Analgesia perioperatória com infusão peridural contínua da combinação de morfina e clonidina em crianças submetidas a procedimentos cirúrgicos abdominais*
JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O presente estudo foi desenvolvido para avaliar o efeito analgésico da combinação de morfina e clonidina administrada por via peridural, cuja eficácia foi demonstrada em pacientes adultos, sobre o consumo de isoflurano e o consumo de medicação analgésica no período pós-operatório em crianças.
MÉTODO: Vinte e seis crianças escaladas para operações intra-abdominais foram alocadas de forma aleatória em dois grupos. Os dois grupos receberam, por via peridural, bolus de morfina (8 µg.kg-1) e de clonidina (0,8 µg.kg-1) antes do início da intervenção cirúrgica, seguidos de infusão contínua de clonidina (0,12 µg.kg-1.h-1) mais morfina (1,2 µg.kg-1.h-1) no Grupo I e o dobro dessas doses no Grupo II, durante 24 horas. Foram medidas as concentrações inspiratórias de isoflurano durante a operação e o número de doses (1 mg.kg-1) de tramadol durante 24 horas no pós-operatório.
RESULTADOS: As concentrações de isoflurano foram significativamente menores em relação aos valores observados antes da incisão cirúrgica após 60 e 90 minutos nos Grupos II e I, respectivamente, porém não houve diferença entre os dois grupos. O consumo de tramadol foi muito menor no Grupo II, e sete (53,8%) não necessitaram analgesia de resgate, porém foram observadas maior sedação e hipotensão arterial. Não foi observada depressão respiratória nos dois grupos.
CONCLUSÕES: A infusão peridural da combinação de baixas doses de clonidina e morfina promoveu redução da necessidade de isoflurano no período intra-operatório e analgesia pós-operatória de boa qualidade.
Unitermos: ANALGESIA, Regional: espinal; ANALGÉSICOS: morfina, clonidina; CIRURGIA, Pediátrica.
A administração peridural de clonidina, um agonista a2-adrenérgico, produz analgesia 1 e prolonga a analgesia produzida pela ropivacaína por via peridural caudal em crianças 2. Devido à duração limitada do efeito após administração em bolus, faz-se necessária a infusão contínua para prolongar a analgesia no período pós-operatório. Mesmo nos adultos, há poucos dados na literatura sobre regimes de doses da infusão peridural de clonidina 3,4. Recentemente, dois estudos confirmaram, em crianças, a segurança e a eficácia da infusão peridural de clonidina associada a doses pequenas de bupivacaína 5,6. Um estudo preliminar 7 demonstrou que a administração peridural, em bolus, de clonidina de forma isolada ou associada a ropivacaína seguida de infusão peridural dos mesmos fármacos promove analgesia de boa qualidade contra a dor no repouso em crianças que se submetem a intervenção cirúrgica abdominal intracavitária. No entanto, a segurança da infusão peridural de clonidina é limitada pelos seus efeitos sedativos e de hipotensão arterial 7.
Vários estudos realizados em pacientes adultos demonstraram a potente interação da administração peridural concomitante de morfina e clonidina no alívio da dor pós-operatória em procedimentos cirúrgicos abdominais 8-12.
A utilização de doses pequenas de morfina e clonidina permite reduzir, de modo significativo, o risco potencial de graves efeitos adversos da morfina peridural (depressão respiratória, retenção urinária, vômitos, prurido e sedação) e da clonidina peridural (sedação e hipotensão arterial). Além do mais, a depressão respiratória tardia, efeito adverso mais temido após administração peridural de morfina, não é intensificada pela clonidina. A curta duração de ação de ambas os fármacos tornam a infusão contínua mais adequada para o alívio prolongado da dor após intervenções cirúrgicas de grande porte quando comparada com injeções intermitentes 13. A despeito da comprovada eficácia da combinação de morfina com clonidina nos pacientes adultos, nenhum estudo prévio foi conduzido para avaliar regimes de administração peridural contínua da combinação de morfina com clonidina no controle da dor em pacientes pediátricos. Some-se a isso, a possibilidade de que a redução da necessidade de anestésicos gerais no intra-operatório pode ser um benefício adicional resultante da combinação da morfina e clonidina por via peridural 1,12,14-16. Assim, o presente estudo avalia a eficácia da infusão peridural de baixas doses de morfina e clonidina em crianças submetidas a procedimentos cirúrgicos abdominais de grande porte.
Após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP) e obtenção do consentimento informado por escrito dos pais ou responsáveis legais, foram recrutadas 26 crianças, com idades entre 4 e 48 meses, estados físico ASA I a III escaladas para intervenções cirúrgicas abdominais de grande porte, tais como fundoplicatura a Nissen, excisão de tumores intra-abdominais, esplenectomia ou cirurgias urológicas intracavitárias. Os pacientes foram eletronicamente alocados de modo aleatório (Microsoft Excel, Windows) em dois grupos de tratamento, não encobertos, de analgesia pós-operatória. Os dois grupos receberam infusão contínua da mistura da clonidina (1,2 µg.mL-1) e morfina (12 µg.mL-1) em solução fisiológica a 0,9% durante 24 horas por meio de cateter peridural, precedida de um bolus de clonidina (0,8 µg.kg-1) e morfina (8 µg.kg-1) cerca de cinco minutos antes da incisão cirúrgica. Os ritmos de infusões foram de 0,1 e 0,2 mL.kg-1.h-1 para os grupos I e II, respectivamente. Os critérios de exclusão foram a recusa dos pais ou responsáveis pela anestesia peridural, doença neurológica, doença cardiovascular ou instabilidade hemodinâmica.
As crianças foram colocadas em decúbito lateral e um cateter peridural (20G, Becton-Dickinson) foi inserido por via lombar (L1-L5) ou caudal (hiato sacro) através de agulha tipo Touhy (18G, Becton-Dickinson) cerca de 5 cm no espaço peridural. Apenas as crianças nas quais o cateter pôde ser introduzido com facilidade e ofereceu resistência normal à injeção foram incluídas no estudo.
A anestesia geral foi induzida com midazolan (0,1 mg.kg-1), lidocaína (1,5 mg.kg-1), propofol (3-5 mg.kg-1), fentanil (5 µg.kg-1), dexametasona (1 mg.kg-1), ondansentrona (0,2 mg.kg-1) e pancurônio (0,15 mg.kg-1), e mantida com N2O (N2O/O2, 1:1) e isoflurano. A concentração inspiratória de isoflurano foi titulada para manter a estabilidade hemodinâmica, definida como uma variação da pressão arterial sistólica e freqüência cardíaca de, no máximo, de 20% dos valores antes da indução. As concentrações inspiratórias de isoflurano foram registradas imediatamente antes da incisão cirúrgica, 10, 20, 30, 40, 50, 60 e 90 minutos após a incisão e durante os fechamentos da aponeurose e da pele. Durante o procedimento cirúrgico, as crianças receberam, para hidratação, por via venosa, solução de Ringer com lactato (12-15 mL.kg.h-1) e solução glicosada (5 mg.kg-1.mm-1). Uma sonda orogástrica foi colocada durante a intervenção cirúrgica para drenagem gástrica contínua.
Após o fechamento da parede abdominal, o bloqueio neuromuscular residual foi revertido com atropina (25 µg.kg-1) e neostigmina (50 µg.kg-1) e permitida a ventilação espontânea se os pacientes pudessem manter a SpO2 > 95% e a PETCO2 < 55 mmHg. O tempo decorrido entre o fim da intervenção cirúrgica e o início da ventilação espontânea e o tempo durante o qual a anestesia geral foi mantida somente com N2O foram registrados em minutos. A extubação foi realizada quando a criança reagiu fortemente à cânula traqueal, exibiu freqüência e padrão de ventilação espontânea normais, teve SpO2 > 97% (FiO2 = 1,0 e PETCO2 < 45 mmHg), abriu os olhos e movimentou os quatro membros. Após o procedimento cirúrgico, as crianças foram transportadas para a sala de recuperação pós-anestésica (SRPA) ou para Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica (UTIP) (pacientes com menos de 6 meses de vida) quando puderam manter SpO2 > 95% respirando ar ambiente por cinco minutos e atingiram escores de recuperação (escala de Aldrete-Kroulik modificada 14) > 7 e sedação (escala de 0-5) > 3. O tempo necessário para extubação e para a transferência para SRPA ou UTIP também foi registrado.
A equipe de enfermagem foi orientada para administrar tramadol (1 mg.kg-1, no máximo 3 mg.kg-1 em um período de seis horas) por via venosa (analgesia de resgate) quando fosse identificado dor/desconforto nos pacientes: choro e agitação não consolável, queixa de dor, dificuldade para tossir e mobilização no leito devido à dor, ou pressão arterial sistólica ou freqüência cardíaca superior a 20-30% dos valores pré-operatórios. Soluções de tramadol (1 mg.mL-1) estiveram sempre disponíveis para administração imediata, as quais eram prescritas pela equipe de anestesia e administradas segundo avaliação da enfermeira responsável pela criança. Os pais ou responsáveis foram esclarecidos a respeito dos possíveis sinais de dor/desconforto e estimulados a comunicar a equipe de enfermagem se julgassem que sua criança estivesse com dor e/ou desconforto. A qualidade da analgesia pós-operatória foi avaliada pelo número de doses de tramadol solicitadas durante 24 horas no período pós-operatório e considerado o segundo parâmetro de eficácia do estudo. Nenhuma paciente envolvida no presente estudo recebeu morfina e/ou dipirona durante 24 horas.
Sedação, pressão arterial (PA), freqüência cardíaca (FC), recuperação da anestesia (escala de Aldrete-Kroulik modificada) e freqüência respiratória (FR) foram registradas a intervalos de 30 minutos na SRPA e na UTIP até 120 minutos. As crianças que permaneceram na SRPA receberam alta para enfermaria após 120 minutos de suas chegadas nessa unidade. Na enfermaria, os sinais vitais (PA, FC, FR e temperatura) foram medidos a intervalos de duas horas no período de vigília e a cada quatro horas durante o período de sono. A freqüência cardíaca e a SpO2 (oxímetro de pulso) foram medidas continuamente durante 24 horas. A sedação foi avaliada por meio de uma escala de seis pontos: 5 – acordado e alerta; 4 – sonolento, mas desperta facilmente; 3 – sonolento, mas capaz de abrir os olhos quando chamado várias vezes ou responde a estimulação tátil leve; 2 – sonolento, difícil de ser despertado, precisa ser sacudido; 1 – responde somente a estímulos nocivos; 0 – não responde. A recuperação da anestesia geral foi avaliada pela escala de Aldrete-Kroulik modificada e a qualidade do sono foi avaliada por uma escala de três pontos: 3 – excelente, nenhum despertar; 2 – bom, despertar ocasionais não relacionados com a dor; 1 – ruim, despertar freqüente.
A hipotensão arterial e bradicardia foram definidas como PA sistólica e FC menor que 70% do valor pré-anestésico. A depressão respiratória foi definida como FR menor que 20 rpm em crianças até 1 ano de idade e menor que 14 rpm para crianças maiores, ou SpO2 < 95%. A infusão foi interrompida por duas horas se a criança parecesse muito sedada (escore < 2), tivesse SpO2 consistentemente menor que 94% ou depressão respiratória. Se a depressão respiratória fosse intensa (paciente com cianose e bradicardia), os pacientes eram tratados com bolus de naloxona (5 a 10 µg.kg-1) seguida de infusão contínua (5 µg.kg-1.h-1). Foram registrados eventos adversos e comportamentos estranhos. A equipe de anestesia envolvida no estudo permaneceu disponível durante 24 horas para atendimento de eventuais complicações relacionadas com o tratamento analgésico ou sua eventual ineficácia.
Os dados estão apresentados como média ± DP ou mediana, quando referido. Os escores de sedação e qualidade do sono, dados demográficos, PA, FC, FR, número de doses de tramadol durante 24 horas, e tempo para extubação, para transferência para SRPA ou UTIP, para início da ventilação espontânea e durante o qual a anestesia foi mantida com N2O foram comparados entre grupos empregados por meio do teste de Mann-Whitney. As diferenças nas concentrações inspiratórias de isoflurano ao longo do tempo foram analisadas pelo teste de Análise de Variância não-paramétrico para medidas repetidas (teste de Friedman), seguida do pós-teste de Dunn (GraphPad Prism 4). O teste do Qui-quadrado foi empregado para comparar distribuição dos sexos, estado físico ASA e ocorrência de eventos adversos. Para análise estatística p < 0,05 foi considerado significativo.
Os grupos foram similares com relação aos dados demográficos e duração de intervenções cirúrgicas (Tabela I). Houve uma tendência para pesos e idades menores no Grupo I e esse grupo teve dois pacientes com estado físico ASA III. No entanto, não foi atingida estatística significativa.
As concentrações inspiratórias de isoflurano necessárias para manter a anestesia geral reduziram-se progressivamente e foram muito menores a partir dos 90 e 60 minutos do início do procedimento cirúrgico nos Grupos I e II, respectivamente, porém não houve diferença entre os grupos (Figura 1). Os tempos de anestesia geral mantido somente com N2O/O2 foram similares nos dois grupos (Figura 2). Os tempos para o início da ventilação espontânea, para extubação e para transferência da sala cirúrgica foram similares entre os grupos (Figura 2).
As recuperações da anestesia foram similares nos dois grupos (Figura 3). Marcante sedação foi observada nos pacientes do Grupo II depois de duas horas na SRPA ou UTIP (Figura 4). Na manhã seguinte após a intervenção cirúrgica os pacientes do Grupo II estavam nitidamente mais sedados e tiveram melhor qualidade de sono que os pacientes do Grupo I (Figura 5). O número de doses de tramadol durante 24 horas foi significativamente menor no Grupo II, e somente cinco pacientes (38,4%) necessitaram uma ou duas doses de tramadol durante as primeiras 24 horas do pós-operatório (Figura 6).
Três pacientes do Grupo II necessitaram expansão de volemia (realizada com Ringer com lactato, 10 mL.kg-1) para restabelecer a pressão arterial após a operação. Nenhum episódio de bradicardia ou de depressão respiratória foi observado nos dois grupos. Um paciente do Grupo II e dois do Grupo I requereram cateterismo vesical. Prurido foi observado em quatro pacientes do Grupo II. A maioria dos pacientes tolerou bem a presença do tubo nasogástrico, sobretudo os pacientes que receberam ritmo de infusão mais alto. Apenas uma criança do Grupo II teve vômitos.
Este estudo demonstrou que a infusão peridural contínua de baixas doses de clonidina e morfina administradas antes do início das intervenções cirúrgicas abdominais de grande porte em crianças com idades entre 4 e 48 meses promoveu analgesia pós-operatória de boa qualidade nas duas doses empregadas. A analgesia intra-operatória, obtida com os dois regimes de infusão peridural, medida pelo consumo de isoflurano, foi demonstrada consistentemente pela sua redução progressiva ao longo da operação. O regime de dose maior (Grupo II) promoveu analgesia de qualidade melhor, confirmada pelo menor consumo de tramadol e analgesia aparentemente completa em 53,8% dos pacientes, associada à melhor qualidade do sono. O presente estudo também forneceu evidências da segurança da combinação efetiva de morfina associada à clonidina por via peridural em crianças, apesar da sedação prolongada e do risco de hipotensão arterial pós-operatória que respondeu prontamente à reposição volêmica. Não houve depressão respiratória imediata ou tardia ou alta da incidência de vômitos.
As concentrações de isoflurano necessárias para manter a estabilidade cardiovascular intra-operatória foram reduzidas nos dois grupos. A redução da pressão arterial, um indicador do nível de anestesia, não foi acompanhada de redução significativa da freqüência cardíaca. O efeito redutor do consumo de isoflurano foi mantido ao longo da intervenção cirúrgica e na maioria dos pacientes a anestesia geral durante o fechamento da pele pôde ser mantida com N2O/O2. Por outro lado, a recuperação imediata da anestesia geral foi similar nos dois grupos. Possivelmente, devido à natureza, intensidade da estimulação cirúrgica e aos efeitos do fentanil, a latência para o efeito poupador de isoflurano em ambos os grupos foi maior que os relatados para a instalação da analgesia após administração peridural de clonidina e morfina em adultos 12. Entretanto, a latência para redução da necessidade de isoflurano aqui observado coincidiu com o pico de concentração liquórica de ambos os fármacos após administração peridural 17 e coincidiu também com o tempo entre a administração peridural de clonidina e a máxima redução da pressão arterial observada em estudo prévio 7 e relatado em dois outros estudos 18,19. As baixas doses de ataque de clonidina (0,8 µg.kg-1) e morfina (8 µg.kg-1) foram escolhidas porque se observou hipotensão arterial associada à taquicardia após doses maiores que 1 e 10 µg.kg-1, respectivamente, em duas crianças com menos de 6 meses de vida.
A titulação das doses (ou concentrações) de anestésicos gerais segundo as variações hemodinâmicas provocadas pela estimulação cirúrgica é um método comum e aceitável de conduzir a anestesia geral. A estabilidade hemodinâmica, refletida pela redução da necessidade de isoflurano, pode ser o resultado de um efeito anti-hipertensivo específico da combinação de clonidina e morfina por via peridural que mascara a resposta hemodinâmica ao estresse cirúrgico. Assim, os seus efeitos cardiovasculares e analgésicos podem não estar dissociados. A estimulação nociceptiva é um importante determinante da necessidade de anestésicos gerais, e qualquer redução nesse sentido pode ser atribuída a um potente efeito analgésico 14. Um intenso efeito poupador de anestésicos gerais acarretado pela clonidina ou pela clonidina associada a opióides, independentemente da via de administração, está bem documentado 1,12,14-16. A impressão dos autores é que a redução na necessidade de isoflurano produzida pela administração peridural contínua deveu-se a efeito analgésico. De fato, apesar dos níveis muito superficiais da anestesia geral administrada (concentração de isoflurano) e completa recuperação da transmissão neuromuscular (TOF > 3 e padrão normal de ventilação espontânea) no final da intervenção cirúrgica, nenhum paciente exibiu sinais de dor (lacrimejamento, salivação ou movimentos grosseiros). Tal efetividade é similar aos efeitos obtidos com o uso rotineiro de bupivacaína a 0,25%, por via peridural caudal, em crianças. Esse resultado é também consistente com o relato sobre os efeitos poupadores de anestésicos gerais com o uso intra-operatório de clonidina por via peridural que foi mais efetiva que o sufentanil 13 ou mesmo a bupivacaína a 0,25% pela mesma via, apesar de que comparativamente doses elevadas de clonidina foram empregadas.
Parece evidente que a infusão peridural de baixas doses de clonidina e morfina (Grupo I) promoveu bom controle da dor pós-operatória, e o dobro da dose (Grupo II) promoveu analgesia quase completa para a maioria das crianças submetidas a intervenções cirúrgicas abdominais de grande porte. Tramadol vem sendo empregado em nossa instituição no manuseio de dor pós-operatória em crianças com mais de 3 meses de vida, como alternativa à morfina. As doses cumulativas de analgésicos de resgate (tramadol), um dos parâmetros de eficácia do presente estudo, que depende da intensidade da dor e qualidade do sono, podem representar uma avaliação sensível e objetiva da efetividade do método de analgesia pós-operatória em crianças 10. Assim, os resultados mostraram uma clara relação dose-efeito entre os dois grupos. O regime de dose maior e a razão morfina/clonidina para infusão contínua foram obtidos e modificados e partir de um estudo de Motsh e col. 8 e de um estudo prévio em nossa instituição 7. Mesmo no regime de doses mais altas (Grupo II), a dose total da morfina administrada em 24 horas (64,6 mg.kg-1) é equivalente à faixa de doses seguras mais baixas recomendadas para pediatria 6,14,20,21, que parecem oferecer baixa probabilidade de depressão respiratória tardia. De fato, nenhuma indicação de efeito depressor respiratório foi detectada nos pacientes dos dois grupos. Esses resultados também são semelhantes aos de De Negri e col. 5 e Cucchiaro e col. 6 que descreveram que a infusão contínua peridural de clonidina associada à ropivacaína promove analgesia de boa qualidade em crianças. Coincidentemente, as doses de clonidina consideradas efetivas foram exatamente as mesmas (0,12 e 0,24 µg.kg-1.h-1) usadas na presente investigação. Até o momento, não há dados clínicos disponíveis a respeito da infusão peridural da combinação de morfina e clonidina em crianças.
A infusão peridural contínua de clonidina, à semelhança do fentanil, produz uma dispersão liquórica cefálica maior que a injeção única e pode ter ação analgésica em todos os segmentos medulares, independentemente da posição do cateter no espaço peridural 22. Um outro benefício potencial da infusão peridural contínua consiste na analgesia constante de boa qualidade, uma vez que os pacientes são mantidos em um "corredor analgésico" entre a analgesia inadequada e os efeitos adversos e deve ser seguida por picos de concentrações no líquor e no plasma de baixas amplitudes, reduzindo, assim, o risco potencial de efeitos adversos 13. Exceto pela notória sedação prolongada e três episódios temporários de hipotensão arterial pós-operatória, somente efeitos adversos aceitáveis causados pela morfina peridural, tais como prurido e retenção urinária, ocorreram. A infusão peridural combinada de morfina e clonidina pareceu ser um tratamento analgésico promissor e coerente com o princípio da analgesia multimodal ("analgesia balanceada") advogada por Kehlet 23. A adição de outros fármacos com mecanismos e locais de ação diferentes (vias diferentes), tais como antiinflamatórios não-hormonais, poderia melhorar o alívio da dor e a segurança. Estudos futuros serão necessários para o estabelecimento de doses precisas da combinação de morfina e clonidina por via peridural que possibilitem a produção de analgesia efetiva com efeitos adversos aceitáveis, por meio da classificação de pacientes por idade, tipo de intervenção cirúrgica, condições clínicas e pontuação do nível de estresse.
O presente estudo demonstrou que dois regimes de dose de infusão contínua peridural da combinação de morfina e clonidina (clonidina 0,12 µg.kg-1.h-1 mais morfina 1,2 µg.kg-1.h-1 e clonidina 0,24 µg.kg-1.h-1 mais morfina 2,4 µg.kg-1.h-1) durante 24 horas no período pós-operatório, precedida de um bolus de clonidina (0,8 µg.kg-1) e de morfina (8 µg.kg-1), iniciada antes do início cirúrgico, reduziu a necessidade intra-operatória de isoflurano e promoveu analgesia pós-operatória dose-relacionada em crianças de 4 a 48 meses submetidas a procedimento cirúrgico abdominal de grande porte. O regime de dose maior promoveu analgesia de boa qualidade na maioria das crianças e foi associado à marcante sedação e à ocorrência de hipotensão arterial temporária, sem efeito depressor respiratório.
Aceito para publicação em 06 de agosto de 2007
* Recebido do Serviço de Anestesiologia do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP)