Em 1658 Murillo mudou-se para Madrid, onde tomou contacto co a pintura flamenga e veneziana e, para além disso, conheceu Velázquez, Francisco de Zurbarán, Alonso Cano, entre outros artistas madrilhenos. Mas, no final do mesmo ano, voltou para a sua cidade natal.
As encomendas continuram e o reconhecimento aumentou. Tal contribuiu para que Murillo pudesse desfrutar de uma economia, complementada com as propriedades de Murillo e da sua mulher e com uma escrava.
1660 foi um ano de grande importância parao pintor, tendo fundo a Academia de Desenho de Sevilha, em parceria com Francisco de Herrera el Mozo. Porém, três anos mais tarde, a sua mulher Beatriz faleceu devido ao seu último parto.
Em 1665, teve início o seu período mais produtivo, ou seja, o período em que recebeu mais encomendas. Neste ano, a fama alcançada por Murillo estendeu-se por todo o país, chegando à corte madrilhena, onde, segundo Palomino, o próprio rei Carlos II invitou Murillo a estabelecer-se em Madrid.
Em 1681 mudou-se para a paróquia de Santa Cruz, onde recebe a sua última encomenda: vários retábulos da igreja do Convento de Santa Catalina de Cádiz. Quando trabalhava nesta encomenda, sofreu uma grave queda, que resultou na sua morte, alguns meses mais tarde, já no ano de 1682.
Em sua honra, os populares fizeram um enorme funeral. Para se ter ideia da sua fama, o seu caixão foi carregado por dois marquêses e quatro cavaleiros. Mesmo hoje, na actualidade, Murillo continua a ser muito conhecido.