Na região ficava a aldeia de Upaon-Açu, onde os índios tupinambás viviam da natureza. A cidade também esteve sob controle holandês no período de 1641 a 1644, mas acabou finalmente colonizada por portugueses, quando o Império Português decidiu fundar o Estado do Grão-Pará e Maranhão, independente do resto do país.
O centro histórico de São Luís conserva uma atmosfera essencialmente portuguesa e destaca-se pela uniformidade, pela beleza simples e regular das suas construções.
Os mais destacados aspectos da arquitetura de fins do século 17 são os azulejos artísticos trazidos de Portugal para revestir as casas e amenizar os efeitos do calor e da umidade.
A Rua Porugal, no bairro Praia Grande, antiga zona portuária, é o ponto de partida dos turistas por abrigar edificações como a Casa de Nhozinho e o Museu de Artes Visuais.
Nas cercanias, está a tradicional Casa das Tulhas, na Rua da Estrela, um mercado construído no século 19, que desde então vende de tudo, desde cachaça ou peixe seco, até o cofo de palha, farinha de mandioca torrada, doce de bacuri, frutas típicas da região, galinha caipira, artesanatos em madeira e demais utensílios da cultura do povo maranhense.
Entre as muitas edificações a serem destacadas estão o Palácio dos Leões, sede do governo do Maranhão, o Convento das Mercês, as igrejas do Rosário e do Desterro, a Casa das Minas, das Fontes e das Pedras e o Teatro Artur Azevedo.
Destaca-se como um popular evento local a festa do Bumba-meu-boi, uma tradição que se mantém desde o século XVIII, que arrasta maranhenses e visitantes por todos os cantos de São Luís, nos meses de junho e julho.
A poucos quilômetros da cidade estão os Lençóis Maranhenses a mais bela maravilha natural.
O parque nacional dos Lençóis Maranhenses é uma unidade de conservação brasileira de proteção integral à natureza localizada na região, seu território com uma área de 156 584 ha, está distribuído pelos municípios de Barreirinhas, Primeira Cruz e Santo Amaro do Maranhão.
O parque foi criado com a finalidade precípua de "proteger a flora, a fauna e as belezas naturais, existentes no local".
Geograficamente localizada na região Nordeste do Brasil, a cidade surpreende em seus cenários e paisagens, apresentando características também da região Norte, o que nos rende também lindos contrastes e singularidade para o destino. Para os adeptos da fotografia, lindas recordações são garantidas..