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Dra. Luciana Clark CRM-SP: Diretora de Comunicação Científica da Evidências.
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Bruna Molinari Figueiredo
2 Dra. Luciana Clark CRM-SP: Diretora de Comunicação Científica da Evidências. Dr. Otávio Clark CRM-SP: Oncologista Clínico; Presidente da Evidências Consultoria. 2 Doenças raras
3 Doenças raras Introdução Doenças raras (DR) não são raras, pelo menos não quando avaliadas em conjunto. São conhecidas cerca de destas doenças, afetando aproximadamente 25 milhões de pacientes somente nos Estados Unidos. 1 As discussões sobre as doenças raras (DR) e o processo de desenvolvimento de medicamentos para elas têm migrado cada vez mais das publicações especializadas para a imprensa leiga nos últimos anos. 2-5 Como parte desta mobilização, em 2012, o Dia Internacional das Doenças Raras foi comemorado em 29 de Fevereiro por centenas de organizações de pacientes sob a bandeira Rare but strong together (Raras, porém fortes juntas). 6 De modo geral estas doenças são caracterizadas pela baixa frequência na população, pela origem predominantemente (mas não exclusivamente) genética e por limitações físicas ou mentais severas nos pacientes que sobrevivem à mortalidade prematura. A apresentação dos sintomas ocorre em cerca de metade dos casos logo ao nascimento ou ainda na infância. 7 Causas São várias as causas conhecidas para as DR: Genéticas: alterações genéticas são responsáveis por 80% das DR, sendo a maioria delas ocasionadas pela alteração em um único gene. Alterações múltiplas em um único gene podem dar origem a variações da mesma Doenças raras 3
4 doença com diferentes graus de gravidade. Estas alterações genéticas são frequentemente herdadas, porém também podem ocorrer como resultado de mutações aleatórias. Exposição a agentes infecciosos: como ocorre na raiva, no botulismo e na febre macular das montanhas Rochosas. Exposição a agentes tóxicos: a exposição a asbestos pode levar ao desenvolvimento de formas raras de câncer, como o mesotelioma. A ingestão de alimentos contaminados com triptofano pode dar origem à Síndrome da mialgia-eosinofilia. Outras: doenças raras também podem ser causadas por deficiências nutricionais do próprio paciente (como o beribéri, secundário à falta de tiamina) ou da mãe (spina bífida secundária à falta de ácido fólico na gestação) ou podem ser resultado de tratamentos anteriores, como o meningioma secundário à radioterapia. Prevenção Nem todas as DR podem ser prevenidas, mas para algumas, ações preventivas já são empregadas. Ações de prevenção primária, que buscam eliminar ou reduzir fatores de risco variam desde programas de imunização, até o banimento de substâncias como o asbesto e a talidomida, passando por programas de promoção da suplementação de vitaminas na gravidez. Outras ações envolvem questões éticas como o aconselhamento genético de casais. A prevenção secundária busca identificar, por meio de screenings, os indivíduos afetados pela doença para que o tratamento seja oferecido antes da instalação de sequelas permanentes. Definições no Brasil e em outros países A despeito do interesse público cada vez maior, este grupo de doenças ainda carece de uma definição que seja internacionalmente aceita. No Brasil, ainda não há uma legislação específica para as doenças raras. A ANVISA definiu as drogas órfãs como medicamentos utilizados em doenças raras, cuja dispensação atende a casos específicos. Não há, porém, uma política efetiva para esse tipo de fármaco no Brasil, apesar de alguns estarem inseridos dentro do Componente de Medicamentos de Dispensação Excepcional. 8 A promulgação da Portaria n o. 81 de 21 de Janeiro de 2009, instituiu a Política Nacional de Atenção Integral em Genética Clínica, com o objetivo de organizar uma linha de cuidados integrais desde a prevenção até o tratamento destas patologias, incentivando a pesquisa, qualificação da assistência médica e educação continuada na área. 6 Na União Européia (UE), doenças raras são consideradas doenças potencialmente fatais ou cronicamente debilitantes, com uma prevalência menor do que 5: e que demandam esforços combinados entre várias áreas para prevenir a morbi-mortalidade significativa ou a redução considerável da qualidade de vida ou do potencial socio-econômico do paciente. 9 (Tabela 1). 4 Doenças raras
5 Tabela 1. Detalha outras especificações de doenças raras em todo o mundo. Países Prevalência em 100 mil Origem da Designação Estados Unidos 66 Orphan Drug Act 1983 União Europeia 50 Regulation EC no 141/2000 Japão 40 Orphan Drug Act 1993 Austrália 11 Orphan Drug Program 1997 Suécia 10 Swedish National Board of Halth and Welfare França 50 Regulation EC no 141/2000 Holanda 50 Regulation EC no 141/2000 OMS 65 Organização Mundial da Saúde OMS: Organização Mundial de Saúde. 11 Estima-se que o número de pacientes afetados na UE seja próximo a 36 milhões. 7 Nos Estados Unidos, o Orphan Drug Act de 1983 define doença rara como qualquer doença ou condição que afete menos que 200 mil pessoas no país. 10 No Japão, pela definição do Japanese Medicines Act de 1993, uma doença rara não pode afetar mais do que 50 mil pessoas no país. 7 DR: características e legislação Cada DR tem características clinico-patológicas distintas, porém todas compartilham o impacto social negativo na vida de pacientes e familiares, o que torna este grupo de doenças um problema de saúde pública. Este impacto negativo é potencializado pelos diagnósticos difíceis e arrastados, pela falta de conhecimento dos próprios médicos sobre o tema e pela falta de uma rede social de proteção mais forte para estes pacientes. Além disto, faltam suporte financeiro para pesquisas, acesso aos tratamentos (quando disponíveis) e informação para o público em geral. Mesmo dados epidemiológicos sobre estas doenças são escassos, o que compromete o planejamento de políticas públicas específicas. 7 Muitas doenças não têm sequer um CID (Código Internacional de Doenças) específico, o que dificulta ainda mais os levantamentos epidemiológicos. O código E75.2 por exemplo, cobre Doença de Fabry, Doença de Gaucher, Doença de Krabbe, Doença de Niemann-Pick, Síndrome de Farber, Leucodistrofia Metacromática e deficiência de sulfatase. 1 Os países têm procurado desenvolver legislações específicas para DR, que estimulem o desenvolvimento de novos tratamentos. Um dos pioneiros nesta área foi o Congresso Americano, que em 1983 promulgou o US Or- Doenças raras 5
6 phan Drug Act. 12 Esta lei oferece exclusividade de mercado de 7 anos para novas drogas desenvolvidas para doenças raras, linhas de crédito e assistência técnica para a condução de estudos clínicos, além de acesso a subsídios específicos. A passagem desta lei nos Estados Unidos resultou em 339 drogas órfãs disponíveis no mercado, 14 novas solicitações de aprovação ao FDA e 139 novas drogas aprovadas entre 2000 e Japão, Austrália e os países da Comunidade Européia também passaram leis de incentivo ao desenvolvimento e comercialização de produtos para diagnóstico e tratamento das DR. 7 Para contra-balançar as dificuldades encontradas, é cada vez mais comum a formação de alianças e consórcios internacionais, que unem forças para tornar possível o desenvolvimento de instrumentos de diagnóstico e tratamento para estas patologias. O Parlamento Europeu emitiu diversas recomendações visando a melhoria do acesso aos cuidados para pacientes portadores de DR. 14 Entre estas recomendações estão: a coordenação de atividades entre os centros locais, regionais e nacionais, a criação de uma classificação apropriada e única para cada doença rara, o compartilhamento do conhecimento entre os centros de referência, a criação de uma lista central de projetos e recursos disponíveis aos pacientes para facilitar a identificação das necessidades e prioridades e possibilitar a estruturação de esquemas de financiamento à pesquisa nesta área, o estímulo ao treinamento da comunidade médica com as melhores práticas disponíveis, o desenvolvimento de protocolos de diagnóstico e screening populacional, a divulgação de relatórios que esclareçam à comunidade leiga o valor agregado de cada tratamento disponível para DR. O problema das drogas órfãs Droga órfã é definida como um produto para o diagnóstico, prevenção ou tratamento de uma doença que não é economicamente viável em con- 15, 16 dições normais de mercado. Um produto pode ser caracterizado como órfão quando atende a quatro critérios distintos. 17 Gravidade: é um medicamento destinado ao tratamento de uma doença crônica, que representa uma ameaça de morte ao paciente e exije que o mesmo se mantenha em tratamento ao longo de toda vida Necessidade não atendida: não existem outros métodos satisfatórios de diagnósticos, prevenção ou tratamento Prevale ncia: é um medicamento desenvolvido para o tratamento de doenças que atingem menos de 5 pessoas a cada indivíduos Retorno financeiro esperado: é um medicamento cujas vendas não apresentam expectativa de cobertura dos custos iniciais de pesquisa e desenvolvimento. As dificuldades no desenvolvimento destes medicamentos são inúmeras. Devido à baixa prevalência, faltam pacientes para realização de estudos clínicos extensos. A indústria farmacêutica, por outro lado, tem pouco interesse neste campo, principalmente 6 Doenças raras
7 porque o mercado consumidor é limitado e os custos com o desenvolvimento das drogas são muito altos. Estudos clínicos em DR Uma das grandes dificuldades é encontrar o equilíbrio entre a demanda urgente por novas drogas para o tratamento das DR, a necessidade de garantir sua qualidade, eficácia e segurança e a falta de métodos confiáveis para avaliar o efeito destes medicamentos em uma população limitada de pacientes. Não é possível utilizar os mesmos critérios de avaliação para drogas órfãs e para aquelas utilizadas em doenças mais prevalentes, o que não quer dizer de forma alguma que estudos comparando novos medicamentos ao melhor tratamento disponível não devam ser realizados. 16 Para as patologias mais raras, muitas vezes a literatura consiste apenas de relatos de casos; para as menos raras como a fibrose cística e anemia falciforme podem haver desde estudos epidemiológicos até guidelines de tratamento. Estudos clínicos randomizados (RCT) são considerados o padrão-ouro para responder questões de tratamento, no entanto, quando estes tipos de estudo não são factíveis, outras fontes de evidência sobre o tema não devem ser descartadas. Independente da prevalência de uma doença, qualquer estudo clínico sobre ela deve ser precedido por um levantamento exaustivo e sistemático da literatura, de modo que a totalidade de evidências sobre o tema forme a base da tomada de decisão médica. Quando é impossível realizar um RCT, pode-se optar por uma semi-randomização de pacientes associada ao registro prospectivo de cada paciente em uma base de dados única. 18 Outra alternativa é a aplicação de métodos estatísticos Bayesianos no desenho dos estudos. Utilizando dados obtidos através de estudos pequenos publicados anteriormente é possível estabelecer a priori as probabilidades esperadas de que um determinado tratamento funcione. Estes dados, combinados ao resultado do estudo em andamento geram as probabilidades a posteriori sobre as quais conclusões e decisões clínicas podem ser obtidas. 19 A visão tradicional de que pesquisas em DR têm aplicação limitada e pouco retorno financeiro tem mudado na última década, à medida em que os pesquisadores perceberam que os resultados destas pesquisas podem ser úteis no tratamento de outras doenças mais prevalentes 20 como nos exemplos da tabela 2. O FDA tem se adaptado a estas particularidades nas pesquisas de medicamentos para DR. Uma análise das aprovações recentes mostra que alguns medicamentos foram aprovados com base em estudos fase II e até mesmo em uma série histórica de casos. Mesmo assim, muitas das submissões ainda apresentam problemas que podem atrasar ou mesmo impedir sua aprovação: falhas metodológicas no desenho dos estudos, falta de dados toxicológicos, caracterização inadequada da história natural da doença entre outros. 1 (Tabela 3). A despeito das dificuldades nas pesquisas, o progresso científico trouxe melhoras dramáticas para pacientes portadores de algumas doenças: 1 Doenças raras 7
8 Tabela 2. Outras aplicações das descobertas feitas em pesquisas para doenças raras. Doença Rara Características Aplicação dos estudos em doenças mais prevalentes Tumor de Wilms Doença de Tangier Sindrome de Liddle Anemia de Fanconi Tumor renal infantil Alteração genética que compromete o metabolismo do colesterol Doença renal genética associada com hipertensão arterial severa e precoce Anemia de origem genética Auxiliaram na compreensão de modelos genéticos de outros tumores pediátricos 21 Indicaram caminhos para terapias que reduziram o risco de doenças cardíacas e ofereceram insights em Alzheimer 22 Contribuíram para desvendar a fisiopatologia da hipertensão 23 Esclareceram os mecanismos envolvidos na falência da medula óssea, câncer e resistência aos medicamentos quimioterápicos 24 Tabela 3. Descreve alguns medicamentos que foram aprovados para uso baseados em pequenos estudos. Fármaco Doença / Condição Prevalência para 10 mil N Agalsidase alfa Doença Fabry 0,25 41 Agalsidase beta Doença Fabry 0,25 56 Triozídeo Arsênico Leucemia promielocítica aguda ND 52 Bosentan Hipertensão arterial pulmonar 0,005-0,07 32 Bussulfan Pré transplante de medula óssea 0, Ácido carglúmico Deficiência de N-acetil glutamato sintase 0, Cladribina Leucemia Hairy Cell ND 120 Ibuprofeno Ducto arterioso patente em recém nascidos ND 131 Iloporst Hipertensão arterial pulmonar 0,005-0, Laronidase Mucopolissacaridose I 0,18-0,5 45 Miglustate Doença Gaucher 0, Pefvisomante Acromegalia 0,5-0,7 112 Sódio Perfimer Esôfago de Barrett 2,3 208 Acetato de Zinco Doença de Wilson 0,6 148 N: Número de pacientes utilizados para aprovação do produto. ND: Não disponível. 8 8 Doenças raras
9 Crianças com fibrose cística que nos anos 60 tinham uma expectativa de vida menor que 10 anos, hoje chegam aos 40. A compreensão dos mecanismos básicos da fenilcetonúria permitiu que pacientes e familiares passassem a conviver melhor com a doença e a evitar as sequelas através da dieta. O uso de suplementação de ácido fólico durante a gravidez reduziu a incidência de pacientes com spina bífida. Conclusão Uma publicação brasileira 25 detalhou três tipos diferentes de falhas que podem impossibilitar os tratamentos as doenças raras: a falha da ciência (ausência de conhecimentos suficientes), a falha da saúde pública (alocação deficiente de recursos) e a falha do mercado (custo proibitivo da produção do medicamento). A evolução no tratamento das doenças raras depende de esforços multidisciplinares. Cabe aos médicos minimizarem as falhas da ciência, buscando na educação continuada a ferramenta para evitarem a via crucis imposta aos pacientes durante a fase de diagnóstico e terapêutica. Cabe aos administradores públicos um olhar mais atento aos quase 13 milhões de pacientes afetados no Brasil, distribuindo recursos e facilitando o acesso ao tratamento. Cabe à indústria buscar parcerias e financiamento para a produção dos medicamentos. É preciso que as doenças raras sejam tratadas como o problema de saúde pública que realmente são e não como uma questão isolada de gestão de orçamento. Referências 1. Board on Health Sciences Policy. Rare Diseases and Orphan Products- Accelerating Research and Development. Washington - DC: Institute of Medicine of the National Academies Pear R. Children s Hospitals Lose Some Drug Discounts. The New York Times December 8th;Sect. A Burton TM. Many Orphan Drugs Get Expedited Review by FDA. The Wall Street Journal October, 12th. 4. Quinn C. Raising awareness on rare diseases. Boston2011 [cited 2012 March]; Available from: com/lifestyle/health/articles/2011/03/01/raising_awareness_on_rare_diseases/. 5. Agência Brasil. Vítimas de doenças raras sofrem com falta de especialistas e altos custos. O Estado de São Paulo /02/ Política Nacional de Atenção Integral em Genética Clínica, Ministério da Saúde (2009). 7. Taruscio D, Capozzoli F, Frank C. Rare diseases and orphan drugs. Ann Ist Super Sanita. 2011;47(1): Wiest R. A Economia das Doenças Raras: Teoria, Evidências e Políticas Públicas. Porto Alegre: Universidade Federal do Rio Grande do Sul Regulation (EC) 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products, 141/2000 (1999). 10. Denis A, Mergaert L, Fostier C, Cleemput I, Simoens S. [Orphan diseases and orphan medicines: a Belgian and European study]. J Pharm Belg Dec(4): Denis A. Policies for Orphan Diseases and Orphan Drugs. Brussels2009; Available from: aspx?id= Office of Inspector General, United States Department of Health Human Services. The Orphan Drug Act implementation and impact Rubinstein YR, Groft SC, Bartek R, Brown K, Christensen RA, Collier E, et al. Creating a global rare disease patient registry linked to a rare diseases biorepository database: Rare Disease-HUB (RD-HUB). Contemp Clin Trials Sep;31(5): Commission to the European Parliament, The Committee of the Regions on Rare Diseases. Rare Diseases: Europe s challenges In: The European Economic and Social Committee, editor Orphan Drug Act, (1983). 16. Joppi R, Bertele V, Garattini S. Orphan drug development is progressing too slowly. Br J Clin Pharmacol Mar;61(3): Garau M, Ferrandiz JM. Access mechanisms for orphan drugs: a comparative study of selected european countries. Office of Health Economics. 2009;52:1-30. Doenças raras 9
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Doenças raras e a necessidade de políticas públicas Dra. Luciana Clark CRM-SP: 84.916 Diretora de Comunicação Científica da Evidências. Dr. Otávio Clark CRM-SP: 84.863 Oncologista Clínico; Presidente da