Em 1927, a esposa de Lofting, Flora, morreu. No ano seguinte ele se casou com Katherine Harrower (também conhecida como Katherine Harrower-Peters). Apenas alguns meses após seu casamento, ela contraiu a gripe e morreu. O bem-estar físico de Lofting começou a diminuir, talvez em resposta a suas perdas pessoais. Ele escreveu alguns livros infantis fora do âmbito de sua série Dolittle. Após cinco anos ele produziu Doctor Dolittle’s Return. Embora ele estivesse pronto para aposentar o médico, seus leitores estavam clamando por outra parcela da série e Lofting decidiu obrigá-los a isso. Isto foi considerado por muitos como seu último trabalho de qualidade.
Em 1935, ele casou-se com sua terceira e última esposa, Josephine Fricker. Eles se mudaram para Topanga, Califórnia. No ano seguinte, nasceu o filho deles, Christopher. Lofting continuou a escrever, mas não com o fervor de seus primeiros dias. O início da Segunda Guerra Mundial parecia injetá-lo com um crescente pessimismo sobre o estado do mundo, o que se refletiu em sua escrita. O primeiro de três romances póstumos, Doctor Dolittle e o Lago Secreto, retratou a história bíblica da enchente do ponto de vista dos animais. Ela incluía a morte e a destruição, mas no final prevaleceu a amizade. Hugh Lofting morreu em Santa Monica, Califórnia, em 26 de setembro de 1947, após uma doença de dois anos.