O peixe-boi-da-amazônia (Trichechus inunguis), também conhecido como "peixe-boi" é encontrado no norte da Bacia Hidrográfica Amazônica e seus afluentes. É um mamífero e um herbívoro. Sua população é limitada a habitats de água doce e ao contrário de outros peixes-boi, eles não se aventuram em água salgada. Ela é classificada como vulnerável pela IUCN.
O Amazonas e seus afluentes são o habitat principal da ariranha (Pteronura brasiliensis).[30] A ariranha é um membro da família das doninhas e é a maior de seu tipo. Por causa da destruição do habitat e da caça a sua população tem diminuído dramaticamente.
Também presentes em grande número está a piranha, um peixe carnívoro que pode atacar animais e até seres humanos,[31] e o acará-disco (Symphysodon discus), uma espécie ornamental.[32] Há aproximadamente 30-60 espécies de piranha. No entanto, apenas algumas de suas espécies são conhecidas por atacar seres humanos, principalmente a Pygocentrus nattereri, a Piranha-vermelha.
O tubarão-touro (Carcharhinus leucas) tem sido relatada em 4 mil km até o rio Amazonas em Iquitos, no Peru. O pirarucu(Arapaima gigas) é um peixe de água doce da América do Sul tropical. É um dos maiores peixes de água doce do mundo, supostamente com um comprimento máximo de mais de 4,5 metros e peso de até 200 kg.[33] Outro peixe de água doce da Amazônia é o aruanã, como o aruanã-prateado (Osteoglossum bicirrhosum), que também é um predador e muito semelhante ao pirarucu, mas só alcança um comprimento máximo de 120 centímetros. O candiru é um número de gêneros de peixe-gato parasitas de água doce da família Trichomycteridae, todos são nativos do rio Amazonas.[34] A enguia elétrica (Electrophorus electricus) também é encontrada no rio.