Efeitos cardiovasculares de duas doses de dexmedetomidina. Estudo experimental em cães *
Efectos cardiovasculares de dos dosis de dexmedetomidina. Estudio experimental en canes
Nivaldo Ribeiro Villela I; Paulo do Nascimento Júnior, TSA II; Lídia Raquel de Carvalho III
IMestre em Anestesiologia pela FMB UNESP. Pós-Graduando, Doutorado, do Departamento de Anestesiologia da FMB UNESP
IIProfessor Assistente Doutor do Departamento de Anestesiologia da FMB UNESP
IIIProfessora Assistente Doutora do Departamento de Bioestatística do Instituto de Biociências de Botucatu, UNESP
JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dexmedetomidina é um novo agonista a2-adrenérgico, havendo, atualmente, crescente interesse no seu uso em Anestesiologia, por reduzir o consumo de anestésicos e promover estabilidade hemodinâmica. O objetivo desta pesquisa foi estudar os efeitos cardiovasculares da dexmedetomidina no cão anestesiado, empregando-se duas doses distintas e semelhantes àquelas utilizadas em Anestesiologia.
MÉTODO: 36 cães adultos anestesiados com propofol, fentanil e isoflurano foram divididos em três grupos: G1, injeção de 20 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9%, em 10 minutos, seguida de injeção de 20 ml da mesma solução, em 1 hora; G2, injeção de 20 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo dexmedetomidina (1 µg.kg-1), em 10 minutos, seguida de injeção de 20 ml da mesma solução, em 1 hora e G3, injeção de 20 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo dexmedetomidina (2 µg.kg-1) em 10 minutos, seguida de injeção de 20 ml da mesma solução, em 1 hora. Estudaram-se os atributos cardiovasculares em quatro momentos: M1, controle; M2, após a injeção inicial de 20 ml da solução em estudo, em 10 minutos, coincidindo com o início da injeção da mesma solução, em 1 hora; M3, 60 minutos após M2 e M4, 60 minutos após M3.
RESULTADOS: A freqüência cardíaca (FC) diminuiu no G2, no M2, retornando aos valores basais no M3, enquanto no G3 diminuiu no M2, mantendo-se baixa durante todo o experimento. No G1 houve aumento progressivo da FC. Em nenhum grupo houve alteração da pressão arterial. A resistência vascular sistêmica (RVS) manteve-se estável no G2 e G3, enquanto no G1 apresentou redução em M2, mantendo-se baixa ao longo do experimento. O índice cardíaco (IC) não apresentou alterações significativas no G2 e G3, mas aumentou progressivamente no G1.
CONCLUSÕES: Conclui-se que no cão, nas condições experimentais empregadas, a dexmedetomidina diminui a FC de forma dose-dependente, inibe a redução da RVS produzida pelo isoflurano e impede a ocorrência de resposta hiperdinâmica durante o experimento.
Unitermos: ANIMAL: cão; DROGAS, a2-agonistas: dexmedetomidina
BACKGROUND AND OBJECTIVES: There has been a growing interest in the anesthetic use of dexmedetomidine, a new a2-adrenergic agonist, due to decreased anesthetics consumption and better cardiovascular stability that it promoter. This study aimed at investigating cardiovascular effects of two different dexmedetomidine doses in anesthetized dogs.
METHODS: The study involved 36 adult dogs anesthetized with propofol, fentanyl and isoflurane distributed in three groups which received: G1, 20 ml saline injection in 10 minutes, followed by 20 ml of the same solution infused in one hour; G2, 20 ml dexmedetomidine-containing saline (1 µg.kg-1) in 10 minutes, followed by 20 ml of the same solution infused one hour; and G3, of dexmedetomidine-containing saline (2 µg.kg-1) in 10 minutes, followed by 20 ml of the same solution infused in one hour. Cardiovascular attributes were evaluated in four moments: M1, control, M2, after initial 20 ml injection of the studied solution, coincident with the beginning of the same solution injection in one hour; M3, 60 minutes after M2 and M4, 60 minutes after M3.
RESULTS: G2 heart hate (HR) was decreased at M2, returning to baseline values at M3, while in G3 it was decreased at M2 but was kept so throughout the experiment. There has been progressive HR increase in G1. There were no significant changes in mean blood pressure in all group. Systemic vascular resistance (SVR) was maintained stable in G2 and G3, but was decreased in G1 at M3. Cardiac index (CI) was not significantly changed in G2 and G3, but has progressively increased in G1.
CONCLUSIONS: In dogs under these experimental conditions, dexmedetomidine has induced a dose-dependent HR decrease, has inhibited isoflurane-induced SVR decrease and has prevented hyperdynamic responses throughout the experiment.
Key Words: ANIMAL: dog; DRUGS, a2-agonist: dexmedetomidine
JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La dexmedetomidina es un nuevo agonista a2-adrenérgico, y en la actualidad hay un creciente interés en su uso en Anestesiología, por reducir el consumo de anestésicos y promover estabilidad hemodinámica. El objetivo de esta pesquisa fue estudiar los efectos cardiovasculares de la dexmedetomidina en el can anestesiado, empleándose dos dosis distintas y semejantes a aquellas utilizadas en Anestesiología.
MÉTODO: 36 canes adultos anestesiados con propofol, fentanil e isoflurano fueron divididos en tres grupos: G1, inyección de 20 ml de solución de clorato de sodio a 0,9%, en 10 minutos, seguida de inyección de 20 ml de la misma solución, en 1 hora; G2, inyección de 20 ml de solución de clorato de sodio a 0,9% conteniendo dexmedetomidina (1 µg.kg-1), en 10 minutos, seguida de inyección de 20 ml de la misma solución, en 1 hora y G3, inyección de 20 ml de solución de clorato de sodio a 0,9% conteniendo dexmedetomidina (2 µg.kg-1) en 10 minutos, seguida de inyección de 20 ml de la misma solución, en 1 hora. Se estudiaron los atributos cardiovasculares en cuatro momentos: M1, control; M2, después de la inyección inicial de 20 ml de la solución en estudio, en 10 minutos, coincidiendo con el inicio de la inyección de la misma solución, en 1 hora; M3, 60 minutos después M2 y M4, 60 minutos después M3.
RESULTADOS: La frecuencia cardíaca (FC) diminuyó en el G2, en el M2, retornando a los valores basales en el M3, en cuanto en el G3 diminuyó en el M2, manteniéndose baja durante todo el experimento. En el G1 hubo aumento progresivo de la FC. En ningún grupo hubo alteración de la presión arterial. La resistencia vascular sistémica (RVS) se mantuvo estable en el G2 y G3, en cuanto en el G1 presentó reducción en M2, manteniéndose baja durante el experimento. El índice cardíaco (IC) no presentó alteraciones significativas en el G2 y G3, más aumentó progresivamente en el G1.
CONCLUSIONES: Se concluye que en el can, en las condiciones experimentales empleadas, la dexmedetomidina diminuye la FC de forma dosis dependiente, inhibe la reducción de la RVS producida por el isoflurano e impide la ocurrencia de respuesta hiperdinámica durante el experimento.
A ativação do sistema nervoso simpático (SNS), decorrente de vários procedimentos anestésicos e cirúrgicos, pode provocar, em pacientes com doença coronariana, instabilidade hemodinâmica e alterações metabólicas 1, aumentando a incidência de isquemia ou infarto do miocárdio e de graves disritmias 2. Com intenção de minimizar essa resposta cardiovascular hiperdinâmica, há um crescente interesse no uso dos agonistas a2-adrenérgicos durante o período per-operatório como drogas coadjuvantes da anestesia 3.
A dexmedetomidina, o enantiômero dextrógiro da medetomidina, é um agonista a2-adrenérgico superseletivo que apresenta relação de seletividade entre os receptores a2:a1 de 1600:1 4, tendo demonstrado, em estudos experimentais, importante ação sedativa e analgésica 5, reduzindo o consumo de anestésicos e opióides durante anestesia 6.
Em voluntários sadios, a dexmedetomidina decresce em até 90% a concentração plasmática das catecolaminas 7,8, promove sedação, hipnose e analgesia 9. Em pacientes cirúrgicos, a dexmedetomidina reduz a necessidade de anestésicos 10-12 e opióides 13,14, mantém maior estabilidade hemodinâmica 10,15 e diminui o consumo de analgésicos e sedativos no pós-operatório 16.
Os efeitos cardiovasculares da dexmedetomidina são caracterizados principalmente por redução da pressão arterial média (PAM) e da freqüência cardíaca (FC), cuja intensidade das alterações depende da dose utilizada, da forma de administração da droga, da espécie e do tônus simpático do animal que recebe o medicamento 17. Bradicardia e hipotensão arterial são efeitos adversos observados com o emprego da dexmedetomidina 18, o que tem sido motivo de preocupação entre os anestesiologistas 19.
Na literatura, há escassez de trabalhos experimentais em que se utilize a dexmedetomidina em condições semelhantes àquelas praticadas nas salas de operações. Assim, o objetivo desta pesquisa foi estudar os efeitos hemodinâmicos cardiovasculares da dexmedetomidina em modelo experimental no cão anestesiado, empregando-se duas doses distintas e semelhantes àquelas utilizadas na prática clínica em Anestesiologia.
Esta pesquisa foi aprovada pela Comissão de Ética na Experimentação Animal da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP. Foram utilizados 36 cães adultos de ambos os sexos, sem raça definida, com peso entre 18 e 30 kg.
Preparo Anestésico-Cirúrgico
Após período de jejum alimentar de 12 horas, com livre acesso à água, os animais foram anestesiados com propofol (6 mg.kg-1) e fentanil (5 µg.kg-1). Após a intubação traqueal, os pulmões foram ventilados mecanicamente com oxigênio (0,8 L.min-1) e ar comprimido (1,2 L.min-1), com volume corrente de 20 ml.kg-1 e freqüência respiratória de 12 a 16 movimentos por minuto, com objetivo de manter a pressão expiratória final de CO2 (PETCO2) em 35 a 45 mmHg, e iniciou-se administração de isoflurano em concentração expirada de 1,7 CAM. Realizou-se dissecção e cateterismo da veia femoral direita para início da hidratação com solução de Ringer com lactato (18 ml.kg-1.h-1) e administrou-se o brometo de rocurônio (0,6 mg.kg-1 e injeção contínua de 10 µg.kg-1.min-1). A seguir foram dissecadas e cateterizadas a artéria femoral esquerda, para medida contínua da PAM, a veia femoral esquerda, para coleta de sangue para dosagem do hematócrito (Ht), e a veia jugular externa direita, onde foi posicionado o introdutor e passado o cateter de Swan-Ganz 7F até a artéria pulmonar para medida do débito cardíaco por termodiluição, da pressão média do átrio direito (PAD), da pressão média da artéria pulmonar (PAP) e da pressão da artéria pulmonar ocluída (PAPO). A manutenção da temperatura dos animais foi feita através de insuflação de ar aquecido na superfície ventral (38 a 42 °C) e aquecimento das soluções injetadas. A temperatura foi monitorizada por meio de sensor localizado no esôfago.
Após o término do preparo cirúrgico, as feridas foram infiltradas com ropivacaína a 0,2%, a concentração expirada do isoflurano foi reduzida para 0,6 CAM e o volume de injeção da solução de Ringer com lactato diminuído para 6 ml.kg-1.h-1. Iniciou-se período de estabilização hemodinâmica de 30 minutos e, em seguida, foi realizado o primeiro momento de estudo (controle).
Após o momento controle, os animais foram distribuídos de forma aleatória e encoberta em três grupos, com 12 cães em cada grupo:
G1 (n = 12): injeção de 20 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9%, em 10 minutos, seguida de injeção de 20 ml da mesma solução em 1 hora.
G2 (n = 12): injeção de 20 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo dexmedetomidina 1 µg.kg-1, em 10 minutos, seguida de injeção de 20 ml da mesma solução, com a mesma dose de dexmedetomidina (1 µg.kg-1), em 1 hora.
G3 (n = 12): injeção de 20 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo dexmedetomidina 2 µg.kg-1, em 10 minutos, seguida de injeção de 20 ml da mesma solução, com a mesma dose de dexmedetomidina (2 µg.kg-1), em 1 hora.
Foram estudados os seguintes atributos: para controle da homogeneidade do estudo - comprimento, peso, área de superfície corporal (ASC), sexo, hematócrito (Ht), PETCO2, saturação de pulso de oxigênio (SpO2) e temperatura esofágica (T); atributos para atender as finalidades do experimento - FC, PAM, PAP, PAD, PAPO, índice cardíaco (IC), índice sistólico (IS), índice da resistência vascular sistêmica (IRVS), índice da resistência vascular pulmonar (IRVP), índice de trabalho sistólico do ventrículo esquerdo (ITSVE) e índice de trabalho sistólico do ventrículo direito (ITSVD).
Momentos Estudados
Os atributos foram estudados em 4 momentos:
M1 (controle): imediatamente após o período de estabilização anestésica.
M2: após a injeção inicial, em 10 minutos, de 20 ml da solução em estudo, coincidindo com o início da injeção contínua da solução em estudo, em 1 hora.
M3: 60 minutos após o término de M2, coincidindo com o término da injeção, durante 1 hora, da solução em estudo.
M4: 60 minutos após o término de M3.
Para as variáveis que apresentaram distribuição normal e homogeneidade de variâncias, foi utilizada a Análise de Perfil, seguida do método de Tukey para comparações múltiplas. Para as que não apresentaram distribuição normal ou homogeneidade de variâncias, foi utilizado o teste de Friedman para comparações dos momentos e o teste de Kruskal-Wallis para comparação dos grupos, seguidos do teste para comparações múltiplas. Os dados demográficos foram verificados pelo método de Análise de Variância. Com relação ao sexo, empregou-se o teste Exato de Fisher para análise de freqüência. O nível de significância utilizado foi de 5%.
Os grupos mostraram-se homogêneos em relação ao peso, comprimento, área de superfície corporal (ASC) e sexo (Tabela I).
Os resultados das variáveis hemodinâmicas, Ht, PETCO2 e SpO2 estão registrados nas tabela II, tabela III, tabela IV e figura 1, figura 2, figura 3 e figura 4.
A FC foi menor no G2 e G3, em relação ao G1, nos momentos M2, M3 e M4 (p < 0,05). Não houve diferença significativa entre os grupos 2 e 3. Nos grupos, observamos que no G2 a FC diminuiu no M2 (p < 0,05), retornando aos valores do momento controle nos momentos M3 e M4. No G3 a FC diminuiu no M2 e manteve-se abaixo dos valores do momento controle nos momentos M3 e M4 (p < 0,05). O G1 apresentou aumento progressivo da FC (p < 0,05) (Figura 1).
A PAM não apresentou diferença significativa entre os grupos, nem nos diferentes momentos de cada grupo (p > 0,05) (Figura 2).
A PAP não apresentou diferença significativa entre os grupos (p > 0,05). Nos grupos, observamos que no G1 a PAP foi maior nos momentos M3 e M4 em relação aos momentos M1 e M2 (p < 0,05), enquanto não houve diferença nos grupos G2 e G3 (Tabela II).
O IC, nos momentos M3 e M4, foi menor no G2 e G3 em relação ao G1 e no G3 em relação ao G2 (p < 0,05). Nos grupos, no G1 houve aumento do IC nos momentos M2, M3 e M4 em relação ao momento controle (p < 0,05), enquanto não se observou diferença no G2 e G3 (Figura 3).
O IRVS foi menor no G1 nos momentos M2, M3 e M4 em relação ao G2 e G3 (p < 0,05). Não houve diferença entre G2 e G3. Nos grupos, no G1 houve redução do IRVS nos momentos M2, M3 e M4 em relação ao M1 (p<0,05), enquanto no G2 e G3 não se observou diferença entre os momentos estudados (Figura 4).
As variáveis PAPO, PAD, IS, IRVP, ITSVD, ITSVE, Ht, PETCO2, SpO2 e T não apresentaram diferença entre os grupos, nem nos diferentes momentos de cada grupo (p > 0,05).
No momento controle, os valores das variáveis hemodinâmicas estudadas permaneceram dentro da faixa de normalidade para cães em repouso 20, tendo sido o resultado da boa estabilidade hemodinâmica promovida pela escolha da técnica anestésica balanceada 21 e da adequada hidratação realizada nos animais.
Assim como neste experimento, vários trabalhos relataram redução da FC após injeção de dexmedetomidina 8,22-24. Bloor e col. 25 descreveram diminuição da FC após a injeção de dexmedetomidina em cães, na dose de 20 µg.kg-1 em intervalo de 2 minutos, precedida de aumento da PAM. Dyck e col. 26 observaram, também, aumento da PAM e redução da FC após injeção intravenosa de dexmedetomidina em voluntários, na dose de 2 µg.kg-1 em intervalo de 5 minutos; porém, essas alterações não ocorreram quando foi utilizada a via muscular. Esses autores sugeriram que um dos mecanismos envolvidos na redução da FC após a injeção de dexmedetomidina é a ativação do barorreflexo e a injeção lenta da droga tenderia a minimizá-la. Observamos, neste trabalho, redução da FC que não foi precedida de aumento da PAM. Vários outros autores também observaram diminuição da FC sem alteração da PAM após injeção de dexmedetomidina 27-29. Além da ativação do barorreflexo, outros fatores podem estar envolvidos na redução da FC observada após a injeção da dexmedetomidina, como aumento da atividade do sistema nervoso parassimpático por estimulação do núcleo do trato solitário 30,31, diminuição central da atividade do sistema nervoso simpático (SNS) 32 ou inibição da liberação de catecolaminas nas terminações nervosas do SNS 7,27,33. Observamos que a redução da FC foi maior e mais duradoura com a maior dose da dexmedetomidina, confirmando ser esta alteração dose-dependente 34. No grupo controle, a FC apresentou aumento durante o experimento, resultado, provavelmente, da ativação do barorreflexo pelo isoflurano ou de hiperatividade do SNS devido à manutenção da anestesia com 0,6 CAM de isoflurano, o que não aconteceu nos grupos que receberam dexmedetomidina, já que esta droga diminui a CAM do isoflurano em até 70% 6.
Os receptores a2-adrenérgicos são classificados, conforme sua ação farmacológica, em a2A, a2B e a2C. Os receptores a2 pré-juncionais são principalmente os a2A, embora possam estar presentes também os a2C 35. Eles inibem a liberação de noradrenalina nas terminações nervosas simpáticas e nos neurônios noradrenérgicos no sistema nervoso central 36. Todos os três subtipos de receptores podem ser identificados no músculo liso dos vasos e promovem vasoconstrição, sendo que os a2C estão localizados principalmente nas veias 36. A dexmedetomidina também se liga aos receptores imidazólicos e é provável que algumas alterações hemodinâmicas observadas após a injeção dessa droga também sejam mediadas por esses receptores 37.
Vários autores observaram que a dexmedetomidina promove alteração bifásica da PAM, ocorrendo aumento inicial e posterior redução 8,26. Ebert e col. 9 relataram que concentrações plasmáticas da dexmedetomidina abaixo de 1,2 ng.ml-1 produzem redução da PAM, enquanto concentrações acima de 1,9 ng.ml-1 desencadeiam aumento progressivo da PAM, por prevalecer a ação dessa droga sobre os receptores a2 pós-juncionais. Não observamos, neste experimento, alteração significativa da PAM após injeção da dexmedetomidina. Vários autores relataram que a injeção da dexmedetomidina, no cão, promove predominantemente aumento da PAM 24,38,39, não reproduzido, contudo, neste experimento, provavelmente por termos utilizado, ao contrário de outros autores, doses menores de dexmedetomidina, semelhantes às que são utilizadas na prática clínica, ou, também, por resposta vasoconstritora promovida pela droga ter sido bloqueada pelo isoflurano 40.
Embora possamos observar diminuição da PAM com o uso da dexmedetomidina por sua ação sobre os receptores a2 pré-juncionais, há, paradoxalmente, aumento da resistência vascular sistêmica após utilização de doses elevadas dessa droga 23. Diferentemente de outros autores 23-25, não observamos aumento do IRVS nos cães que receberam dexmedetomidina. Dois fatores podem ser responsáveis por essa diferença de resultados. Primeiro, a dose de dexmedetomidina utilizada neste experimento foi menor que as utilizadas em experimentos prévios, e, segundo, o isoflurano, por ser um agente vasodilatador 41, contrabalançou a resposta vasoconstritiva da dexmedetomidina. Assim, ainda que não tenhamos observado aumento do IRVS com o uso da dexmedetomidina, essa droga foi capaz de impedir a redução do IRVS observada no grupo controle e ausente nos grupos tratados.
Em trabalhos prévios, a dexmedetomidina foi capaz de reduzir o IC, de forma dose-dependente, por reduzir a FC, aumentar a pós-carga 9,24 ou comprometer a contratilidade miocárdica por diminuir o fluxo coronariano 23. As doses de dexmedetomidina utilizadas neste experimento não produziram alterações significativas do IC, mas impediram o aumento progressivo e significativo do IC observado no grupo controle, por ter reduzido a FC, ter impedido a redução da pós-carga produzida pelo isoflurano e por ter inibido a resposta autonômica desencadeada, provavelmente, por plano anestésico superficial no G1.
A PAP apresentou aumento no G1, que não foi observado nos grupos que receberam dexmedetomidina. Esse aumento na PAP foi resultado da elevação da FC observada no grupo controle.
A dexmedetomidina não promoveu, neste experimento, alterações na PAPO, na PAD, no IS, no IRVP, no ITSVD e no ITSVE, confirmando os resultados de experimentos prévios 10,15,34, em que evidenciou-se que, com doses baixas de dexmedetomidina, próximas das utilizadas na prática clínica, há sedação, analgesia, diminuição da concentração plasmática de noradrenalina e redução da FC sem, contudo, alterar os parâmetros hemodinâmicos de forma importante.
Assim, concluímos que a dexmedetomidina no cão, nas condições experimentais empregadas, promoveu diminuição dose-dependente da FC, não alterou a PAM, impediu o aumento do IC observado no grupo controle e inibiu a redução do IRVS promovida pelo isoflurano, mostrando ser fármaco seguro e capaz de promover boa estabilidade hemodinâmica.
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Dr. Nivaldo Ribeiro Villela
Av. Henrique Dodsworth 133/1407 Lagoa
22061-030 Rio de Janeiro, RJ
E-mail: nivaldovillela@terra.com.br
Apresentado em 14 de janeiro de 2003
Aceito para publicação em 21 de março de 2003
* Recebido do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB UNESP), Botucatu, SP