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Miglustate é indicado para o tratamento oral da doença de Gaucher do tipo 1 leve a moderada para as quais a terapia de substituição enzimática é considerada inadequada. Miglustate é indicado para o tratamento das manifestações neurológicas progressivas em pacientes adultos e pediátricos com doença de Niemann-Pick tipo C.
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Bula do Miglustate
Miglustate, para o que é indicado e para o que serve?
Miglustate é indicado para o tratamento oral da doença de Gaucher do tipo 1 leve a moderada para as quais a terapia de substituição enzimática é considerada inadequada.
Miglustate é indicado para o tratamento das manifestações neurológicas progressivas em pacientes adultos e pediátricos com doença de Niemann-Pick tipo C.
Quais as contraindicações do Miglustate?
Miglustate é contraindicado em pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade ao miglustate ou a qualquer um dos excipientes.
Miglustate é contraindicado para grávidas ou mulheres em idade fértil que pretendam engravidar. Se Miglustate for administrado em mulheres em idade fértil, elas devem estar cientes sobre o risco potencial para o feto.
Como usar o Miglustate?
O tratamento deve ser orientado por médicos com conhecimento da doença de Gaucher ou de NiemannPick C, conforme o caso.
Miglustate cápsula tem de ser engolida com água.
Miglustate pode ser administrado com ou sem alimentos.
Se você esqueceu qualquer dose, tome a próxima cápsula no horário habitual.
Doença de Gaucher do tipo I
A dose inicial recomendada para o tratamento de pacientes com doença de Gaucher tipo 1 é 100 mg, três vezes ao dia, a intervalos regulares.
A redução temporária da dose para 100 mg, uma ou duas vezes ao dia pode ser necessária em alguns pacientes que sofrem de diarreia.
A dose recomendada para o tratamento de adultos e adolescentes portadores de Niemann-Pick C é de duas cápsulas (200 mg) três vezes ao dia, em intervalos regulares.
A dose em pacientes menores de 12 anos deve ser ajustada de acordo com a área de superfície corporal (ASC - Área de superfície corporal, com base em mg/m2), como mostrado abaixo:
Dose recomendada para ASC mg/m2
> 1,25 200 mg, três vezes por dia;
> 0,88 a 1,25 200 mg, duas vezes ao dia;
> 0,73 a 0,88 100 mg, três vezes ao dia;
> 0,47 a 0,73 100 mg, duas vezes ao dia;
≤ 0,47 100 mg, uma vez ao dia.
A redução temporária da dose pode ser necessária em alguns pacientes que se apresentam diarreia.
O benefício do tratamento com Miglustate para o paciente deve ser avaliado regularmente.
A experiência de usar Miglustate em pacientes com Niemann-Pick C, menores de 4 anos, é limitada.
Para os pacientes com insuficiência renal, vide "Quais cuidados devo ter ao usar o Miglustate? - Uso em pacientes idosos, crianças e outros grupos de risco".
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Miglustate?
Em 11 ensaios clínicos com diferentes abordagens, 247 pacientes foram tratados com Miglustate em doses de 50 a 200 mg, por via oral, três vezes ao dia, por um período médio de 2,1 anos. Desses pacientes, 132 tinham doença de Gaucher tipo 1 e 40 tinham Niemann- Pick tipo C. As reações adversas foram geralmente de gravidade leve a moderada e ocorreram com frequência similar entre os diferentes grupos de idade, situações e doses testadas. As reações adversas mais comuns foram gastrintestinais, com diarreia e outras queixas abdominais e perda de peso.
Os eventos adversos relatados pelo investigador em relação ao tratamento e, ocorrendo em mais de 1 % dos pacientes, estão listados na tabela abaixo por sistema (corpo) e frequência (muito comuns: x ≥ 1/10; comum: 1/100 ≤ x <1/10). As reações adversas estão organizadas por frequência (da mais frequente para a menos frequente).
Muito: Comum tremor;
Muito Comum: diarreia, flatulência, dor abdominal;
Comum: náusea, vômito, distenção/desconforto abdominal, constipação e dispepsia;
Perda de peso foi observada em aproximadamente 55% dos pacientes. A maior prevalência foi observada entre 6 e 12 meses.
Alguns eventos registrados como reações adversas a medicamentos foram avaliados em estudos clínicos com Miglustate, como sintomas/sinais neurológicos e trombocitopenia, que também poderiam ser secundários à doença subjacente.
Alguns casos isolados de disfunção cognitiva foram relatados em estudos clínicos com Miglustate na doença de Gaucher tipo 1. A relação causa-efeito com Miglustate não foi estabelecida.
As reações adversas notificadas no uso pós-comercialização não foram diferentes daquelas relatadas em ensaios clínicos.
Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Miglustate maior do que a recomendada?
Nenhum sintoma agudo de sobredosagem foi identificado. Miglustate foi administrado em doses de até 3000 mg/dia (aproximadamente 10 vezes a dose recomendada para pacientes com doença de Gaucher) por até seis meses, em pacientes HIV positivos durante os ensaios clínicos.
Os eventos adversos observados incluíram granulocitopenia, tonturas e parestesia.
Leucopenia e a neutropenia foram também observadas em um grupo comparável de pacientes que receberam 800 mg/dia, ou dose mais elevada. Se tiver tomado mais cápsulas do que o recomendado, consulte o seu médico.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Miglustate com outros remédios?
Dados limitados sugerem que a coadministração de Miglustate e imiglucerase pode resultar em diminuição da exposição a miglustate (redução aproximada de 22 % na Cmáx e de 14% na AUC foram observadas em um pequeno estudo de grupo paralelo). Este estudo também indicou que Miglustate tem limitado ou nenhum efeito sobre a farmacocinética de imiglucerase.
Quais cuidados devo ter ao usar o Miglustate?
A eficácia e segurança de Miglustate não foram especificamente avaliadas em pacientes com doença de Gaucher grave.
Aproximadamente 37 % dos pacientes em ensaios clínicos com doença de Gaucher tipo 1, e 58% dos pacientes em um ensaio clínico com doença de Niemann- Pick tipo C relataram tremor ou exacerbação de tremor existente com o tratamento. Na doença de Gaucher tipo 1 esses tremores foram descritos como um tremor fisiológico exagerado das mãos. O tremor, em geral, começou no primeiro mês, e em muitos casos resolvidos durante o tratamento depois de 1 a 3 meses. A redução da dose pode melhorar o tremor, geralmente dentro de alguns dias, mas a interrupção do tratamento pode às vezes ser necessária.
O acompanhamento regular do nível de vitamina B12 é recomendado por causa da alta prevalência de deficiência de vitamina B12 em pacientes com doença de Gaucher tipo 1.
Casos de neuropatia periférica têm sido relatados em pacientes tratados com Miglustate com ou sem doenças concomitantes, como deficiência de vitamina B12 e gamopatia monoclonal. A neuropatia periférica parece ser mais comum em pacientes com doença de Gaucher tipo 1 (GD1) em comparação com a população em geral. Em um estudo de coorte com 103 pacientes com GD1 não tratados com Miglustate, a prevalência de neuropatia periférica foi de 10,7% para polineuropatia e 1,9% para mononeuropatia. A prevalência de polineuropatia periférica na população em geral tem sido relatada entre 0,12% e 3,6 %. A relação causa-efeito entre Miglustate e o desenvolvimento de neuropatia periférica não pôde ser estabelecida. Todos os pacientes devem ser submetidos a uma avaliação nerológica basal e repetida. Os pacientes que desenvolverem sintomas como dormência e formigamento devem ser cuidadosamente reavaliados quanto ao risco-benefício.
Eventos gastrointestinais, principalmente diarreia, têm sido observados em mais de 80 % dos pacientes, tanto no início do tratamento ou intermitentemente durante o tratamento. O mecanismo é provavelmente a inibição das dissacaridases no trato gastrointestinal. A maioria dos casos é leve e espera-se que resolvam espontaneamente durante a terapia. Na prática clínica, observou-se que a diarreia responde a modificação da dieta (redução de ingestão de lactose e outros carboidratos), à administração de Miglustate longe das refeições, e/ou a medicamente anti-diarreico tal como a loperamida. Em alguns pacientes, pode ser necessária uma redução temporária da dose. Pacientes com diarreia crônica ou outros eventos gastrintestinais persistentes que não respondem a estas intervenções, devem ser investigados de acordo com a prática clínica.
Miglustate não foi avaliado em pacientes com história de doença gastrointestinal significativa, incluindo doença inflamatória intestinal.
Pacientes do sexo masculino devem utilizar métodos contraceptivos seguros durante o tratamento com Miglustate. Estudos em ratos demonstraram que miglustate afeta negativamente os parâmetros da espermatogênese e do espermatozoide e reduz a fertilidade. Até que mais informações estejam disponíveis, antes de tentarem conceber, os pacientes do sexo masculino devem cessar Miglustate e utilizar métodos contraceptivos seguros por mais 3 meses.
Devido à experiência limitada, Miglustate deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Há uma relação estreita entre a função renal e a depuração do miglustate e a exposição de miglustate está significativamente aumentada em pacientes com insuficiência renal grave. No momento, não existe experiência clínica suficiente nestes pacientes para fornecer recomendações de posologia. A utilização de Miglustate em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2) não é recomendada.
Casos de neuropatia periférica tem sido relatados em pacientes tratados com Miglustate, com ou sem doenças concomitantes, tais como deficiência de vitamina B12 e gamopatia monoclonal. A neuropatia periférica parece ser mais comum em pacientes com o doença de Gaucher tipo 1 em comparação com a população em geral. Todos os pacientes devem ser submetidos a avaliação neurológica basal e repetida.
De acordo com a prática clínica padrão na doença de Gaucher tipo 1, recomenda-se o controle da contagem de plaquetas dos pacientes. Ligeiras reduções no número de plaquetas, sem associação com sangramento foram observadas em pacientes com doença de Gaucher tipo 1 que foram transferidos da terapia de reposição enzimática (TRE) para Miglustate.
Doença de Niemann- Pick tipo C
O benefício do tratamento com Miglustate para manifestações neurológicas em pacientes com doença de Niemann-Pick tipo C deve ser avaliado em intervalo regular, por exemplo, a cada 6 meses; a continuação da terapêutica deve ser reavaliada após, pelo menos, 1 ano de tratamento com Miglustate.
A redução do crescimento tem sido relatada, em alguns pacientes pediátricos com doença de Niemann-Pick do tipo C na fase inicial do tratamento com miglustate onde a redução inicial no ganho de peso pode ser acompanhada ou seguida de ganho reduzido de altura. O crescimento deve ser monitorado em pacientes pediátricos e adolescentes durante o tratamento com Miglustate, a relação benefício/risco deve ser reavaliada numa base individual para a continuação da terapia.
Reduções leves na contagem de plaquetas, sem associação com sangramento foram observadas em alguns pacientes com a doença de Niemann Pick-tipo C tratados com Miglustate. Em pacientes incluídos no estudo clínico, 40%-50% dos pacientes apresentavam contagem de plaquetas abaixo do limite inferior do normal no início do estudo. O monitoramento da contagem de plaquetas é recomendado para estes pacientes.
Gravidez (categoria X) e lactação
Não existem dados suficientes sobre a utilização de miglustate em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo distocia. O risco potencial para humanos é desconhecido. Miglustate atravessa a placenta e não deve ser utilizado durante a gravidez.
Medidas contraceptivas devem ser usados por mulheres em idade fértil.
Não se sabe se miglustate é excretado no leite materno. Miglustate não deve ser usado durante a amamentação.
Pacientes do sexo masculino devem utilizar métodos contraceptivos seguros durante o tratamento com Miglustate e até 3 meses após o término do tratamento.
Não foram estudados os efeitos de Miglustate sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. No entanto, vertigem foi relatada como um evento adverso muito comum, e os pacientes que sofrem de tonturas não devem dirigir ou operar máquinas durante o tratamento com Miglustate.
Não há experiência com o uso de Miglustate em pacientes com mais de 70 anos de idade.
Uso em crianças (até 18 anos)
A segurança e a eficácia do Miglustate não foram avaliadas em pacientes com menos de 18 anos de idade para a indicação de pacientes com doença de Gaucher tipo I e em menos de 4 anos para a pacientes com doença de Niemann-Pick C.
Vide "Quais as contraindicações do Miglustate?", "Quais cuidados devo ter ao usar o Miglustate?".
Dados farmacocinéticos indicam aumento da exposição sistêmica ao miglustate em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com clearance da creatinina ajustada de 50- 70 mL/min/1,73 m2, a administração deve começar com uma dose de 1 cápsula de 100 mg duas vezes ao dia. Em pacientes com clearance de creatinina ajustada de 30-50 mL/min/1,73 m2, a administração deve começar com uma dose de 1 cápsula de 100 mg ao dia. O uso em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2) não é recomendado.