Com a deflagração da Primeira Guerra Mundial (1914-1918), o diplomata se opôs à neutralidade brasileira no conflito e, em 1916, quando representou o Brasil nas comemorações do centenário da Independência da Argentina, pronunciou a conferência “Modernas concepções do Direito Internacional”, expressando sua concepção de que o princípio da neutralidade não deveria servir para justificar a omissão dos Estados neutros diante dos abusos cometidos pelos países beligerantes. Seus discursos tiveram forte influência no rompimento das relações do Brasil com a Alemanha e na entrada do Brasil na Guerra ao lado dos aliados. Ao término do conflito, foi convidado pelo Presidente Rodrigues Alves para representar o Brasil na Conferência da Paz de Versalhes, porém recusou a embaixada e justificou a negativa em famosa carta enviada ao chefe de Estado.
Em 1919, Rui Barbosa foi, pela segunda vez, candidato a presidente da República e, apesar da idade avançada, percorreu diversos Estados brasileiros em campanha eleitoral. Entretanto, não obteve êxito nas eleições. Devido a divergências resultantes desse episódio, ele recusou o convite do Presidente Epitácio Pessoa para representar o Brasil na Liga das Nações em 1920. No ano seguinte, foi eleito juiz da Corte Permanente de Justiça Internacional de Haia, como o mais votado, recebendo as mais expressivas homenagens do Brasil e de todo o mundo. Em paralelo, permaneceu ativo no Senado, defendendo a reforma da Constituição de 1891 e as garantias individuais, e, em seu último discurso naquela casa, condenou a instauração do estado de sítio contra o movimento revolucionário de 1922.
Foi convidado pelo Presidente Arthur Bernardes, em 1923, para o posto de Ministro das Relações Exteriores, mas ficou impossibilitado de assumir em razão de seu grave estado de saúde. Conforme registrado pelo professor Fontes de Alencar, dentre as motivações para esse convite estava sua participação na II Conferência de Paz da Haia, quando defendeu o princípio da igualdade jurídica entre os Estados e sua campanha, como Senador, pela entrada do Brasil na Primeira Guerra Mundial, baseada na sua revisão crítica do princípio jurídico da neutralidade no direito internacional da guerra. “Rui Barbosa contribuiu, ao longo de sua vida pública, com seus discursos e pareceres, para a colocação dos temas de política externa e política internacional na pauta da política nacional”, salienta o docente.
A notícia do seu falecimento, em 1º de março de 1923, foi comentada no mundo inteiro. O jornal londrino Times dedicou-lhe um espaço nunca antes concedido a qualquer estrangeiro.