Em julho de 1929, Tarsila expõe suas telas pela primeira vez no Brasil, no Rio de Janeiro. Nesse mesmo ano, em virtude da Quebra da Bolsa de Nova York, conhecida como a Crise de 1929, Tarsila e sua família de fazendeiros sentem no bolso os efeitos da crise do café e Tarsila perde sua fazenda. Ainda nesse mesmo ano, Oswald de Andrade separa-se de Tarsila porque ele se apaixonou e decidiu casar com a revolucionária Patrícia Rehder Galvão, conhecida como Pagu. Tarsila passa a sofrer demais com a separação e por perder sua fazenda, e se entrega ainda mais a seu trabalho no mundo artístico.
Em 1930, Tarsila conseguiu o cargo de conservadora da Pinacoteca do Estado de São Paulo. Deu início à organização do catálogo da coleção do primeiro museu de arte paulista. Porém, com o advento da Ditadura de Getúlio Vargas e com a queda de Júlio Prestes, perdeu o cargo.
Em 1931, vendeu alguns quadros de sua coleção particular para poder viajar à União Soviética. Nessa época Tarsila viaja com seu novo marido, o médico nordestino Osório César, que a ajudaria a se adaptar às diferentes formas de pensamento políticos e sociais. O casal viajou a Moscou, Leningrado, Odessa, Constantinopla, Belgrado e Berlim. Logo estaria novamente em Paris, onde sensibilizou-se com os problemas da classe operária. Sem dinheiro, trabalhou como operária de construção, pintora de paredes e portas. Logo consegue o dinheiro necessário para voltar ao Brasil, pois com a crise de 1929 ela perdeu praticamente todos os seus bens e sua fortuna.
No Brasil, por participar de reuniões políticas de esquerda e pela sua chegada após viagem à União Soviética, Tarsila é considerada suspeita e é presa, acusada de subversão. Em 1933, ao pintar o quadro Operários, a artista passa por uma fase de temática mais social, da qual são exemplos as telas Operários e Segunda Classe.
Em meados dos anos 30, o escritor Luís Martins, vinte anos mais jovem que Tarsila, passa a ser seu companheiro constante, primeiro de pinturas depois da vida sentimental. Ela se separa de Osório César e se casa com Luís Martins, com quem viveu até os anos 50.
A partir da década de 40, Tarsila passa a pintar retomando estilos de fases anteriores. Expõe nas 1ª e 2ª Bienais de São Paulo e ganha uma retrospectiva no Museu de Arte Moderna de São Paulo (MAM) em 1960. É tema de sala especial na Bienal de São Paulo de 1963 e, no ano seguinte, apresenta-se na 32ª Bienal de Veneza.
Em 1965, separada de Luís Martins e vivendo sozinha, foi submetida a uma cirurgia de coluna, já que sentia muitas dores, e um erro médico a deixou paralítica, permanecendo em cadeira de rodas definitivamente.