conferência com representante
Estudos e Pesquisas com Cannabis
José A. S. Crippa, 1, * Ana C. S. Crippa, 2 Jaime E. C. Hallak, 1 RocioMartín-Santos, 1,3 e Antonio W. Zuardi1
· Caso A
· Caso B
· Contribuições do autor
· Declaração de conflito de interesse
Estudos em animais e ensaios clínicos preliminares mostraram que os extratos enriquecidos com canabidiol (CBD) podem ter efeitos benéficos para crianças com epilepsia resistente ao tratamento. No entanto, esses compostos ainda não estão registrados como medicamentos pelos órgãos reguladores. Descrevemos os casos de duas crianças com epilepsia resistente ao tratamento (Caso A com displasia frontal esquerda e Caso B com Síndrome de Dravet) com melhora inicial dos sintomas após a introdução de extratos de CBD, seguida de agravamento das crises após um curto período de tempo.
As crianças apresentaram sinais típicos de intoxicação por Δ9-THC (riso inadequado, ataxia, atenção reduzida e vermelhidão nos olhos) após o uso de um extrato enriquecido com CBD. O extrato foi substituído pela mesma dose de CBD purificado sem Δ9-THC em ambos os casos, oque levou a melhora nos sinais de intoxicação e remissão das crises. Esses casos apoiam evidências clínicas pré-clínicas e preliminares sugerindo que oCBD pode ser eficaz para alguns pacientes com epilepsia. Além disso, os casos destacam a necessidade de ensaios clínicos randomizados, usando substâncias confiáveis e de alta qualidade para verificar a segurança e a eficácia dos canabinóides como medicamentos.
Novos compostos antiepiléticos com novos mecanismos de ação, menos efeitos colaterais e melhores perfis de segurança e tolerabilidade foram aprovados nos últimos anos.No entanto, embora existam hoje mais de 20 medicamentos diferentes aprovados para o tratamento da epilepsia, cerca de 30% dos pacientes continuam tendo convulsões (Brodie et al., 2012). Técnicas modernas de neurocirurgia são uma opção para esses pacientes, mas pacientes epilépticos resistentes a medicamentos geralmente não cumprem os critérios clínicos para cirurgia, e um número significativo de pacientes operados não obtém remissão total das crises.Juntos, esses obstáculos levaram pacientes com epilepsia resistente a medicamentos (definida como a falha em obter remissão convulsiva após ensaios com pelo menos dois medicamentos adequados, ILAE - Blümcke et al., 2016) e suas famílias a procurar novos medicamentos, o que destaca a importância da busca de novas opções farmacológicas efetivas com tolerabilidade aprimorada e diferentes mecanismos de ação.
Os efeitos medicinais da cannabis na epilepsia são conhecidos há séculos e, atualmente, as propriedades anticonvulsivantes de seus componentes têm recebido crescente atenção (Leo etal., 2016). A descoberta de endocanabinóides e receptores canabinóides no cérebro renovou o interesse no potencial dos compostos canabinóides no tratamento de convulsões (dos Santos et al., 2015). A planta Cannabis sativa contém mais de 400 compostos, dos quais 100 são conhecidos como fitocanabinóides. Os dois canabinóides com as maiores concentrações de cannabis são o delta9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), responsável pela maioria dos efeitos psicotomiméticos da droga, e o canabidiol (CBD), o canabinóide não psicoativo mais comum (Crippa et al., 2010 2015).
Relatos sugerem que a cannabis tem um potencial anti-convulsivo e, portanto, poderia ser usada para tratar indivíduos com epilepsia. Atualmente, a cannabis é aprovada para o tratamento da epilepsia em vários estados dos Estados Unidos e em Israel e noCanadá (Paolino et al., 2016; Tzadok et al., 2016). No entanto, a falta de estudos controlados e o fato de a cannabis conter muitas outras substâncias(incluindo outros canabinóides em diferentes concentrações) impediram conclusões definitivas. Além disso, os relatórios sugerem que a cannabis bruta pode não ter eficácia e pode até agravar as crises epilépticas (Tofighi e Lee,2012; Hamerle et al., 2014).
Estudos em animais e ensaios clínicos preliminares mostraram melhorias significativas em crianças com epilepsia resistente ao tratamento tratadas com extratos enriquecidos comCBD (Rosenberg et al., 2015). No entanto, esses compostos ainda não estão registrados como medicamentos pelos órgãos reguladores. A imprensa em geral e as mídias sociais chamaram a atenção para esses produtos em países como Estados Unidos,Reino Unido e Brasil. Isso levou ao desenvolvimento de uma ampla gama de produtos derivados de cannabis para uso oral, sem regulamentação, garantia de qualidade ou rotulagem precisa de conteúdo (Vandrey et al., 2015). Lideradas pelo desespero, muitas famílias recorreram a esses produtos (geralmente comercializados como suplementos alimentares) na tentativa de controlar as convulsões de seus filhos (Vandrey et al., 2015).
O potencial uso médico crônico de extratos de CBD não purificados suscita preocupações importantes, principalmente em crianças e adolescentes com um cérebro em desenvolvimento.
Primeiro, o uso a longo prazo de medicamentos contendo THC pode ter efeitos nocivos adversos e duradouros, como o aparecimento de distúrbios psiquiátricos crônicos, dependência, comprometimento cognitivo e alterações na função cerebral que podem ter um impacto educacional, profissional e conquistas sociais (Volkow etal., 2014; Andrade, 2016).
Segundo, o uso de produtos comestíveis dificulta a titulação de doses, o que pode levar a super ou subdosagem e implica o risco de interações medicamentosas.
Terceiro, devido ao uso crônico necessário desses produtos e à longa meia-vida do Δ9-THC, os produtos derivados da maconha podem causar intoxicação em pacientes com comprometimentos clínicos, cognitivos e motores, com consequências prejudiciais (Tofighi e Lee,2012; Hamerle et al., 2014). Os efeitos de intoxicação do Δ9-THC incluem euforia leve, ataxia, diminuição da atenção, olhos vermelhos, irritabilidade(Martin-Santos et al., 2012) e, em pacientes com epilepsia, possível agravamento das crises (Friedman e Devinsky, 2015). Aqui, descrevemos dois casos de crianças com epilepsia resistente ao tratamento em remissão convulsiva que eventualmente apresentaram intoxicação por Δ9-THC com o uso de extratos comestíveis enriquecidos com CBD e que atingiram remissão completa novamente após a mudança para CBD purificado.
Uma menina de 10 anos foi diagnosticada com epilepsia refratária e displasia frontal esquerda aos 5 meses de idade. Antes do tratamento com canabinóides, ela apresentou cerca de três crises focais complexas. O tratamento com fenitoína, topiramato, carbamazepina, levetiracetam, lamotrigina, primidona e clobazam por períodos apropriados e em doses adequadas não levou à remissão das crises. O paciente foi submetido a ressecção focal do lobo frontal anterior esquerdo aos 8 anos (Figura Figura 11)e ficou livre de crises por 4 meses. Seu diagnóstico histológico após a cirurgia foi displasia cortical focal tipo 1b.
Após 4 meses, as convulsões reapareceram todos os dias pela manhã, apesar do tratamento com topiramato, valproato e clobazam. Iniciou-se então um extrato oral enriquecido com CBD (16% CBD, 208 mg / dia ou 6 mg / kg / dia; dividido em três doses de 70mg; além de topiramato 1 mg / kg / dia, clobazan 0,4 mg / kg / dia e valproato 12,7 mg / kg / dia), o que eliminou convulsões e melhorou o comportamento geral, a fala, a compreensão e a atenção. Após 4 meses, a criança começou a apresentar risadas inapropriadas, ataxia, atenção reduzida, irritabilidade, agressividade, espasmos e midríase bilateral com vermelhidão nos olhos (FiguraFigura 2A2A). Uma análise do extrato (que permaneceu o mesmo durante o tratamento inicial) detectou 4,03% de Δ9-THC e 89,6% de CBD, e um teste capilar mostrou as mesmas concentrações dos dois canabinóides.
O extrato enriquecido com CBD foi então substituído pela mesma dose de CBD purificado (99,6%, dissolvido em óleo de milho-BSPG-Pharm, Sandwich, Reino Unido) sem Δ9-THC, o que levou à melhoria completa de todos os sinais de intoxicação (Figura Figura 2B2B ) após1 semana, conforme indicado pela avaliação clínica e pelos resultados do EEG(Figura Figura 33), e para concluir a remissão das crises após 4 semanas do novo tratamento.
FIGURA 1 (A, B) RM de EET axial ponderada em T2. Ressonância magnética coronal de TSE (E) (C) e tomografia computadorizada axial após cirurgia (D) As setas mostram um lobo frontal levemente hipoplásico com hiperintensidade focal do sinal T2 na transição cortico-subcortical (A – C) e na região ressecada (D).
FIGURA 2 Melhoria da vermelhidão ocular (de A a B), após a substituição do extrato enriquecido com canabidiol (CBD).
FIGURA 3(A) EEG antes do CBD: onda aguda generalizada, regular, em explosão, alta tensão nas áreas frontais; (B) EEG após CBD: desaceleração difusa no fundo.
Um menino de 7 anos de idade teve um diagnóstico de epilepsia refratária devido a mutações no SCN1A associadas à síndrome de Dravet. Antes do tratamento com canabinóides, ele apresentava crises diárias complexas, focais, mioclônicas, tônicas e de ausência. Além da epilepsia mioclônica grave, a criança também apresentou atrasos comportamentais e de desenvolvimento, hiperatividade e impulsividade e comportamentos do tipo autista. O menino foi submetido a tratamento anticonvulsivante por períodos apropriados e com doses adequadas, deixando de responder a vários medicamentos, incluindo estiripentol, ácido valpróico, oxcarbazepina, topiramato, levetiracetam, fenitoína, fenobarbital e sulthiame.
O paciente foi então iniciado com um extrato enriquecido com CBD, administrado por via oral, 16% de CBD, 250 mg / dia ou 12,5 mg / kg / dia; dividido em duas doses de 125 mg; além de topiramato 3,75 mg / kg / dia e valproato 24 mg / kg / dia),que reduziram as convulsões (de 1 a 2 por dia para 1 por mês) e melhoraram o comportamento geral, a fala, o entendimento e a atenção. Após três meses, no entanto, o paciente começou a apresentar ataxia, atenção reduzida, irritabilidade, agressividade e agravamento das crises.
Uma análise do extrato de cannabis detectou 3,1% de Δ9-THC e 91% de CBD, proporções que também foram confirmadas através de um teste capilar. Os extratos enriquecidos com CBD (que permaneceram os mesmos durante o tratamento inicial)foram substituídos por 200 mg/dia de CBD purificado (dividido em duas doses de 100mg, solução oral com 99,6% de CBD dissolvido em óleo de milho (BSPG-Pharm, Sandwich, UK) e nenhum Δ9-THC, que posteriormente foi aumentado para 300 mg/dia dividido em duas doses de 150 mg. Essa dose levou à melhora completa de todos os sintomas de intoxicação após 1 semana de tratamento, conforme indicado pela avaliação clínica, melhorias no EEG e remissão completa das crises após 3semanas do novo tratamento. A criança também teve uma clara melhora na maioria dos sintomas do tipo autista ao longo de 6 meses, incluindo comunicação deficiente (vocabulário e ortografia), interação social precária e repetitiva e limitada comportamento, o que permitiu ao menino começar a escola e se envolverem atividades esportivas como natação.
As avaliações de acompanhamento em 1 ano (Caso A) e 1 ano e 10 meses (Caso B)mostraram remissão das crises e melhora progressiva clara dos sintomas gerais restantes com o uso de CBD puro. Os outros medicamentos permaneceram estáveis​​antes e durante o período de transição do extrato de canabinóide para o CBD purificado nos dois casos. Da mesma forma, não houve alterações na dose ou na frequência de administração do óleo CBD purificado. Não foram relatados efeitos colaterais para nenhuma dose de CBD utilizada e os níveis plasmáticos dos antiepiléticos adjuvantes não mudaram durante o estudo nos dois casos.
O presente relatório está alinhado com os dados clínicos pré-clínicos e preliminares, sugerindo que o CBD(e talvez Δ9-THC) possa ser eficaz para alguns pacientes com epilepsia. No entanto, os eventos adversos em ambas as crianças, incluindo intoxicação porΔ9-THC e aumento das convulsões, destacam a necessidade de padrões de dosagem precisos e garantia de qualidade dos medicamentos derivados da cannabis. O uso de produtos comestíveis dificulta a titulação de doses e o estabelecimento da quantidade real de canabinóides em diferentes produtos ou lotes diferentes de um mesmo produto. Além disso, quando tomado por via oral, o Δ9-THC leva à síntese de quantidades muito maiores de 11-OH-THC em comparação com quando é ingerido pelo fumo. Como o 11-OH-THC também é ativo, é possível que seus efeitos psicofarmacológicos possam combinar com os do Δ9-THC para produzir efeitos mais fortes no SNC (Benjamin e Fossler, 2016). Isso é particularmente preocupante quando consideramos que a potência farmacológica de Δ9-THC é muito maior que a de CBD e, portanto, a quantidade de Δ9-THC necessária para produzir um efeito (bem como efeitos colaterais) em uma determinada intensidade é muito menor que a quantidade de CBD. Nossos pacientes, por exemplo, que receberam 208mg e 250 mg de extrato enriquecido com CBD com 4,03% e 3,1% de Δ9-THC, ingeriram 8,3 mg e 7,5 mg de Δ9-THC, que pode ser considerada uma dose muito alta (Benjamin e Fossler, 2016), especialmente para crianças.
Pesquisas com cuidadores e pacientes também examinaram os efeitos dos extratos enriquecidos com CBD na epilepsia. Uma dessas pesquisas envolvendo pais de crianças com epilepsia grave em um grupo do Facebook relatou melhorias em 16 dos 19 pacientes tratados com extratos enriquecidos com CBD / Δ9-THC, e dois pacientes relataram ter ficado livres de convulsões (Porter e Jacobson, 2013).
Uma série de casos retrospectivos de 75 crianças com epilepsia refratária em uso de extratos de maconha oral relatou que 25 (33%) pacientes apresentaram redução> 50% na frequência de crises, enquanto 44% tiveram eventos adversos, incluindo aumento de crises (13%) e eventos raros, como desenvolvimento regressão, movimentos anormais, status epiléptico que requer intubação e morte (Press et al., 2015).
Mais recentemente, um estudo retrospectivo descreveu os efeitos bem-sucedidos da cannabis medicinal enriquecida com CBD em 74 crianças (1-18 anos) com epilepsia refratária de cinco clínicas de epilepsia pediátrica israelense (Tzadok et al., 2016). O tratamento enriquecido com CBD reduziu significativamente a frequência de convulsões na maioria das crianças (66/74, 89%) e apenas cinco (7%) pacientes relataram exacerbação convulsiva que levou à interrupção do tratamento com extratos enriquecidos com CBD. Apesar disso, foram relatados efeitos colaterais menores e pouco frequentes.
Existem relatos que descrevem os efeitos antiepiléticos da cannabis bruta (Friedman e Devinsky,2015), mas também estão disponíveis evidências de exacerbação de convulsões e falta de efeitos (Tofighi e Lee, 2012; Hamerle et al., 2014). Como C. sativa contém muitas outras substâncias, com diferentes concentrações e proporções de canabinóides, não há informações suficientes para permitir conclusões definitivas (Rosenberg et al., 2015). Além disso, as interações farmacocinéticas do CBD e Δ9-THC (e de outros canabinóides) levantam preocupações de segurança, pois ambos os compostos podem inibir as enzimas do citocromo P450 (CYP2C e CYP3A4) que atuam no metabolismo de muitos dos anticonvulsivantes comumente usados ​​com o CBD (Geffrey et al., 2015).
Alguns ensaios terapêuticos testaram os efeitos de canabinóides isolados no tratamento da epilepsia. Em um estudo prospectivo inicial de três meses, controlado por placebo, em adultos com epilepsia resistente ao tratamento, Mechoulam e Carlini(1978) mostraram que dois em cada quatro pacientes tratados com CBD purificado(200 mg / dia) ficaram livres de convulsões e um apresentou parcial melhoria.Mais tarde, um estudo prospectivo, controlado por placebo, em adolescentes e adultos com crises convulsivas resistentes ao tratamento, tratadas por 8 a 18semanas, relatou que quatro em cada oito indivíduos tratados com CBD purificado(200 a 300 mg/dia) ficaram livres de convulsões (Cunha et al., 1980). Mais recentemente, em um ensaio aberto (Devinsky et al., 2016), pacientes (N = 162,1 a 30 anos) com epilepsia refratária grave iniciada na infância foram incluídos em um programa de acesso expandido. Os participantes receberam CBD oral purificado (de 2 a 5 mg/kg/ dia até uma dose máxima titulada de 25 mg/kg/dia) durante 12 semanas. Os autores relataram que o CBD reduziu a frequência de crises e apresentou um perfil de segurança adequado.
Os mecanismos farmacológicos subjacentes à ação antiepiléptica do CBD ainda não são bem compreendidos, pois o CBD interfere nos diferentes sistemas de neurotransmissores de várias maneiras. Por exemplo, existem evidências de que oCBD inibe a recaptação e metabolismo da anandamida, aumenta a neurogênese hipocampal, interage com os receptores 5HT1A e TRPV1 e apresenta efeitos antioxidantes e neuroprotetores que podem, pelo menos em parte, ajudar a explicar seu perfil anticonvulsivante (Reif et al. al., 2007; Zuardi, 200
Contribuiçõesdo autor
Todos osautores tiveram acesso total a todos os dados do estudo e assumem aresponsabilidade pela integridade dos dados e pela precisão da análise dosdados. Conceito e desenho do estudo de caso: todos os autores. Aquisição,análise ou interpretação dos dados: todos os autores. Redação do manuscrito:JC, AC e AZ. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectualimportante: todos os autores. Suporte administrativo, técnico ou material: JC eAC. Supervisão do estudo: todos os autores.
Declaraçãode conflito de interesse
JH, AZ eJC são co-inventores (Mechoulam R, JC, Guimarães FS, AZ, JH, Breuer A) dapatente "Compostos de CBD fluorados, composições e usos dos mesmos. Bar. Nº: WO/ 2014/108899. Número internacional do pedido: PCT / IL2014 / 050023 "; Def. USno. Reg. 62193296; 29/07/2015; INPI em 19/08/2015 (BR1120150164927). AUniversidade de São Paulo licenciou a Phytecs Pharm (Resolução USP nº15.1.130002.1.1). A Universidade de São Paulo tem um contrato com aPrati-Donaduzzi (Toledo, Brasil): "Desenvolvimento de um produto farmacêuticoque contém canabidiol sintético e comprovação de sua segurança e eficáciaterapêutica na epilepsia, esquizofrenia, doença de Parkinson e transtornos deansiedade". A JC recebeu um suporte de viagem da BSPG-Pharm.
Todos osoutros autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquerrelações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como umpotencial conflito de interesses.
JC, AZ, AC eJH são bolsistas do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico eTecnológico (CNPq, Brasil). O presente estudo é apoiado por uma bolsa do CNPq(CNPq / MS / SCTIE / DECIT N ° 26/2014 - Pesquisas sobre DistúrbiosNeuropsiquiátricos; 466805 / 2014-4). O RM-S também foi apoiado pelaGeneralitat de Cataluny / Support a les activitats of Grups de Recerca):SGR2014 / 1411. Uma declaração assinada de consentimento informado parapublicar descrições e fotografias dos pacientes foi obtida dos pais. STI-Pharm(Brentwood, Reino Unido); BSPG-Pharm (Sandwich, Reino Unido); A THC-Pharm(Frankfurt, Alemanha) gentilmente forneceu nossos estudos com CBD sem nenhumcusto.
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22. Rubio M., Valdeolivas
Traduzido do original em inglês Δ9-THC Intoxication by Cannabidiol-Enriched CannabisExtract in Two Children with Refractory Epilepsy: Full Remission afterSwitching to Purified Cannabidiol
Palavras-chave: canabidiol, epilepsia, CBD, intoxicação, período refratário, eletrofisiológico
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