Os cientistas descobrem como uma mutação comum leva ao distúrbio do sono "coruja da noite" - Seu Amigo Farmacêutico
Os cientistas descobrem como uma mutação comum leva ao distúrbio do sono "coruja da noite"
Pessoas com distúrbio da fase do sono atrasado não conseguem adormecer até tarde da noite (geralmente depois das 2h) e têm dificuldade para se levantar pela manhã. Em 2017, os cientistas descobriram uma mutação surpreendentemente comum que causa esse distúrbio do sono, alterando um componente-chave do relógio biológico que mantém os ritmos diários do corpo. Agora, um novo estudo revela os mecanismos moleculares envolvidos e aponta o caminho para possíveis tratamentos.
Um novo estudo realizado por pesquisadores da UC Santa Cruz mostra como uma mutação genética altera o tempo do relógio biológico, causando uma síndrome do sono comum chamada distúrbio da fase do sono atrasado.
Pessoas com essa condição não conseguem dormir até tarde da noite (geralmente depois das 2h) e têm dificuldade para se levantar pela manhã. Em 2017, os cientistas descobriram uma mutação surpreendentemente comum que causa esse distúrbio do sono, alterando um componente-chave do relógio biológico que mantém os ritmos diários do corpo. As novas descobertas, publicadas em 26 de outubro na revista Proceedings of the National Academy of Sciences , revelam os mecanismos moleculares envolvidos e apontam o caminho para tratamentos potenciais.
"Esta mutação tem efeitos dramáticos nos padrões de sono das pessoas, por isso é emocionante identificar um mecanismo concreto no relógio biológico que liga a bioquímica desta proteína ao controle do comportamento do sono humano", disse a autora correspondente Carrie Partch, professora de química e bioquímica na UC Santa Cruz.
Os ciclos diários em praticamente todos os aspectos de nossa fisiologia são impulsionados por interações cíclicas de proteínas de relógio em nossas células. Variações genéticas que mudam as proteínas do relógio podem alterar o tempo do relógio e causar distúrbios da fase do sono. Um ciclo de relógio mais curto faz com que as pessoas durmam e acordem mais cedo do que o normal (o efeito "cotovia matinal"), enquanto um ciclo de relógio mais longo faz com que as pessoas fiquem acordadas até tarde e durmam (o efeito "coruja da noite").
A maioria das mutações conhecidas por alterar o relógio são muito raras, disse Partch. Eles são importantes para os cientistas como pistas para a compreensão dos mecanismos do relógio, mas uma dada mutação pode afetar apenas uma em um milhão de pessoas. A variante genética identificada no estudo de 2017, no entanto, foi encontrada em cerca de uma em 75 pessoas de ascendência europeia.
A frequência com que essa mutação em particular está envolvida no distúrbio da fase de sono retardado permanece obscura, disse Partch. O comportamento do sono é complexo - as pessoas ficam acordadas até tarde por diversos motivos - e os distúrbios podem ser difíceis de diagnosticar. Portanto, a descoberta de uma variação genética relativamente comum associada a um distúrbio da fase do sono foi um desenvolvimento notável.
"Este marcador genético é muito difundido", disse Partch. "Ainda temos muito que entender sobre o papel do tempo prolongado do relógio no início do sono atrasado, mas essa mutação é claramente uma causa importante do comportamento noturno em humanos."
A mutação afeta uma proteína chamada criptocromo, uma das quatro principais proteínas do relógio. Duas das proteínas do relógio (CLOCK e BMAL1) formam um complexo que ativa os genes das outras duas (período e criptocromo), que então se combinam para reprimir a atividade do primeiro par, desligando-se e reiniciando o ciclo. Esse ciclo de feedback é o mecanismo central do relógio biológico, conduzindo as flutuações diárias na atividade genética e nos níveis de proteína em todo o corpo.
A mutação do criptocromo faz com que um pequeno segmento na "cauda" da proteína seja deixado de fora, e o laboratório de Partch descobriu que isso muda a forma como o criptocromo se liga ao complexo CLOCK: BMAL1.
"A região que é cortada realmente controla a atividade do criptocromo de uma forma que leva a um relógio de 24 horas", explicou Partch. "Sem ele, o criptocromo se liga com mais força e se estende ao longo do relógio a cada dia."
A ligação desses complexos de proteínas envolve uma bolsa onde o segmento da cauda ausente normalmente compete e interfere na ligação do resto do complexo.
"O quão firmemente os parceiros complexos se ligam a este bolso determina a rapidez com que o relógio corre", explicou Partch. "Isso nos diz que devemos procurar drogas que se liguem a essa bolsa e possam servir ao mesmo propósito que a cauda do criptocromo."
O laboratório de Partch está fazendo exatamente isso, conduzindo testes de triagem para identificar moléculas que se ligam à bolsa no complexo molecular do relógio. "Nós sabemos agora que precisamos direcionar esse bolso para desenvolver terapêuticas que podem encurtar o tempo para pessoas com distúrbio da fase de sono atrasado", disse ela.
Partch vem estudando as estruturas moleculares e as interações das proteínas do relógio há anos. Em um estudo publicado no início deste ano, seu laboratório mostrou como certas mutações podem encurtar o tempo do relógio, afetando um mecanismo de mudança molecular, tornando algumas pessoas radicais em cotovias matinais.
Ela disse que o novo estudo foi inspirado no artigo de 2017 sobre a mutação do criptocromo do laboratório do Prêmio Nobel Michael Young da Universidade Rockefeller. O artigo tinha acabado de ser publicado quando o primeiro autor, Gian Carlo Parico, ingressou no laboratório de Partch como estudante de graduação, e ele estava determinado a descobrir os mecanismos moleculares responsáveis ​​pelos efeitos da mutação.
Materiais fornecidos pela University of California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.
Gian Carlo G. Parico, Ivette Perez, Jennifer L. Fribourgh, Britney N. Hernandez, Hsiau-Wei Lee, Carrie L. Partch. A cauda CRY1 humana controla o tempo circadiano regulando sua associação com CLOCK: BMAL1 . Proceedings of the National Academy of Sciences , 2020; 201920653 DOI: 10.1073 / pnas.1920653117
Universidade da Califórnia - Santa Cruz. "Os cientistas descobriram como uma mutação comum leva ao distúrbio do sono da 'coruja da noite'." ScienceDaily. ScienceDaily, 27 de outubro de 2020. .