culturas agrícolas, induz câncer de bexiga em ratos Wistar alimentados com altas concentrações (2.500ppm) durante 2 anos. Seu modo de ação (MoA) cancerígeno não genotóxico no urotélio envolve os seguintes eventos chave: ativação metabólica principalmente em N-(3,4-diclorofenil)ureia (DCPU) e 4,5-dicloro-2-hidroxifeniluréia (2-OH-DCPU), citotoxicidade, necrose, esfoliação, proliferação celular regenerativa e eventualmente formação de tumores. A relação de dose-resposta do diuron ocorre tanto na indução de alterações transcricionais como também na incidência de alterações morfológicas. Apesar da indução de carcinogenicidade urotelial pela exposição a altas concentrações (2.500 e 1.250 ppm) de diuron já estar bem estabelecida, estudos sucessivos realizados em nosso laboratório sugerem que a concentração intermediária de 500 ppm na ração também pode ser citotóxica e potencialmente cancerígena ao urotélio de ratos. Evidências de carcinogenicidade para essa concentração causariam impacto direto na avaliação do risco dessa substância, uma vez que a concentração 500ppm é cinco vezes menor do que a atualmente descrita na literatura como cancerígena (2.500ppm) e muito próxima do NOAEL atualmente aceito (125ppm). A proposta deste estudo é a de avaliar o desenvolvimento de lesões induzidas pela exposição crônica ao diuron 500ppm e compará-las com as modificações da expressão de genes relevantes para desenvolvimento de lesões uroteliais induzidas quimicamente. Para tanto, ratos Wistar machos serão distribuídos em grupos controle e diuron 500 ppm e avaliados em dois momentos 20 ou 104 semanas. As bexigas serão processadas para análise histológica, microscopia eletrônica de varredura ou para qRT-PCR para análise de expressão gênica. (AU)