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Nota Técnica: Atualização das condutas em febre amarela
Relator: Dr. Marco Aurélio P. Sáfadi
Presidente do Depto. Científico de Imunizações da SPSP
Texto divulgado em 17/04/2017
Frente à importância do cenário epidemiológico atual da febre amarela em nosso país (tabela 1) e as recentes mudanças de recomendação de uso da vacina, o Departamento de Imunizações da Sociedade de Pediatria de São Paulo preparou um documento de alerta para os profissionais da saúde, destacando os principais aspectos relacionados ao vírus causador da doença, sua transmissão, situação epidemiológica, manifestações clínicas, diagnóstico, manejo terapêutico, com especial ênfase às recomendações atuais de uso da vacina.
Tabela 1 – Distribuição dos casos de febre amarela notificados à SVS/MS até 12 de Abril de 2017, às 13h, com início dos sintomas a partir de 01 dezembro de 2016, por UF do Local Provável de Infecção (LPI) e classificação1.
2 – Etiologia:
O vírus da febre amarela é um RNA vírus da família Flaviviridae, que pertence ao gênero Flavivirus, relacionado aos vírus dengue, zika, encefalite japonesa e do Oeste do Nilo. Já foram identificados pelo menos 7 diferentes genótipos, 5 deles em circulação na África e dois na América do Sul. Entretanto, existe apenas um sorotipo do vírus, antigenicamente conservado, o que antecipa proteção universal da vacina em relação às várias cepas circulantes do vírus da febre amarela. O vírus da febre amarela tem como características o viscerotropismo (capacidade de infectar e lesar o fígado, baço, rins e o coração) e o neurotropismo (capacidade de infectar e lesar o parênquima cerebral e causar encefalite)2-4.
O vírus é transmitido ao homem pela picada do mosquito (espécies Aedes ou Haemagogus) infectado. Após a inoculação, o vírus inicia sua replicação nas células dendríticas da epiderme, espalhando-se pelos canais linfáticos aos linfonodos e daí para os órgãos do corpo através da circulação sanguínea. Os mosquitos adquirem o vírus ao picar primatas humanos e não humanos infectados, durante a fase virêmica (esta fase dura em média 3 a 6 dias, tendo seu início imediatamente antes dos primeiros sintomas e persistindo por aproximadamente 5 dias).
O homem é susceptível à infecção e à doença. A maioria dos primatas não humanos é susceptível à infecção, sendo apenas algumas espécies capazes de desenvolver manifestações clínicas de doença quando infectadas5,6.
A febre amarela apresenta dois ciclos de transmissão epidemiologicamente distintos: silvestre e urbano7 (figura 1):
Silvestre: este ciclo envolve transmissão do vírus entre primatas não humanos (macacos) e espécies de mosquitos encontradas nas florestas tropicais (principalmente mosquitos dos gêneros Sabethes e Haemagogus). Os mosquitos adquirem o vírus ao picar macacos infectados e o transmitem a humanos que adentram a mata. O homem é, portanto, considerado um hospedeiro acidental na febre amarela silvestre. De maneira geral estes casos esporádicos ocorrem em trabalhadores rurais, na sua maioria jovens, do sexo masculino.
Urbano: o ciclo urbano envolve transmissão do vírus entre humanos, tendo como vetor principal o Aedes aegypti e como único reservatório e hospedeiro, o homem.
4 – Manifestações clínicas:
As manifestações clínicas da doença são bastante variadas, desde formas assintomáticas até formas bastante graves, potencialmente letais, da doença. O período de incubação é de aproximadamente 3 a 6 dias. Didaticamente podemos dividir as manifestações da doença em três fases distintas: infecção, remissão e tóxica8,9:
Fase de infecção: após o período de incubação, nos casos sintomáticos, a doença caracteriza-se pela presença de febre, cefaleia, mialgia, náuseas, vômitos, astenia e congestão conjuntival. Os pacientes apresentam viremia nesta fase, que costuma durar 3 ou 4 dias. O quadro clínico é inespecífico e de difícil distinção de outras infecções. Pode-se observar em alguns casos a presença de bradicardia, mesmo na presença de febre (esta dissociação pulso/temperatura é chamada de sinal de Faget). Entre as alterações laboratoriais, encontramos leucopenia com neutropenia relativa e aumento de transaminases10.
Fase de remissão: A maioria apresenta regressão dos sintomas e se recupera após esta fase. Entretanto, em aproximadamente 15% dos casos, após uma breve remissão dos sintomas, os pacientes evoluem para a terceira fase da doença.
Fase tóxica: Caracteriza-se por uma forma grave, toxêmica, com retorno da febre, cefaleia e mialgia acentuadas, icterícia, epistaxe, dor epigástrica, hematêmese, melena, sangramentos em locais de punção venosa e outras manifestações hemorrágicas, podendo instalar-se quadro de insuficiência hepato-renal com evolução para coma e morte.
Ainda não é claro o papel que infecções prévias por outros Flavivirus podem ter na maior ou menor gravidade das formas clínicas de febre amarela. As taxas de letalidade nos pacientes que evoluem para a fase tóxica são de 20% a 50%. Entre os sinais de mal prognóstico, podemos destacar a presença de anúria, choque, hipotermia, agitação, convulsões, distúrbios metabólicos graves, irregularidade respiratória e coma2, 8-11.
5 – Diagnóstico:
Os métodos utilizados para o diagnóstico laboratorial da febre amarela incluem2, 7,8,11:
Isolamento do vírus e/ou detecção do RNA viral por técnicas de biologia molecular (reação em cadeia de polimerase – RT-PCR).
Após o início dos sintomas, durante a fase aguda febril, o diagnóstico pode ser feito por isolamento do vírus ou detecção de RNA viral por meio de reação em cadeia de polimerase por transcriptase reversa (RT-PCR). O período adequado para a realização do teste para isolamento do vírus e/ou detecção do RNA viral é até o sétimo dia do início dos sintomas.
Detecção de antígeno viral em amostras de material histopatológico por técnicas imunohistoquímicas com fixação por formalina.
Provas sorológicas (pesquisa de anticorpos da classe IgM e IgG por ELISA ou inibição de hemaglutinação).
A presença de anticorpos da classe IgM pode ser detectada apenas a partir de 5 dias após o início dos sintomas (tabela 2). Recomenda-se, portanto, que a sorologia seja idealmente feita após o 6º dia de sintomas. Atenção deve ser dada para a possibilidade de reações falso-positivas em indivíduos previamente expostos a outros Flavivirus ou que receberam vacina de febre amarela. Desta forma, resultados positivos devem ser confirmados através de provas mais específicas (PRNT – teste por neutralização de redução de placas).
Tabela 2: Fluxograma de diagnóstico proposto pelo Ministério da Saúde7
Entre os achados laboratoriais inespecíficos podemos destacar a leucopenia, como achado frequente já nos primeiros dias de sintomas. Os casos graves podem apresentar, plaquetopenia (muitas vezes com menos de 50.000/mm³), aumento dos tempos de protrombina, tromboplastina parcial e coagulação, presença de fatores de degradação de fibrina, aumento dos níveis de uréia e creatinina, além de hiperbilirrubinemia e elevação das transaminases11.
6 – Aspectos epidemiológicos:
No Brasil, a partir do desaparecimento da forma urbana em 1942, só há ocorrência de casos de febre amarela silvestre. A maior parte do nosso território é considerado endêmico para a doença, excetuando-se a região litorânea. A doença acomete com maior frequência indivíduos do sexo masculino, com mais de 15 anos, em função da maior exposição profissional destes indivíduos, relacionada à penetração em zonas silvestres de áreas endêmicas. Outro grupo de risco são pessoas não vacinadas que residem próximas aos ambientes silvestres, onde circula o vírus, além de turistas e migrantes que adentram esses ambientes8-11.
A maior frequência da doença ocorre nos meses de janeiro a abril, período com maior índice pluviométrico, quando a densidade vetorial é elevada, coincidindo com a época de maior atividade agrícola. Na população humana, o aparecimento de casos é geralmente precedido de epizootias em primatas não humanos.
Todos os casos suspeitos em humanos e epizootias em primatas não humanos (macacos) devem ser notificados e investigados imediatamente, em até 24 horas, visando identificar as áreas de circulação viral, as populações sob risco e as áreas prioritárias para aplicação de medidas de prevenção e controle.
Definição de caso suspeito e classificação final7, 11
Definição de caso suspeito: Indivíduo com quadro febril agudo (até 7 dias), de início súbito, acompanhado de icterícia e/ou manifestações hemorrágicas, residente ou procedente de área de risco para febre amarela ou de locais com ocorrência de epizootias em primatas não humanos, ou isolamento de vírus em vetores, nos últimos 15 dias não vacinados contra febre amarela ou com estado vacinal ignorado.
Critério clínico-laboratorial
Todo caso suspeito que apresente pelo menos uma das seguintes condições:
Isolamento do vírus da febre amarela;
Detecção do genoma viral;
Detecção de anticorpos da classe IgM pela técnica de MAC-ELISA em indivíduos não vacinados ou com aumento de 4 vezes ou mais nos títulos de anticorpos pela técnica de inibição da hemaglutinação (IH), em amostras pareadas;
Achados histopatológicos com lesões nos tecidos compatíveis com febre amarela.
Será considerado também caso confirmado o indivíduo assintomático ou oligossintomático, originado de busca ativa, que não tenha sido vacinado e que apresente sorologia (MAC-ELISA) positiva ou positividade por outra técnica laboratorial conclusiva para a febre amarela.
Critério de vínculo epidemiológico
Todo caso suspeito de febre amarela que evoluiu para óbito em menos de 10 dias, sem confirmação laboratorial, em período e área compatíveis com surto ou epidemia, em que outros casos já tenham sido confirmados laboratorialmente.
Caso suspeito com diagnóstico laboratorial negativo, desde que comprovado que as amostras foram coletadas em tempo oportuno para a técnica laboratorial realizada; ou caso suspeito com diagnóstico confirmado de outra doença.
Situação epidemiológica atual:
A partir de Dezembro de 2016, até o dia 12 de Abril de 2017, foram notificados ao Ministério da Saúde 2.422 casos suspeitos de febre amarela silvestre, desses, 671 casos permanecem em investigação, 623 casos foram confirmados e 1.128 foram descartados. Os casos confirmados tiveram como local provável de infecção os estados de Pará (4 casos), São Paulo (5 casos), Espirito Santo (155 casos) e Minas Gerais (449 casos)1 – figura 2.
Figura 2: Distribuição geográfica dos casos suspeitos de febre amarela notificados à SVS/MS1.
O perfil demográfico dos casos confirmados coincide com aquele geralmente observado nos surtos de febre amarela silvestre, com a maior parte dos casos em pacientes do sexo masculino (87% dos casos) e idade economicamente ativa, uma vez que esses indivíduos se expõem com maior frequência a áreas e situações de risco, sobretudo em decorrência de atividades laborais1 (figura 3).
Figura 3: Distribuição por sexo e faixa etária dos casos confirmados de febre amarela notificados à SVS/MS1.
Do total de casos, 326 evoluíram para óbito, sendo que 64 (19,6%) óbitos permanecem em investigação, 209 (64,1%) óbitos foram confirmados e 53 foram descartados (2,8%). A taxa de letalidade entre os casos confirmados foi de 33,5%.
Neste mesmo período foram notificadas ao Ministério da Saúde 2949 epizootias em Primatas Não Humanos (PNH), das quais 1041 permanecem em investigação, 82 foram descartadas e 473 foram confirmadas para febre amarela por critério laboratorial ou vínculo epidemiológico com epizootias em PNH ou casos humanos confirmados em áreas afetadas (municípios com evidência de circulação viral) e ampliadas (municípios limítrofes àqueles afetados), com envolvimento de 4522 animais1.
7 – Tratamento:
O tratamento consiste em medidas de suporte, não havendo medicamentos específicos contra o vírus da febre amarela.
Evitar o uso de anti-inflamatórios e ácido acetilsalicílico (AAS).
8 – Prevenção com vacinas:
A maneira mais efetiva de se proteger contra a Febre Amarela é a vacinação.
A vacina atualmente utilizada é composta de vírus vivos atenuados, derivada da cepa 17D. No Brasil existem duas formulações de vacina, uma delas disponível nas unidades de saúde pública (cepa 17DD, produzida em Bio-Manguinhos, Fundação Osvaldo Cruz, RJ) e a outra em clínicas privadas (cepa 17D204, produzida pelo laboratório Sanofi-Pasteur). Estudos comprovaram a equivalência de resposta imune entre as duas formulações12. Cada dose da vacina corresponde a 0,5 mL e administração é subcutânea7.
Atualmente, o esquema completo da imunização contra a febre amarela, recomendado pelo Ministério da Saúde no Brasil, consiste em uma única dose da vacina, tanto para adultos como para crianças. A idade mínima para vacinação é de 9 meses de idade.
A vacina é de elevada imunogenicidade, com detecção de anticorpos neutralizantes em 90% dos vacinados já no 10º dia e em mais de 99% após 4 semanas da vacinação5, 13, 14. Em uma metanálise de estudos que avaliaram a resposta sorológica em vacinados, os autores encontraram que 97,5% dos indivíduos previamente vacinados apresentavam evidência de soroconversão15. Não é conhecido o correlato de proteção contra a doença (ou seja, o nível de anticorpos necessário para assegurar proteção contra a doença em seres humanos)2.
Os estudos realizados sugerem que a duração de proteção após uma dose da vacina é longa, provavelmente por toda a vida16. Levando estes fatores em consideração, aliados ao cenário epidemiológico atual (expansão das áreas com recomendação de vacina) e ao limitado estoque disponível de vacinas, o Ministério da Saúde publicou nota informativa, no último dia 10 de Abril, recomendando a adoção de dose única da vacina de febre amarela para as áreas com recomendação de vacinação em todo o País. Esta orientação está em sintonia com as recomendações da Organização Mundial de Saúde (OMS).
A população alvo a ser vacinada será aquela composta por crianças a partir de 9 meses de idade até adultos com 59 anos de idade. Pessoas com 60 anos de idade ou mais só devem receber a vacina se residirem ou forem se deslocar para áreas com transmissão ativa de febre amarela. Pessoas neste grupo etário deverão ser avaliadas antes da realização da vacinação. Gestantes (em qualquer idade gestacional) e mulheres amamentando só devem ser vacinadas se residirem em local próximo ao que ocorreu a confirmação de circulação do vírus (epizootias, casos humanos e vetores na área afetada). Para as mulheres amamentando, caso tenham que ser vacinadas, recomenda-se suspender o aleitamento materno por 10 dias após a vacinação. A idade mínima para vacinação fica sendo a de 9 meses de idade.
Enfatizamos, que de acordo com as novas recomendações, as pessoas que já receberem uma dose da vacina anteriormente são consideradas vacinadas, não havendo necessidade de novas doses de vacina.
Recomendações de quais pessoas devem ser vacinadas:
O Ministério recomenda a vacinação nas ações de rotina dos programas de imunizações (Calendário Nacional de Vacinação), em residentes da Área Com Recomendação de Vacina (http://bit.ly/mun_vacina_fa) e em viajantes que se deslocam para essa área, conforme o mapa abaixo (figura 4). Nestes casos, a vacina deve ser administrada pelo menos 10 dias antes da viagem7,11.
Figura 4 – Distribuição dos municípios segundo a recomendação de vacinação para controle de surto e prevenção da Febre Amarela, Brasil, 20171.
Vacinas concomitantes:
Lembramos, ainda, que para evitar interferência na proteção conferida pelas vacinas, a vacina para febre amarela não deve ser administrada ao mesmo tempo que a vacina tríplice viral (contra sarampo, rubéola e caxumba) ou tetra viral (contra sarampo, rubéola, caxumba e varicela) em crianças menores de 2 anos de idade18. Para crianças que não receberam a vacina para febre amarela nem a tríplice viral ou tetra viral, a orientação é que recebam a dose da vacina de Febre Amarela e agendem a vacina tríplice viral ou tetra viral para pelo menos 30 dias depois. As demais vacinas do calendário podem ser administradas no mesmo dia que a vacina de febre amarela.
Quais são as situações em que a vacina está contraindicada?
História de reação anafilática relacionada a substâncias presentes na vacina (ovo de galinha e seus derivados, gelatina bovina ou outras)
Idade < 6 meses
Infecção por HIV sintomática ou CD4+ <200/mm3 (<15% do total em crianças < 6 anos)
Disfunções do Timo associadas com função imune alterada
Pacientes em terapêutica imunodepressora: quimioterapia, radioterapia, corticoide em doses elevadas (equivalente a prednisona na dose de 2mg/kg/dia ou mais para crianças, ou 20 mg/dia ou mais, para adultos, por mais de duas semanas).
Pessoas que vivem com o HIV:
A administração da vacina de febre amarela deverá levar em conta a condição imunológica do paciente que vive com HIV e a situação epidemiológica do local onde a vacinação está sendo indicada23 (tabela 3).
Tabela 3 . Recomendações para vacinação contra a febre amarela em crianças e adultos que vivem com HIV.
Condição imunológica Risco epidemiológico da Região
Crianças ≤ 13 anos Crianças > de 13 anos e adultos Alto Médio Baixo
Alteração Ausente CD4 ≥350 ou ≥ 20% Indicar vacinação Oferecer a vacina* Não vacinar
Moderada 200-350 ou de 15% a 24% Oferecer a vacina* Não vacinar Não vacinar
Grave < 200 ou < 15% Não vacinar Não vacinar Não vacinar
*O médico deverá explicar ao paciente o benefício/risco levando-se em conta a possiblidade da não resposta, de ocorrência de eventos adversos e o risco epidemiológico de infecção pelo vírus da febre amarela.
até três meses após o tratamento com imunodepressores ou com corticóides em dose elevada.
vigência de doenças febris graves, sobretudo para que seus sinais e sintomas não sejam atribuídos ou mesmo confundidos com os possíveis eventos da vacina.
Transfusões de sangue e hemoderivados:
O vírus vacinal da febre amarela pode ser transmitido por meio de transfusões de sangue e hemoderivados24. Recomendamos, portanto, que indivíduos vacinados devem adiar a doação de sangue e/ou hemoderivados por pelo menos 4 semanas.
Esquemas de vacinação preconizados:
Em maio de 2014 a Organização Mundial da Saúde (OMS) alterou o Regulamento Sanitário Internacional, estabelecendo que uma dose da vacina de febre amarela seja considerada suficiente para proteção por toda a vida, estendendo a validade do certificado internacional de vacinação contra febre amarela para apenas uma dose da vacina para toda a vida25.
Nos quadros abaixo, as recomendações atuais do Ministério da Saúde para vacina de febre amarela no Brasil:
A vacina febre amarela é de maneira geral bem tolerada. A partir do 3º- 4º dia da vacinação podemos observar, em aproximadamente 2% a 5% dos vacinados, febre, dor de cabeça, dores musculares, entre outros sintomas21,26. Eventos adversos graves (reações anafiláticas, doença viscerotrópica e doença neurológica) foram raramente associados à vacina. No Brasil, entre 2007 e 2012, foram relatados aproximadamente 1 evento adverso grave em cada 250.000 doses administradas10. Nos Estados Unidos, entre 2000 e 2006, o sistema de vigilância de eventos adversos após vacinas (VAERS) identificou uma taxa de 4,7 eventos adversos graves para cada 100.000 doses de vacina distribuídas13. Desta forma, enfatizamos a orientação de só realizar a vacina em indivíduos com recomendações de uso.
Reações anafiláticas e hipersensibilidade imediata. Estima-se que o risco seja de 0,8 casos por 100.000 doses de vacina.
Doença neurológica associada à vacina: eventos neurológicos desencadeados por invasão direta do vírus vacinal no SNC resultando em meningite ou encefalite, ou reações auto-imunes como a síndrome de Guillain-Barré ou encefalomielite difusa aguda (ADEM). Ocorre usualmente 2 a oito dias após a vacinação, sendo na maioria das vezes de evolução auto-limitada. O risco estimado é de 0,25 – 0,8 casos por 100.000 doses de vacina. Existe uma tendência de maior risco em idosos13.
Doença viscerotrópica associada à vacina: causada por replicação e disseminação do vírus vacinal de maneira similar ao vírus selvagem. Leva a falência de múltiplos órgãos com letalidade de 60%. Ocorre geralmente três a cinco dias após a vacinação. Estima-se o risco em 0,25 a 0,4 casos por 100.000 doses de vacina (maior risco observado na primovacinação de idosos)13.
9 – Controle do vetor e medidas individuais de prevenção:
Finalmente, vale destacar que o controle do vetor Aedes aegypti através de métodos físicos, biológicos e químicos, é medida fundamental para prevenir a transmissão em áreas urbanas, onde este mosquito atua como principal transmissor. Fortalecer as ações de combate vetorial nos municípios situados próximos às áreas de transmissão, visando reduzir os índices de infestação para zero, assim como orientar o uso de proteção individual das pessoas que vivem ou adentram áreas enzoóticas ou epizoóticas são medidas importantes para diminuir o risco de infecção11.
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