Em Abril de 1674 entrou na missão do Maduré, na qual abraçou a vida austera e penitente dos pandarás-suamis, a fim de evitar a repugnância dos indianos cultos pelos missionários associados à conversão dos párias, a casta mais desprezada da Índia que tornava imundos os que com eles contactavam. A sua figura é emblemática do novo método de evangelização seguido na Índia pelos missionários. Na mão segura uma cana de bambú, veste roupão cor de almagre, calça palmilhas de madeira.
Em doze anos de apostolado governou a residência de Colei, passou aos reinos de Ginja e de Travancor, atravessou a pé, e muitas vezes descalço, o continente Índico e percorreu a costa da Pescaria e de Travancor e esteve muitas vezes a ponto de perder a vida.
Em 1685, seria nomeado superior da missão de Maduré. Esperam-no tribulações e sacrifícios. No território de Muravá, é sujeito ao suplicio da água e açoites. O régulo interdita-o de aí pregar. Em 1686 desencadeou-se violenta perseguição no Maravá. Correndo a apoiar os cristãos, foi preso pelo chefe das milícias do reino, que o sujeitou enormes torturas e o condena a ser empalado. Mas era precisa confirmação desta sentença pelo soberano, a cuja presença João de Brito foi levado. Porém o rei, depois de o sujeitar a interrogatório sobre a doutrina que pregava, restituiu-o à liberdade, impondo-lhe que não voltasse a entrar no Maravá.
Partiu para o Malabar, cujo provincial o mandou como procurador à Europa, a fim de em Lisboa e em Roma informar o que se passava nas missões . Chegou a Lisboa a 8 de Setembro de 1687. O novo rei Pedro II, por motivos políticos não autorizou a viagem a Roma. João de Brito percorre então as principais casas dos jesuítas em Portugal procurando reunir apoios para a missão no Oriente.
Ultrapassando todos os obstáculos volta a partir para a Índia a 8 de Abril de 1690 com 25 novos missionários, sendo 14 portugueses. Entrou em Goa a 2 de Novembro. É nomeado visitador do Maravá e aí trabalha cerca de ano e meio. Os convertidos ao catolicismo atingem os oito mil. Entre eles contava-se um príncipe da casa real, baptizado a 6 de Janeiro de 1693.
Corre célere a fama do Apóstolo do Malabar, Não lhe esmorece o entusiasmo. Os poderosos locais olham-no com desconfiança. A condenação não tardou. Bastou que João de Brito que tivesse ido outra vez à terra de Maravá para que o governador Ranganadevem o acusasse de desobediência e o condenasse à morte . O martírio chegou no alto do monte sobranceiro ao rio Pamparru, à vista de Urgur. Decapitado foi em Fevereiro de 1693. O cadáver é amputado de pés e mãos, sendo os despojos dados às feras e aos abutres. Os cristãos puderam ainda recolher o crânio e alguns ossos. O cutelo da execução obteve-se do verdugo mediante grossa soma de dinheiro. Contido numa bainha de filigrana de prata foi trazido para Lisboa e oferecido a D. Pedro II, que o confiou à guarda da Companhia de Jesus, no Colégio de Santo Antão. O local do martírio começou logo a ser venerado pelos cristãos.
Séculos mais tarde coube ao Papa Pio XII canonizar o santo missionário português, assinando de modo sublime na história da Igreja urna página de gesta heróica. A canonização realizou-se a 22 de Junho de 1947. Na audiência concedida, no dia seguinte, à peregrinação portuguesa que assistiu à canonização, Pio XII evocou as legiões de missionários portugueses.
Imagem da Sé de Portalegre, oferecida pela família de João de Brito, por ocasião da sua beatificação (1852).

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