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por Equipe Mendelics | ago 5, 2021 | Notícias | 0 Comentários
por Equipe Mendelics | ago 13, 2020 | Doenças e Exames | 0 Comentários
Atrofia muscular espinhal (AME) 5q é uma doença neuromuscular que afeta os neurônios motores da medula espinhal e do tronco cerebral. A morte dos neurônios motores provoca fraqueza e atrofia muscular, e pode comprometer a respiração, locomoção e a alimentação, entre outras funções básicas do organismo (Figura 1)
A causa da AME 5q é a diminuição da quantidade da proteína SMN: fundamental para a manutenção dos neurônios motores. A SMN é produzida pelo gene SMN1.
Por isso AME 5q é uma doença genética e o diagnóstico é realizado em exames que conseguem identificar alterações no gene SMN1.
A AME 5q é uma doença rara, com incidência de 1 caso para cada 6 a 11 mil nascidos vivos (1).
A maioria das pessoas com AME (95-98%) são portadoras de deleção do éxon 7 nas duas cópias do SMN1 (cópia materna e paterna). Mas outros tipos de alterações no gene também podem causar a doença.
Quando a pessoa tem apenas uma cópia do gene SMN1 alterada, considera-se que ela é portadora (do inglês, "carrier") de mutação. Portadores não têm sintomas da doença, porém podem transmitir o gene alterado para seus filhos.
É estimado que 1 em cada 40-50 pessoas seja portadora de uma cópia do SMN1 alterada.
QUAL A RELAÇÃO ENTRE OS GENES SMN1 E SMN2 E OS SINTOMAS DA DOENÇA?
A SMN faz parte de um grupo de proteínas chamadas complexo SMN, importante para a manutenção dos neurônios motores.
Em pessoas com AME, as alterações no gene SMN1 prejudicam a produção da SMN.
A falta de SMN leva à morte de neurônios motores e, como resultado, os sinais não são transmitidos para os músculos. Os músculos enfraquecem e atrofiam, levando aos sintomas da AME 5q (Figura 2).
Em pessoas com AME 5q a proteína SMN produzida pelo gene SMN2 ajuda a compensar parcialmente a deficiência causada pelas cópias alteradas do SMN1.
Temos duas cópias de cada gene, herdadas de nossos pais. O SMN2 é uma exceção, pois temos entre 0 a 8 cópias. A presença de três ou mais cópias do SMN2 está geralmente associada a quadro menos graves de AME. Mas essa relação não é perfeita e o SMN2 não deve ser usado para prognóstico (Figura 3).
A AME 5q tem padrão de herança autossômico recessivo, ou seja, para nascer com essa doença é necessário ter as duas cópias do gene SMN1 alteradas.
Na grande maioria dos casos as alterações são herdadas do pai e da mãe. Os pais portadores não possuem sintomas da doença, mas transmitiram a alteração genética para o filho com AME 5q e têm risco de 25% de ter outra criança com a doença (Figura 4).
Figura 4. Padrão de herança da AME 5q. Na maioria dos casos de AME 5q (95-98%) as alterações são herdadas do pai e da mãe, conforme ilustrado na parte direita da imagem. Os pais portadores não possuem sintomas da doença, mas transmitiram a alteração genética para o filho com AME 5q. Na parte esquerda da imagem apenas um dos pais é portador. Os filhos não têm a doença. Porém, se ocorrer uma "mutacao nova" na outra cópia do gene, a criança sera afetada pela doença. Cerca de 2% de AME são causados por esse mecanismo. Essa situação não é ilustrada na imagem.
Em casos mais raros (~2%), a criança pode herdar uma cópia alterada do SMN1 de um dos pais e ter uma alteração não-herdada na outra cópia do gene (chamada de "mutação nova"). Como apenas um dos pais é "portador" o risco de outra criança na família nascer com AME 5q é baixo.
QUAIS OS TIPOS DE AME 5q E OS SINTOMAS?
A AME 5q é subdividida nos tipos 0, I, II, III e IV que se diferenciam pela gravidade dos sintomas e a idade em que os sintomas se iniciam (1). Existe outra classificação, que subdivide o tipo I em a, b e c, e o tipo III em a e b, com base em diferenças na sintomatologia (2). Nessa classificação, o tipo 0 é considerado 1a.
Tipo 0 (ou 1a)
É a forma mais grave e rara da doença. Tem início no período pré-natal e geralmente os bebês não sobrevivem além dos seis meses de vida. Os bebês apresentam uma grave insuficiência respiratória e precisam de suporte ventilatório logo após o nascimento, além das dificuldades de se movimentar e de alimentação devido a incapacidade de sucção.
Tipo 1 (ou 1b e c)
É a forma mais frequente (60% dos casos) e a segunda mais grave. Os sinais e sintomas têm início ao nascimento ou até os seis meses de vida. A criança tem dificuldade de realizar funções básicas como respirar, engolir e alimentar-se. A movimentação também é muito limitada e os bebês podem não atingir a habilidade de sentar. A progressão da doença é rápida e, caso não haja tratamento, a maioria dos bebês não atingem os dois anos de idade.
Nessa forma, os sinais aparecem entre os seis e 18 meses de idade e a expectativa de vida varia do início da infância até a idade adulta. A criança não anda independentemente, mas pode sentar com auxílio, porém essa capacidade pode ser perdida ao longo da vida. Possuem dificuldade de respirar, principalmente durante a noite.
Tipo 3 (ou 3a e b)
Nessa forma, que corresponde a 13% dos casos de AME, os sinais aparecem após os 18 meses. A criança consegue andar e ficar de pé, porém em algum momento da vida pode precisar do uso de cadeiras de rodas. Alguns casos mais graves podem ter dificuldade de se alimentação e de respiração. A expectativa de vida é próxima do normal.
Forma mais branda da doença e uma das mais raras (<5% dos casos). A fraqueza muscular aparece na segunda ou terceira década de vida. Pessoas com o tipo 4 não apresentam dificuldades respiratórias ou de alimentação. A expectativa de vida é normal.
COMO É FEITO O DIAGNÓSTICO DA AME 5q?
A AME 5q é uma doença grave e progressiva, que geralmente se manifesta na infância. Os sintomas vão se agravando com o tempo, por isso o diagnóstico precoce e início do tratamento o mais cedo possível, garante uma melhor qualidade de vida para a criança.
O diagnóstico da AME 5q é realizado através da suspeita clínica e confirmado com o exame genético do gene SMN1.
A deleção do éxon 7 que causa a maior parte dos casos de AME 5q pode ser identificado pelo exame de MLPA do gene SMN1 (do inglês, multiplex ligation- dependent probe amplification).
A ausência dessa deleção não exclui o diagnóstico porque alterações na sequência do gene também precisam ser investigadas. Para isso deve ser realizado um exame de sequenciamento do gene SMN1 ou um painel que inclua o gene.
Como o número de cópias do gene SMN2 pode modificar a gravidade da AME 5q também é recomendado que o gene seja incluído nas análises genéticas da doença.
Nos últimos anos também foram desenvolvidos medicamentos que alteram o curso natural da doença, como, por exemplo, o Nusinersen (Spinraza), que ajuda o organismo a produzir mais proteínas SMN a partir do SMN2.
AME NA TRIAGEM NEONATAL
Devido ao sucesso de tratamentos que alteram o curso da doença, desde 2018 a AME 5q foi incluída na lista de doenças que podem ser triadas em recém-nascidos nos Estados Unidos (7).
Foi estimado que a triagem neonatal nos Estados Unidos identificaria 364 bebês por ano (8); nesse mesmo período a identificação precoce da doença poderia prevenir a morte de 30 bebês por AME 5q tipo 1 e 50 bebês seriam poupados da ventilação mecânica.
Somente testes genéticos são capazes de triar a doença logo após o nascimento.
No Brasil, a AME 5q não faz parte do Teste do Pezinho do SUS ou de outros testes do Pezinho.
A Mendelics oferece exames genéticos para diagnóstico da AME, incluindo o MLPA, Painel de Doenças Tratáveis e o Exame de Sequenciamento dos genes SMN1 e SMN2. Além disso, a AME é umas das mais de 310 doenças analisadas no Teste da Bochechinha, o teste de triagem genética neonatal que complementa o Teste do Pezinho básico.
Quer saber mais sobre a AME 5q e sobre os exames importantes para o diagnóstico? Deixe sua pergunta nos comentários abaixo ou entre em contato com a nossa equipe pelo telefone (11) 5096-6001 ou através do nosso site.