O PAPEL DA NUTRIÇÃO NAS DOENÇAS AUTOIMUNES - PDF
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Micaela Carreiro Avelar
1 ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA O PAPEL DA NUTRIÇÃO NAS DOENÇAS AUTOIMUNES Daniela Rocha Garcez Mestrado Integrado em Medicina Orientadora: Dra. Ana Cristina Cerveira Campar Almeida Porto, Junho de 2014 Porto, Junho de
2 O PAPEL DA NUTRIÇÃO NAS DOENÇAS AUTOIMUNES Daniela Rocha Garcez Mestrado Integrado em Medicina, 6.º Ano Profissionalizante Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar-Universidade do Porto Centro Hospitalar do Porto Ano Letivo 2013/2014 Orientadora: Dra. Ana Cristina Cerveira Campar Almeida Assistente Hospitalar de Medicina Interna do Centro Hospitalar do Porto Assistente Convidada do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto Porto, Junho de
3 Agradecimentos À Dr.ª Ana Campar pelo apoio e paciência. Porto, Junho de
4 ÍNDICE Resumo 5 Palavras-chave 5 Abstract 6 Introdução 7 O Glúten e as Doenças Autoimunes 9 Doença celíaca 9 Sensibilidade ao Glúten Não Celíaca 11 Manifestações Autoimunes Extraintestinais 12 Patologia Neurológica e Psiquiátrica 12 Patologia Dermatológica 13 Patologia do Fígado 14 Endocrinopatias 15 Patologia Reumática e do tecido conjuntivo 16 Outros 16 A Dieta Sem Glúten 17 O Cloreto de Sódio e as Doenças Autoimunes 19 O Leite e as Doenças Autoimunes 24 Outros Potenciais Triggers de Doenças Autoimunes 25 Testes de Sensibilidade Alimentar 26 Conclusão 28 Referências Bibliográficas 30 Porto, Junho de
5 RESUMO Introdução: Nos últimos anos tem-se assistido a um aumento dramático das doenças autoimunes, mais evidente nos países desenvolvidos. Sem negar o papel fulcral da genética, esta não se mostra suficiente para explicar a epidemiologia das doenças autoimunes. Objetivos: Rever a literatura científica sobre o papel da dieta como fator etiológico das doenças autoimunes, os efeitos das restrições alimentares e a utilidade dos testes de sensibilidade alimentar neste contexto. Desenvolvimento: O glúten é o trigger responsável pela doença celíaca. Nas últimas décadas, inúmeros trabalhos têm revelado que o glúten poderá estar implicado noutras doenças autoimunes. Dentro desta linha, um novo conceito sensibilidade ao glúten não celíaca foi recentemente aceite pela comunidade médica. A dieta sem glúten constitui o único tratamento eficaz destas duas entidades. Outros fatores dietéticos como o cloreto de sódio, proteínas do leite, álcool, glicoalcalóides, entre outros são potenciais triggers que a comunidade científica tem vindo a investigar ao longo do tempo. Os testes de sensibilidade alimentar determinam IgG/IgG4 específicas para vários alimentos e aditivos, traduzindo apenas a exposição prévia ao alimento. Conclusão: O glúten, a insulina bovina presente no leite e, mais recentemente, o cloreto de sódio constituem potenciais triggers de doenças autoimunes com forte evidência clínica. No, entanto, serão necessários consensos para delinear com clareza o seu papel nestas doenças e mais estudos sobre os efeitos da sua restrição. Os testes de sensibilidade alimentar não apresentam qualquer utilidade clínica neste contexto. PALAVRAS-CHAVE diet", nutrition, "food", autoimmune diseases", "inflammation", "treatment", etiopathogenesis, environmental trigger, "food sensitivity testing. Porto, Junho de
6 ABSTRACT Introduction: In recent years there has been a dramatic increase in autoimmune diseases, most evident in developed countries. Without denying the central role of genetics, this does not seem to be sufficient to explain the epidemiology of autoimmune diseases. Objectives: To review the scientific literature on the role of diet as an etiologic factor of autoimmune diseases, the effects of dietary restrictions and utility of food sensitivity testing" in this context. Development: Gluten is the trigger of celiac disease. In recent decades, numerous studies have shown that gluten may be implicated in other autoimmune diseases. Because of this, a new concept - non-celiac gluten sensitivity - was recently accepted by the medical community. A gluten free diet is the only effective treatment of these two entities. Other factors such as dietary sodium chloride, milk proteins, alcohol, glycoalkaloids, among others are potential triggers that scientific community has been investigated over time. Food sensitivity testing determines specific IgG/IgG4 for various foods and additives, reflecting only previous exposure to the food. Conclusion: Gluten, bovine insulin present in milk and sodium chloride are potential triggers of autoimmune diseases with strong clinical evidence. However, consensuses are needed to delineate their role in these diseases. Further studies on the effects of their restriction are also needed. Food sensitivity testing shows no clinical utility in this context. Porto, Junho de
7 INTRODUÇÃO As doenças autoimunes (DAIs) correspondem a um conjunto de manifestações ligadas a alterações do sistema imunitário (linfócitos B e T), em que ocorre uma falência do mecanismo de distinção entre antigénios externos e antigénios do self. O desenvolvimento da autoimunidade é suficientemente significativo para resultar em lesão tecidual, que pode cingir-se a uma doença específica de órgão ou resultar numa doença sistémica.[1] Nos últimos anos, tem-se assistido a um aumento da prevalência de DAIs, nomeadamente nos países ocidentais, afetando aproximadamente 5% da população e, em especial, mulheres. [2] A patogénese e os fatores etiológicos que alteram a tolerância imunológica ainda permanecem incertos. Apesar do papel evidente da genética, estudos de associação ampla do genoma e a discordância entre gémeos monozigóticos permitiram demonstrar a influência dos fatores ambientais nas DAIs. Dentro destes, infeções, xenobióticos e a dieta ocidental, característicos de uma civilização em rápida mudança e evolução, têm sido implicados. [3] A nutrição tem adquirido, cada vez mais um papel relevante, tanto no desenvolvimento, como na alteração do percurso das DAI. O estado nutricional é bastante importante para o equilíbrio do sistema imunitário e, desde cedo, se relacionou a incidência de doenças específicas com deficiências nutricionais locais. No entanto, a conexão específica entre fatores dietéticos e o início ou modulação das DAI é uma aquisição mais recente e ainda mal esclarecida.[4] Uma alimentação adequada pode ser um fator essencial para melhorar o prognóstico de DAIs, na medida em que pode ajudar na prevenção de infeções e na progressão de comorbilidades associadas (ex. doenças cardiovasculares, metabólicas), bem como reduzir o impacto da iatrogenia de certos tratamentos (ex. alteração do perfil lipídico devido ao uso corticosteroides). Por outro lado, várias linhas de evidência apoiam o uso de fatores dietéticos específicos para melhorar o decurso da doença (ex. vitamina D, probióticos, flavonóides).[4] Para além da abordagem da nutrição como fator protetor da autoimunidade, o mesmo tem sido alvo de estudos no sentido de identificar possíveis triggers alimentares para o desenvolvimento ou exacerbação de DAIs.[3] Outros estudos colocam a hipótese de que reações alimentares, mediadas por imunoglobulinas, poderão estar presentes em muitas doenças caracterizadas por processos inflamatórios crónicos. Esta hipótese tem sido a base da utilização de testes de Porto, Junho de
8 sensibilidade alimentar para recomendações dietéticas no âmbito de terapêuticas complementares alternativas aos tratamentos convencionais.[5, 6] Assim, esta tese é o resultado de uma revisão bibliográfica sobre o papel da dieta como fator etiológico das DAI, nomeadamente a relação da sensibilidade ao glúten, do cloreto de sódio e das proteínas do leite com as DAIs. Por outro lado, aborda-se em que medida a dieta poderá constituir uma ferramenta terapêutica útil na evolução destas doenças e qualidade de vida dos doentes, nomeadamente no que respeita ao impacto de restrições alimentares. A pesquisa abrangeu também a evidência científica atual sobre o uso dos testes de sensibilidade alimentar neste contexto. A revisão incluiu artigos publicados em língua inglesa na última década e presentes na base de dados Pubmed. Porto, Junho de
9 O GLÚTEN E AS DOENÇAS AUTOIMUNES O glúten corresponde à fração proteica dos grãos de trigo, centeio, cevada, aveia e é constituída por dois principais grupos: uma fração solúvel em álcool, as prolaminas e outra fração insolúvel, as gluteninas. A porção antigénica do glúten para os doentes celíacos é constituída predominantemente pelas prolaminas, embora se sugira que as gluteninas também estejam implicadas. De acordo com o cereal em causa, a prolamina denomina-se gliadina (trigo), hordeína (cevada), secalina (centeio) e avenina (aveia). A fração α-gliadina é considerada a porção mais nefasta.[7] Apesar do seu teor em prolaminas e gluteninas, embora baixo, estudos consideram a ingestão de aveia segura. [8, 9] A difusão das técnicas agrícolas permitiu aumentar a disponibilidade e o consumo de trigo, sendo este um dos cereais mais cultivados globalmente. Grande parte da produção mundial de trigo é consumida após transformação em produtos de panificação, massas ou, mais especificamente, sob a forma de bulgur e cuscuz no Médio Oriente e África do Norte. A ampla disponibilidade da farinha de trigo e as propriedades funcionais das proteínas de glúten fornecem o fundamento lógico para a sua ampla utilização em produtos alimentares.[10, 11] O reconhecimento de que as reações ao glúten não se limitam à doença celíaca levou, em 2012, ao desenvolvimento de uma nova nomenclatura e classificação com três condições induzidas pelo glúten doença celíaca (DC), alergia ao trigo e sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC). [10] DOENÇA CELÍACA A DC é uma enteropatia inflamatória autoimune despoletada pela ingestão de glúten, em indivíduos geneticamente suscetíveis (HLA-DQ2, HLA-DQ8 e, em menor frequência, genes não-hla).[10] Tanto as prolaminas, como as gluteninas têm uma maior resistência à proteólise completa pelas peptidases gástricas, pancreáticas e intestinais, devido ao alto teor de glutamina e prolina das prolaminas e à baixa atividade prolilendopeptidase. Nos doentes celíacos esta digestão é ainda mais ineficaz e, este facto, aliado ao aumento da permeabilidade intestinal, explica, em parte, a patogenia da DC. [12] Estes peptídeos resistentes à digestão funcionam como substrato para a enzima transglutaminase tecidual (TGt), que se localiza predominantemente na região Porto, Junho de
10 extracelular subepitelial, e desamina os resíduos de glutamina em ácido glutâmico. Estes novos resíduos, carregados negativamente, têm uma maior afinidade para as moléculas HLA-DQ2 e HLA-DQ8 presentes na superfície das células apresentadoras de antigénios na lâmina própria, nomeadamente macrófagos, células dendríticas e linfócitos B.[13] A mucosa do intestino delgado dos doentes com DC apresenta uma população de linfócitos T CD4+ que são ativados por estes peptídeos quimicamente modificados e produzem citoquinas pró-inflamatórias, nomeadamente interferão-gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral α (TNF-α), acarretando além de lesão tecidular, a ativação de linfócitos B produtores de anticorpos contra a gliadina, TGt e endomísio.[14] Contudo, desconhece-se se estes anticorpos são primários ou secundários ao dano tecidual, porém sugere-se que eles possam estar envolvidos nas manifestações extraintestinais da DC.[15] O resultado final consiste na inflamação, hiperplasia das criptas, atrofia das vilosidades, com consequente redução da superfície de absorção intestinal. Apesar de serem característicos da DC, estas alterações não são patognomónicas, pois um aspeto semelhante pode ser encontrado na enterite eosinofílica, na intolerância às proteínas do leite, doença de Crohn, entre outras. Entretanto, a presença de um aspeto histológico característico, que se normaliza após o início de uma dieta isenta de glúten confirma o diagnóstico de DC.[16] Relativamente ao espectro epidemiológico da DC, o conceito de doença europeia, rara, que ocorre sobretudo na infância, aquando da introdução do glúten, alterou-se radicalmente. Atualmente, a apresentação na idade adulta é mais frequente e a maioria dos indivíduos afetados é assintomática ou manifesta um quadro não clássico (modelo de iceberg ). Além disso, estima-se que 1% da população mundial e que entre 1 em cada 100 a 1 em cada 300 indivíduos dos países ocidentais padeça desta doença, sendo comum na Europa, América, norte de África, sudeste asiático e Austrália. Deste modo, a DC é considerada a intolerância alimentar mais frequente do mundo.[14, 17] Classicamente associada a sintomas gastrointestinais (GI) intensos de má absorção (diarreia, dor abdominal, atraso de crescimento), a maioria das pessoas afetadas apresenta poucos ou nenhum sintoma GI (forma não clássica). Muitas das manifestações ou doenças associadas não apontam diretamente para uma patologia de causa intestinal, dificultando o seu diagnóstico. Contudo, podem ser explicados pelos défices nutricionais (ex: anemia, osteoporose), por reações imunológicas glúteninduzidas e/ou partilha do mesmo background genético. [17, 18] Para além do aumento do consumo de glúten e das novas técnicas de processamento dos cereais, outros fatores como tempo do aleitamento materno, idade Porto, Junho de
11 de introdução do glúten ou quantidades da sua ingestão, podem ser responsáveis pelo aumento da incidência da DC e influenciar a apresentação clínica. [14, 18, 19] O papel crítico desempenhado pelo glúten é demonstrado quando os indivíduos com DC iniciam uma dieta sem glúten (DSG), induzindo remissão clínica, serológica e histológica da doença.[20] No entanto, o número de indivíduos que consome uma DSG parece ser bastante maior do que as estimativas de doentes com DC. [21] SENSIBILIDADE AO GLÚTEN NÃO CELÍACA A proporção de pessoas com sinais e sintomas relacionados com a ingestão de glúten, sem evidência de DC, foi ganhando visibilidade entre a comunidade médica [11, 21, 22]. Deste modo, uma nova condição clínica associada ao glúten, denominada sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC), também descrita na literatura como hipersensibilidade ao glúten ou intolerância ao glúten e originalmente descrita nos anos 80, foi recentemente aceite. Esta é caracterizada por sintomas GI ou extraintestinais comparáveis, em muitos casos, aos da DC. Os sintomas mais comuns incluem dor abdominal, eczema, rash, cefaleia, foggy mind, fadiga, diarreia, depressão, anemia, parestesias e artralgias.[10, 11] Um quadro de SGNC caracterizado por sintomas GI também pode mimetizar síndrome do intestino irritável (SII) ou uma doença inflamatória intestinal (DII). Na verdade, um estudo demonstrou recentemente que 30-40% dos doentes com DII (diagnosticada através dos critérios Roma III) são doentes com SGNC. Estes manifestavam sintomas GI uma semana após a reintrodução do glúten.[13] Porém, até à data nenhum mecanismo imunológico ou marcador serológico específico foi identificado para a SGNC. O diagnóstico é feito por exclusão de DC ou de alergia ao trigo, mediada por Imunoglobulina (Ig)E, e baseia-se na relação direta entre a ingestão de glúten e o início dos sintomas.[10, 20, 22] Um recente documento do consenso de Oslo, publicado em 2012, ajuda a clarificar a terminologia relacionada com a DC [11, 23]. (Tabela 1) Porto, Junho de
12 Tabela 1 Definição de DC e termos associados Fonte: Adaptado de JF Ludvigsson et al, Gut 2012 e de Leonard MM et al, Dovepress 2014 Termo sugerido Definição Termo desaconselhável DC clássica DC com sinais e sintomas de má absorção. (ex: diarreia, DC típica má nutrição) DC não clássica DC com sinais e sintomas que não os de má absorção (ex: infertilidade, ataxia, DC atípica dermatite herpetiforme) Alterações serológicas ou DC subclínica histológicas de DC, sem DC assintomática ou sintomas suficientes para silenciosa uma suspeita clínica. DC potencial Teste serológico positivo com biópsia intestinal normal DC latente DC refratária Persistência clínica e histológica de DC, após mais de 12 meses de DSG e na ausência de outras causas. SGNC Achados imunológicos, morfológicos ou sintomáticos precipitados pelo glúten e cuja DC foi excluída. Intolerância ou sensibilidade ao glúten Contudo, será necessária uma revisão posterior para sistematizar alguns conceitos menos claros. [24] MANIFESTAÇÕES AUTOIMUNES EXTRAINTESTINAIS ASSOCIADAS Patologia Neurológica e Psiquiátrica Evidências sugerem que 10-22,5% dos doentes com DC manifestam alguma forma de disfunção neurológica. [25, 26] Desde o primeiro estudo publicado em 1966, um amplo espectro de manifestações neurológicas e psiquiátricas, associadas a DC, foram relatadas ao longo do tempo.[27] A ataxia e a neuropatia periférica são as condições mais comumente associadas e podem estar presentes mesmo na ausência de DC.[28, 29] A ataxia por glúten é definida como uma ataxia esporádica induzida pelo glúten, anticorpos antigliadina positivos e presença ou não de enteropatia à biópsia. Num estudo realizado por Hadjivassiliou et al, a ataxia por glúten correspondeu a 39% dos casos diagnosticados com ataxia esporádica idiopática; 72% desses pacientes Porto, Junho de
13 tinham HLA-DQ2, apenas 24% tinham DC e só 13% relataram sintomas GI. [28, 30] Entretanto, outros estudos corroboraram estes resultados e, portanto, a ataxia por glúten é considerada a causa mais comum de ataxia esporádica idiopática.[10, 31-34] Recentemente foram detetados anticorpos plasmáticos contra a enzima transglutaminase neuronal (TG6), nomeadamente IgG e IgA anti-ttg6, em doentes com ataxia por glúten independentemente do envolvimento intestinal, bem como a presença de depósitos cerebelosos destes anticorpos na necrópsia. [10, 28] Deste modo, alguns autores concluíram que estes anticorpos são dependentes do glúten, sendo necessário a ingestão de uma DSG para diminuir os seus níveis ou eliminá-los. [35] No entanto, outro estudo recente afirma que anticorpos anti-ttg6 não são glútendependentes, permanecendo constantes após instituição de uma DSG.[36] Serão necessários mais estudos para determinar se estes anticorpos poderão ser usados como marcador sensível e específico na ataxia por glúten. A neuropatia periférica associada à DC consiste numa neuropatia axonal sensitivo-motora e simétrica. Geralmente, apresenta-se por dor e parestesias nas mãos e pés, com perda sensitiva distal. Estima-se que 34% dos casos de neuropatia idiopática seja causada pela sensibilidade ao glúten, celíaca ou não.[28] Outros estudos demonstraram uma maior prevalência de DC nos doentes com epilepsia, enfatizando a necessidade de incluir esta patologia no diagnóstico diferencial aquando da investigação etiológica em doentes refratários. No entanto, outros estudos falharam em demonstrar esta associação.[29, 37-39] Foram relatados casos de esclerose múltipla em doentes com DC, no entanto a associação entre as duas doenças é controversa. [40, 41] Outros casos de encefalopatia e neuromielite ótica foram referidos como manifestações neurológicas de SGNC.[25, 42, 43] Quadros psiquiátricos também foram associados à ingestão de glúten, nomeadamente psicose isolada, esquizofrenia, ansiedade, depressão e autismo, alguns dos quais responderam rapidamente à dieta restritiva.[29] Patologia Dermatológica A dermatite herpetiforme (DH) é considerada uma manifestação dermatológica da DC. [44, 45] A DH é uma DAI inflamatória caracterizada pela presença de lesões papulovesiculares pruriginosas e simétricas, especialmente nos joelhos, cotovelos, dorso, ombros e nádegas. Apesar de apenas 5% dos doentes com DC apresentarem DH, a maioria dos doentes com DH tem alterações da mucosa na biópsia intestinal, compatíveis com DC, mesmo na ausência de sintomas GI.[44] A prevalência de HLA- DQ2 e -DQ8 na DH é praticamente a mesma que na DC. Cerca de 90% dos pacientes Porto, Junho de
14 com DH expressa HLA e os restantes, DQ8, não existindo diferenças genéticas que expliquem os dois fenótipos.[44] O diagnóstico pode ser confirmado por imunofluorescência direta da pele perilesional, onde a deposição de IgA é maior do que nas áreas lesionadas.[28] O tratamento reside na adesão a uma DSG, podendo administrar-se dapsona para uma resolução mais rápida das lesões.[17] Estudos encontraram taxas significativamente maiores de DC em doentes com psoríase do que na população em geral.[17, 28, 46] Relatos de casos atribuíram a resolução ou melhoria das lesões na pele à implementação de uma DSG [47, 48] Por outro lado, estudos afirmam que a eliminação do glúten não parece ajudar no tratamento da psoríase e que as associações de prevalência encontradas foram mera coincidência.[49-51].vários mecanismos poderiam explicar a associação positiva entre estas doenças, nomeadamente a deficiência de vitamina D, comummente encontrada na DC e que predispõe ao desenvolvimento de psoríase, bem como o aumento da permeabilidade intestinal, verificada tanto na psoríase como na DC.[17, 28] Encontram-se descritas outras afeções cutâneas potencialmente associadas à DC, com resposta variável à DSG, nomeadamente alopécia areata [52, 53], vitiligo [54, 55], dermatomiosite [56, 57], urticária [58, 59], eritema nodoso [60, 61] e, mais raramente, líquen plano oral [62, 63] e doença de Behçet [64]. Patologia do Fígado O envolvimento hepático na DC é variável, afetando 15-55% dos doentes.[65] Pode-se manifestar desde uma elevação inexplicada das aminotransferases, a maioria das quais, responde favoravelmente à restrição de glúten, até DAIs hepáticas clinicamente significativas, tais como hepatite autoimune (HAI), cirrose biliar primária (CBP) e colangite esclerosante primária (CEP). Este último grupo normalmente não responde a uma DSG isolada.[28, 66, 67] A hipertransaminémia ligeira isolada é a forma mais comum de manifestação hepática da DC, presente em mais de 20% dos indivíduos com diagnóstico de novo e é uma causa potencial de hipertransaminémia criptogénica, em 3-4% dos casos.[68] A associação entre DC e CBP está bem documentada. Indivíduos com DC apresentam um risco 3 a 20 vezes superior de ter CBP do que a população em geral, estando presente em 3% do doentes com DC. Por outro lado, 3-7% dos doentes com CBP apresentam DC.[28] Também foi referida a associação entre DC e HAI. Pesquisas que incluíram apenas pacientes pediátricos relataram uma prevalência de DC em HAI de 11,5-46%. [69] No entanto, a prevalência de HAI em doentes celíacos no geral, é de 3-6% [70] Porto, Junho de
15 Outra associação descrita tem sido a relação entre DC e CEP. Estudos estimam uma prevalência de 2-3% de DC em indivíduos com CEP [70] e um risco 4 vezes superior de CEP entre os doentes celíacos.[28] Casos de esteatose hepática também foram reportados, no entanto, devido à elevada frequência de ambas as doenças na população geral, alguns estudos consideram esta associação uma coincidência.[28] Apesar de terem sido propostas várias hipóteses, o mecanismo fisiopatológico subjacente às alterações hepáticas da DC continua por definir. Partilha de fatores genéticos, aumento da permeabilidade intestinal e circulação de anticorpos anti-ttg através da veia porta são alguns dos mecanismos propostos para a lesão hepática. [28] Devido ao envolvimento hepático, relativamente comum nesta enteropatia, recomenda-se uma avaliação dos níveis de transaminases em todos os pacientes com DC e uma triagem serológica rotineira de anticorpos IgA anti-ttg em doentes com alterações da função hepática sem explicação aparente.[71] Endocrinopatinas Distúrbios endócrinos autoimunes ocorrem com maior frequência em doentes com DC do que na população geral, em especial diabetes tipo 1 (DM1), doença de Addison e tiroidite autoimune. [72] A doença celíaca afeta pelo menos 10% dos doentes com DM1, em algum momento das suas vidas, com uma prevalência que varia entre 0,6% -16,4%, de acordo com diferentes estudos. Menos de 10% dos doentes com DM1 que desenvolvem DC manifestam sintomas GI, enquanto a maioria das crianças é assintomática ou apenas ligeiramente sintomática.[73] Estes dados sugerem a importância do rastreio da DC em pacientes com DM1, no momento do diagnóstico e posteriormente. [72] Por outro lado, estudos sugerem que o glúten poderá funcionar como trigger para a DM1, mesmo na ausência de DC.[74, 75] Pelo menos um caso, recentemente reportado, descreve a remissão da doença numa criança diabética, sem DC, através da manutenção de uma DSG e sem uso de insulinoterapia. [76] Pacientes com doença de Addison são considerados um grupo de risco para o DC. Vários estudos relataram alta prevalência de DC entre doentes com esta endocrinopatia, variando de 5% a 12%. Por outro lado, esta associação também foi confirmada ao demonstrar-se um risco aumentado de doença de Addison entre doentes celíacos. Contudo, alguns estudos referem que uma DSG não modifica a história natural da doença de Addison.[17] Porto, Junho de
16 Estima-se que 2-7% dos doentes com patologia autoimune da tiróide (doença de Graves e tiroidite de Hashimoto) tenha DC, sendo esta a patologia autoimune mais comummente associada à patologia autoimune da tiróide.[17, 28] O inverso também foi descrito; até 26% dos doentes celíacos apresenta serologia positiva para doença autoimune da tiróide e em 10% dos casos foi detetada disfunção tiróidea. Estima-se que os doentes celíacos tenham um risco 3 vezes superior ao grupo de controlo, para a doença em causa. [28] Em relação ao efeito da prescrição de DSG sobre a patologia tiróidea, os estudos revelam resultados contraditórios.[77] Doença reumática e do tecido conjuntivo Estudos referem que a prevalência de DC é maior em doentes com síndrome de Sjögren do que na população em geral, estimada em 4,5-15%, e que há um grande risco de progressão para linfoma.[28] Uma DSG pode ter efeitos benéficos sobre a inflamação, [78] porém, outras investigações não apoiam estes resultados.[28] Por outro lado, sugere-se a existência de doentes, simultaneamente, com síndrome de Sjögren e SGNC.[79] Em relação à artrite juvenil idiopática, estima-se que 2,5-7% dos doentes padeçam de DC. [28] A DC também foi associada a síndrome antifosfolipídico e lúpus eritematoso sistémico (LES). No entanto, os artigos são escassos e, maioritariamente do tipo case-report.[28, 80-82] Relativamente ao LES, um estudo recente, usando como controlos indivíduos da população geral, estima que doentes celíacos tenham um risco 3 vezes superior ao da população geral de ter LES, mas o risco absoluto foi baixo.[83] Outros Outras doenças foram também associadas à DC, sugerindo-se algum componente autoimune envolvido, como por exemplo, cardiomiopatia dilatada, pericardite, sarcoidose, púrpura trombocitopénica idiopática, fenómenos tromboembólicos, pancreatite e colite microscópica.[17, 28] Porto, Junho de
17 A DIETA SEM GLÚTEN Atualmente, a manutenção de uma DSG é o único tratamento disponível para a DC. Na maioria dos doentes, há uma resolução completa dos sintomas e normalização da serologia, com consequente diminuição da utilização dos cuidados de saúde.[84] No entanto, a adesão a uma dieta restritiva nem sempre é fácil e o custo dos produtos de substituição é maior do que o dos alimentos tradicionais. [11] Por outro lado, produtos rotulados como sem glúten podem não ser obrigatoriamente 100% livres de glúten. A comissão alimentar CODEX estipulou que a quantidade de glúten nestes produtos pode ir até 2mg/100g ou 20mg/kg de alimento ou 20ppm. Apesar de ser considerada uma quantidade segura, estudos relatam casos de doentes que manifestam sintomas e lesão intestinal mesmo com estas quantidades residuais. Ademais, possíveis contaminações por glúten durante o processo de fabricação dos alimentos podem aumentar a probabilidade de transgressões alimentares involuntárias.[11] Tudo isto pode estar na origem da refratariedade da doença à DSG, numa proporção significativa de doentes celíacos.[85] Por outro lado, os doentes celíacos têm maior probabilidade de possuírem outras DAIs que podem não responder à DSG, como é o caso da doença de Addison e, possivelmente LES [28]. Já a DH tem praticamente uma resolução completa com a manutenção de uma DSG. Outra hipótese colocada é de que as DAIs podem ser revertidas em crianças mas não no adulto. [17] Como já referido anteriormente, vários estudos avaliaram o impacto da DSG em doentes com DC e outras DAIs concomitantes, contudo mostrando resultados controversos. Diagnóstico incorreto, duração da dieta insuficiente ou sintomas relacionados com outras patologias não associadas ao glúten são outras causas de DC refratária aparente.[85] No caso da SGNC, uma DSG também é a única ferramenta disponível para prevenir sintomas. Urge a necessidade de estudos multicêntricos para as condições relacionadas com a ingestão de glúten, incluindo autismo e esquizofrenia, em que a SGNC tem sido apontada como uma possível causa num subgrupo de doentes.[86] Além disso, estudos recentes têm dado relevo às dietas baixas em carbohidratos fermentáveis, mal absorvidos, oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis (FODMAP). Uma dieta rica em FODMAP tem sido associada ao agravamento dos sintomas, pelo menos nos doentes com SII, e possivelmente nos doentes com SGNC. Esta lista inclui frutanos, galactanos, frutose, e polióis que estão contidos em vários alimentos, incluindo trigo, legumes e derivados do leite. Contudo já existem Porto, Junho de
18 estudos sem evidência de que uma dieta pobre em FODMAP seja benéfica nos doentes com SGNC.[87] Por outro lado, proteínas do trigo, nomeadamente os inibidores de amilase-tripsina, também têm sido implicadas. Apesar de algumas contradições, os resultados sugerem que a SGNC pode não ser sempre uma condição isolada e pode envolver a interação, potenciação, ou sobreposição com outro tipo de sensibilidades.[86] Porto, Junho de
19 O CLORETO DE SÓDIO E AS DOENÇAS AUTOIMUNES A recente identificação de linfócitos Th17 (LTh17), uma terceira linhagem de células T helper (Th), colapsa com o longo paradigma de que as células Th1 e Th2 medeiam distintamente a imunidade celular e humoral, respetivamente. [88] Esta nova subpopulação tem demonstrado um papel importante nos distúrbios inflamatórios autoimunes, além da defesa contra bactérias extracelulares e fungos, particularmente nas superfícies mucosas. [16] Os LTh17 foram originalmente descritos em modelos experimentais de DAIs como encefalite autoimune, artrite induzida por colagénio e uveíte autoimune, que antes se acreditava serem mediadas predominantemente por células Th1 e pelas citoquinas envolvidas na sua diferenciação.[89-92] Esta nova via de diferenciação Th começou a ser elucidada com a descoberta da citoquina interleucina (IL)-23 que, juntamente com IL-1β e IL-6, pode levar ao desenvolvimento de DAIs, devido à sua ação pró-inflamatória e indutora da diferenciação de LTh17. O transforming growth factor (TGF)-β também promove o desenvolvimento dos LTh17, quando outros mediadores da inflamação, como IL-6 e -1, estão presentes. Por outro lado, por ser um supressor potente da diferenciação dos fenótipos Th1 e Th2, esta citoquina remove o efeito inibidor desses dois subtipos sobre o desenvolvimento dos LTh17. A diferenciação do fenótipo Th17 é assim inibida pelo IFN-γ e IL-4. A IL-23 parece ser mais importante para a proliferação e manutenção das células Th17 do que para a sua indução.[92] Os LTh17 produzem citoquinas IL-22, IL-26 e citoquinas da família IL-17 (A e F). Estas últimas são potentes indutoras da inflamação, induzindo à infiltração celular e produção de outras citoquinas pró-inflamatórias. Também podem ser produzidas pelos neutrófilos, células natural killer, células T (αβ e γδ), entre outras. Sobre condições não patológicas, os LTh17 existem maioritariamente no intestino delgado e em pequenas quantidades. A combinação de citoquinas que induzem o desenvolvimento das células Th17 pode ser produzida não apenas em resposta a patogéneos particulares, como os fungos, mas também em resposta à microbiota intestinal, nomeadamente bactérias filamentosas. Antibióticos como a vancomicina suprimiram eficazmente a população de Th17 do intestino, presumivelmente por eliminar estas bactérias. Estudos recentes têm explorado potenciais efeitos protetores dos antibióticos na suscetibilidade à Artrite Reumatóide (AR) em ratos.[93] Sugere-se, deste modo, que a composição da microbiota intestinal Porto, Junho de
20 possa influenciar a quantidade e o fenótipo das células Th17 no intestino, equilibrando a população de células Th17 com as células T reguladoras (Treg).[94] Por estar intrinsecamente relacionada, a dieta constitui outra hipótese a considerar entre os fatores de risco ambientais para DAIs. A título de exemplo, um estudo verificou que a microbiota intestinal de um grupo de crianças africanas residentes numa zona rural diferia da de um grupo de crianças europeias. O primeiro grupo apresentava maiores quantidades de ácidos gordos de cadeia curta do que o segundo. Dado que a microbiota intestinal parece ter um papel importante na manutenção da homeostase do intestino e, possivelmente, na prevenção de autoimunidade, torna-se evidente que os hábitos alimentares dos países menos desenvolvidos podem explicar a baixa incidência de DAIs nessas populações.[95] Outros dados recentes sugerem que fatores ambientais, como a concentração de cloreto de sódio (NaCl) presente na dieta, pode ser responsável, em parte, pelo aumento da incidência de DAIs. A relação entre o sal e o sistema imunitário não é nova e já em 2009 um estudo divulgou que a alimentação de ratos com uma dieta rica em sal modificava a função dos macrófagos residentes no interstício da pele. Estas alterações caracterizavam-se pela ativação da proteína TonEBP ( tonicity-responsive enhancer binding protein ), intrínseca aos macrófagos, com a consequente secreção do fator de crescimento endotelial vascular do tipo C (VEGF-C). Este mecanismo foi implicado na regulação do sódio e da pressão arterial, ao estimular a linfogénese e aumentar a depuração de sal.[62] Por outro lado, a bloqueio do sistema renina-angiotensina pode modular a resposta imunológica, ao suprimir o fenótipo Th1 e Th17 auto-reativos e estimular a atividade das Tregs, com consequente reversão da encefalomielite autoimune experimental (EAE).[96] Estudos mais recentes tentaram averiguar o efeito da concentração de sal nos linfócitos T CD4+, tanto in vitro (células humanas) como in vivo (ratos). Na primeira experiência, a criação de um ambiente celular hipertónico, de forma a simular o interstício de animais alimentados com uma dieta rica em sal, promoveu acentuadamente a via de diferenciação Th17 e a secreção de IL-17A. Este efeito era dependente da dose, e a indução óptima de IL-17A foi conseguida através do aumento da concentração de NaCl para 40 mm e na presença de citoquinas indutoras (TGFβ1/IL-1β/IL-6/IL-21/IL-23). O TNF-α foi também induzido e níveis adicionais de NaCl provocaram a morte celular. Procedimentos posteriores confirmaram que a substância ativa era o catião de sódio (e não o ião cloreto) e que esse efeito era específico para a via de diferenciação Th17. (Figura 1) Porto, Junho de