Nanci Palmieri de Oliveira
Sgarbi F, Oliveira NP, Giraldi S, Nisihara R. Alta concomitância de doenças autoimunes em um paciente com síndrome de Down. Braz J Allergy Immunol. 2018;2(1):144-147
Alta concomitância de doenças autoimunes em um paciente com síndrome de Down
Fernanda Sgarbi1; Nanci Palmieri de Oliveira2; Susana Giraldi3; Renato Nisihara4
1. Doutoranda de Medicina, Universidade Positivo, Curitiba, PR, Brasil
2. Médica Pediatra, Associação Reviver Down, Curitiba, PR, Brasil
3. Médica Dermatopediatra, Ambulatório de Síndrome de Down do HC/UFPR
4. Professor, Departamento de Medicina, Universidade Positivo, Curitiba, PR, Brasil
E-mail: renatonisihara@gmail.com
Submetido em: 08/12/2017
Aceito em: 06/03/2018.
OBJETIVO: Pacientes com síndrome de Down (SD) apresentam maior prevalência de doenças autoimunes (DAI). No caso apresentado, chama atenção a elevada concomitância de DAI, a apresentação clínica das mesmas e a influência na saúde mental do paciente.
DESCRIÇÃO DO CASO: Relatamos o caso de paciente masculino, 25 anos, cariótipo 47,XY+21, acompanhado pelo ambulatório de SD do HC/UFPR desde o nascimento, que até o presente momento apresentou cinco DAI associadas: vitiligo generalizado, alopecia areata, doença de Hashimoto, doença celíaca e psoríase. Nesse paciente, chama atenção as cinco doenças autoimunes concomitantes e a gravidade das doenças de pele. Foi realizada a fenotipagem da sua população linfocitária, obtendose numericamente: contagem normal de linfócitos T (CD3+) e de linfócitos T (CD8+); e contagem diminuída de linfócitos T (CD4+), células natural killer e linfócitos B.Foi realizada a sua tipagem HLA e observou-se a presença de alelos HLA-DQ2 e HLA-DR3 que, de acordo com a literatura, estão associados com o aparecimento de DAI. Aos 14 anos o paciente começou a apresentar sintomas da síndrome do pânico e episódios de transtorno obsessivo compulsivo.
COMENTÁRIOS: A associação de fatores imunológicos e genéticos faz com que pacientes com SD possam ter concomitância de DAI. Profissionais de saúde que atendem pacientes Down devem estar atentos para tais doenças.
Palavras-chave: Síndrome de Down, doenças autoimunes, imunologia.
Caracterizada pela trissomia do cromossomo 21, a síndrome de Down (SD) é a anomalia genética mais frequente em recém-nascidos, com uma incidência mundial de 1/800 nascidos vivos1. A doença apresenta uma complexidade fenotípica caracterizada por fáscies típica, hipotonia, malformações gastrointestinais, comprometimento intelectual, cardiopatias congênitas, desorganização do sistema imune, entre outras1,2. Devido a essas características, a taxa de mortalidade ainda é maior se comparada à da população em geral1,3, embora a expectativa de vida tenha aumentado significativamente nas últimas décadas, e atualmente esteja em torno dos 60 anos de idade2,3. Essa melhora se deve ao maior conhecimento dos cuidados de saúde, pelo diagnóstico precoce das doenças em geral, sejam elas cardíacas, endócrinas, infecciosas ou autoimunes intrínsecas à SD2,3.
O aparecimento de doenças autoimunes (DAI) depende de fatores genéticos, imunológicos e ambientais para ocorrer2. Especificamente na SD, se observa um número maior de DAI, principalmente hipotireoidismo (doença de Hashimoto) e doença celíaca (DC). No entanto, outros autores relatam diabetes mellitus, vitiligo, alopecia areata, entre outras2-4. Essa maior prevalência de DAI se deve a uma série de fatores, mas alguns autores já descreveram alterações estruturais e funcionais no timo - órgão linfoide responsável pela educação e maturação dos linfócitos T - que provocam uma desorganização e um funcionamento inadequado do sistema imunológico, levando esses pacientes a apresentarem maior número de infecções e também o desenvolvimento de DAI2,4. Adicionalmente, como o timo é o responsável pela tolerância central, o seu mal funcionamento aumenta a possibilidade de concomitância dessas doenças2,4.
Paciente masculino, 25 anos, nascido a termo, por parto normal, com 2.970 g e sem doença cardíaca congênita. Diagnóstico de SD confirmado com cariótipo (47, XY, 21+), acompanhado desde o nascimento pelo Ambulatório de síndrome de Down do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná.
Aos 4 anos de idade foi diagnosticado pelo serviço de dermatopediatria com vitiligo, caracterizado por máculas branco-marfim, de bordos delimitados e hiperpigmentados, de acometimento generalizado. Iniciou tratamento com seiva de Brosimum gaudichaudii TrécuI, porém sem sucesso por ser a doença de difícil controle. Três anos depois foi constatada a presença de alopecia areata, que acometia os folículos pilosos com áreas discretas de perda capilar. Foi tratada topicamente com formulação de alcatrão de hulha (2,5 g) em vaselina (20 g) e obteve boa melhora. A doença de Hashimoto foi descoberta aos 8 anos de idade através de exames de rotina com dosagem de hormônio estimulante da tireoide (TSH), T4, T4 livre e anticorpos anti-tireoperoxidase e anti-tireoglobulina. Iniciou o uso de levotiroxina diariamente, obtendo controle da função tireoideana.
Aos 10 anos de idade foi diagnosticado com doença celíaca através de exame sorológico de triagem (anticorpo anti-endomísio-IgA, positivo 1:80) e confirmado com biópsia duodenal, que mostrou enteropatia inflamatória, com atrofia de vilosidades. Neste momento apresentava anemia por deficiência de ferro e déficit pôndero-estatural significativo. Como tratamento foi administrado sulfato ferroso e instituída dieta isenta em glúten, à qual o paciente tornou-se cumpridor efetivo. Deste modo, após 12 meses, a anemia ferropriva crônica foi corrigida e houve melhora no desenvolvimento pôndero-estatural.
A psoríase foi a última DAI a aparecer, também aos 10 anos de idade, porém foi de difícil diagnóstico. De início, múltiplas pápulas e placas eritematosas acometiam o couro cabeludo, tronco e principalmente a região genital. A primeira impressão no exame físico da lesão foi que se tratava de líquen simples crônico. No entanto, após realização de biópsia de glande foi confirmada a psoríase. Tratada topicamente com dipropionato de betametasona e sulfato de gentamicina apresentou relativa melhora. No acompanhamento a doença se mostrou de difícil controle, evoluindo com lesão palmo-plantar e ungueal aos 18 anos, sendo tratadas com acitretina.
Foi investigada a população linfocitária, sendo realizada a sua fenotipagem pela técnica de citometria de fluxo. Os resultados mostraram que numericamente: contagem de linfócitos T (CD3+) normal, linfócitos T (CD4+) diminuída, linfócitos T (CD8+) normal, células natural killer diminuída e linfócitos B diminuída. Adicionalmente, foi realizada a tipagem HLA de classe 2 do paciente, onde se observou a presença dos alelos HLA-DQ2 e HLA-DR3 que, de acordo com a literatura, podem estar associados com a presença de DAI.
Aos 14 anos o paciente começou a apresentar sintomas da síndrome do pânico e episódios de transtorno obsessivo compulsivo. Iniciou o uso de risperidona, que se manteve por longa data. O paciente tinha uma grande dificuldade de relacionamento, que resultou em baixa inclusão social e sofrimento mental.
Pacientes com SD podem apresentar concomitância de DAI, provavelmente pela disfunção imunológica2. Esta pode ser explicada por falhas nos mecanismos de tolerância central e periférica, que são direta ou indiretamente controlados pelo timo2,5. Desse modo, distúrbios anatomofuncionais na estrutura, modulados por uma superexpressão de citocinas como interferon-gama (g-IFN), fator de necrose tumoral-alfa (α-TNF) e interleucinas como IL-7 e IL-15, provocam alterações na diferenciação dos linfócitos T e, consequentemente, uma alteração precoce da imunidade celular2,5.
A primeira DAI apresentada pelo paciente foi o vitiligo, processo irregular e multifocal de despigmentação da pele que pode ser explicado pela destruição autoimune de melanócitos3. Acomete 1% da população em geral, mas na SD tem uma prevalência de 1,4 a 12%2,3. Dentre os fatores desencadeantes ou agravantes da doença estão o estresse físico e emocional, que podem explicar parte do processo de sofrimento psicológico apresentado pelo paciente. Ademais, o difícil controle do caso em questão pode estar relacionado à evolução imprevisível da doença, que pode tanto permanecer estável, como avançar rapidamente3.
A alopecia areata, descoberta aos 7 anos de idade, é clinicamente caracterizada por áreas circunscritas de perda capilar é causada por um processo autoimune que afeta o folículo piloso6. A prevalência é de 1,7% na população em geral, enquanto que na SD varia de 6 a 12%, nos quais geralmente se apresenta de forma mais grave e refratária3,6. No caso em questão, a doença teve um bom controle clínico com o tratamento estabelecido, mesmo agravando o quadro psicológico do paciente de autoaceitação e relacionamento interpessoal com as crianças da sua idade.
Em relação à doença de Hashimoto, é considerada a doença da tireoide mais comum na SD1,7. O diagnóstico pode ser difícil porque o fenótipo da SD pode mascarar o quadro clínico da doença e, sendo assim, é recomendado o seu rastreio periódico com dosagem de anticorpos antitireoideanos, TSH e T4 livre1-3. No paciente relatado os sintomas iniciaram anos antes do diagnóstico definitivo, mas foram subestimados. O diagnóstico só foi possível por meio dos exames acima citados, como parte da rotina ambulatorial.
A doença celíaca também é mais frequente nos pacientes Down, com uma taxa de 2,5 a 18%, enquanto que a observada na população como um todo é de 0,3 a 0,5%2-4. Caracterizada por intolerância permanente ao glúten presente nos alimentos, é uma doença disabsortiva, com variável manifestação clínica, mas que pode se manifestar como diarreia, distensão abdominal, déficit de crescimento, fadiga, flatulência, anemia ferropriva, etc.1,2 - quadro clínico do paciente em questão no momento do seu diagnóstico. No entanto, o quadro clínico pode ser confundível e é recomendado o rastreio regular nos pacientes com SD por meio de testes sorológicos de alta sensibilidade, como anticorpos antitransglutaminase e antiendomísio. Caso sejam positivos, deve ser realizada a biópsia de duodeno, padrão ouro para a doença1,2. No presente caso, a biópsia foi compatível com enteropatia inflamatória com atrofia de vilosidades, e a introdução da dieta isenta em glúten melhorou a qualidade de vida e corrigiu o crescimento e a anemia crônica da criança.
Ao se estudar o seu sistema imunológico, com a fenotipagem da subpopulação linfocitária, os achados estão de acordo com o descrito na literatura3 em relação à SD, com contagem de linfócitos T (CD3+) e T (CD8+) normal, linfócitos T (CD4+), células natural killer e linfócitos B diminuída. Não se evidenciou nenhuma anormalidade que justificasse a concomitância das DAI. Por outro lado, na questão do HLA de classe II, a alta concomitância de DAI e a sua maior agressividade pode estar relacionada com a presença de HLA específicos5, tal como foi visto na tipagem do paciente, em que verificou-se a presença dos alelos HLA-DQ2 e HLA-DR3 que, segundo a literatura, estão associados com a presença de DAI7.
A última DAI a ser descoberta foi a psoríase que, de acordo com a literatura, se manifesta em até 8% dos pacientes Down8. No caso relatado chama à atenção a dificuldade de diagnosticar corretamente a lesão, principalmente pelo seu acometimento em região genital. Houve a necessidade de realização de biópsia de glande para confirmação diagnóstica da psoríase. Além de acometer de maneira grave a região genital, no acompanhamento o paciente apresentou lesões também em região palmo-plantar e ungueal, com difícil controle medicamentoso.
É possível que a concomitância de doenças autoimunes associadas com a SD, a gravidade das lesões de pele e o seu difícil controle possam estar associados com o quadro psiquiátrico do paciente. A inclusão social de pessoas com SD já é um desafio. A presença de dermatoses como vitiligo, psoríase e alopecia areata agravam a situação de uma criança ou adolescente, dificultando o relacionamento com os pares e predispondo a situações como bullying, baixa autoestima, depressão, entre outros9. O isolamento e a dificuldade de relacionamento apresentados pelo paciente, aliados aos episódios de síndrome do pânico e ao aparecimento do transtorno obsessivo compulsivo, corroboram a ideia demonstrada por alguns autores de que pacientes com SD têm risco aumentado de comportamentos emocionais e psiquiátricos, incluindo os comportamentos repetitivos e os distúrbios de ansiedade, se comparados à população em geral9. Ademais, esses comportamentos podem ser subestimados devido à sobrecarga diagnóstica intrínseca à SD, onde os sintomas são assumidos como próprios da deficiência9.
Finalizando, demonstra-se com o presente caso a importância do diagnóstico precoce das DAI e sua concomitância nos pacientes com SD, para evitar possíveis complicações e propiciar uma qualidade de vida adequada.
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