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AXONIUM - Bula completa
ADVERTÊNCIAS AXONIUM
Síndrome1 Neuroléptica Maligna (SNM): SNM é uma síndrome1 complexa, potencialmente fatal, associada com o uso de medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina. As manifestações clínicas da SNM são: hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial2 irregular, taquicardia3, diaforese4 e arritmia5 cardíaca). Outros sinais6 adicionais podem incluir: elevação da creatinina7 fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise8) e insuficiência renal9 aguda. As manifestações clínicas de SNM ou presença de febre10 alta sem manifestações clínicas de SNM requerem a descontinuação de todas as drogas antipsicóticas incluindo a olanzapina.
Discinesia tardia11: em estudos comparativos com haloperidol com mais de 6 semanas, a olanzapina foi associada a uma incidência12 menor, mas estatisticamente significativa de discinesia proveniente do tratamento. Contudo, pelo fato do risco de discinesia tardia11 aumentar com a exposição a longo prazo às medicações antipsicóticas, deve-se considerar a redução da dose ou a interrupção da droga se sinais6 ou sintomas13 de discinesia tardia11 aparecerem em um paciente. Esses sintomas13 podem piorar temporariamente, ou mesmo aparecerem após a interrupção do tratamento.
Provas de função hepática14: ocasionalmente, têm sido observadas, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas15 TGP e TGO. Raros casos de hepatite16 foram relatados no período pós-comercialização. Nesse período, casos muito raros de insuficiência hepática17 mista ou colestática foram relatados.
Convulsões: olanzapina deve ser usada cuidadosamente em pacientes com histórico de convulsões ou que estão sujeitos a fatores que possam diminuir o limiar convulsivo. Convulsões foram raramente relatadas em tais pacientes, quando tratados com olanzapina.
Atividade anticolinérgica: a experiência durante os estudos clínicos revelou uma baixa incidência12 de eventos anticolinérgicos. Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em pacientes com doença concomitante é limitada, devem ser tomadas precauções quando esta medicação for prescrita a pacientes com hipertrofia18 prostática, íleo paralítico19, glaucoma20 de ângulo fechado ou condições relacionadas.
Antagonismo dopaminérgico: a olanzapina exibe antagonismo à dopamina21 in vitro, e, em teoria, pode antagonizar os efeitos da levodopa e dos agonistas da dopamina21 como ocorre com outras drogas antipsicóticas.
Atividade geral no Sistema Nervoso Central22 (SNC23): devido ao fato dos efeitos primários da olanzapina serem no SNC23, deve-se tomar cuidado adicional quando esta medicação for administrada em combinação com outras drogas que atuem centralmente, incluindo o álcool.
Efeitos cardiovasculares: as comparações entre os grupos olanzapina e placebo24, provenientes dos resultados agrupados de estudos clínicos placebo24-controlados, revelaram que não há diferenças estatisticamente significativas na proporção de pacientes recebendo olanzapina/placebo24 que apresentaram alterações potencialmente importantes nos parâmetros do eletrocardiograma25 (ECG), incluindo os intervalos QT, QTc e PR. O uso de olanzapina foi associado a um aumento médio de 2,4 batimentos por minuto na frequência cardíaca, comparado com nenhuma alteração entre os pacientes que utilizaram placebo24. Esta pequena tendência à taquicardia3 pode estar relacionada ao potencial da olanzapina em induzir alterações ortostáticas.
Efeitos hemodinâmicos: olanzapina pode induzir hipotensão26 ortostática associada com vertigem27, taquicardia3, e em alguns pacientes, síncope28, especialmente durante o período inicial de titulação da dose, provavelmente refletindo suas propriedades de antagonista29 α1-adrenérgico30. Os riscos de hipotensão26 ortostática e síncope28 podem ser minimizados ao se adotar uma terapia inicial com 5 mg de olanzapina administrada uma vez ao dia. Se ocorrer hipotensão26, uma titulação mais gradual para a dose alvo deve ser considerada.
Alterações dos lipídios: em estudos clínicos placebo24-controlados, alterações indesejáveis dos lipídios foram observadas em pacientes tratados com olanzapina. Elevações significativas e, às vezes, muito altas (> 500 mg/dl31) dos níveis de triglicérides32 foram observadas com o uso da olanzapina. Aumentos médios moderados do colesterol33 total também foram observados com o uso da olanzapina. Portanto, recomenda-se monitoramento clínico adequado.
Eventos Adversos Cerebrovasculares (EAC), incluindo Acidente Vascular Cerebral34, em pacientes idosos com demência35: eventos adversos cerebrovasculares (ex.: acidente vascular cerebral34, ataque isquêmico36 transitório), incluindo mortes, foram relatados em estudos com pacientes idosos com psicose37 associada à demência35. Em estudos placebo24-controlados, houve uma alta incidência12 de EAC em pacientes tratados com olanzapina comparados aos pacientes tratados com placebo24 (1,3% versus 0,4%, respectivamente). Todos os pacientes que apresentaram eventos cerebrovasculares tinham fatores de risco preexistentes conhecidos que estão relacionados com um risco elevado para os EAC (ex.: histórico de EAC ou ataque isquêmico36 transitório, hipertensão38, tabagismo) e apresentaram condições médicas concomitantes e/ou utilizaram medicamentos concomitantes havendo uma associação temporal com os EAC. A olanzapina não está aprovada para o tratamento de pacientes com psicose37 associada à demência35.
Hiperglicemia39 e diabetes mellitus40: em pacientes com esquizofrenia41, ocorre um aumento na prevalência42 de diabetes43. Assim como ocorre com outros antipsicóticos, alguns sintomas13 como hiperglicemia39, diabetes43, exacerbação de diabetes43 pré-existente, cetoacidose e coma44 diabético foram relatados. Recomenda-se monitorização clínica apropriada de todos os pacientes, particularmente de pacientes diabéticos e de pacientes que apresentam fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes43.
Atenção: Este medicamento contém açúcar45 (lactose46), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes43.
Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade e toxicidade47 animal: baseando-se nos resultados de estudos em ratos e camundongos, conclui-se que a olanzapina não é carcinogênica. Achados significativos em estudos de oncogenicidade foram limitados a um aumento na incidência12 de adenocarcinomas mamários em ratas e fêmeas de camundongo. Esse é um achado comum em roedores tratados com agentes que aumentam a secreção de prolactina48 e não tem significância direta para humanos.
A olanzapina não foi mutagênica em uma extensa bateria de testes padrão, que incluiu testes de mutação49 bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos.
Nos estudos em animais, a olanzapina não apresentou efeitos teratogênicos50. A sedação51 afetou o desempenho no acasalamento dos ratos machos. Os ciclos de estro foram afetados com doses de 1,1 mg/kg (3 vezes a dose máxima humana) e os parâmetros de reprodução52 foram influenciados em ratos que receberam 3 mg/kg (9 vezes a dose máxima humana). Na ninhada de ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e diminuições transitórias dos níveis de atividade da prole.
Em estudos animais com olanzapina, os principais achados hematológicos foram: citopenias periféricas reversíveis em cães que receberam altas doses de olanzapina (24 a 30 vezes a dose diária máxima humana), diminuições dose-relacionadas nos linfócitos e neutrófilos53 em camundongos e linfopenia secundária a um estado nutricional comprometido em ratos. Poucos cães tratados com doses 24 a 30 vezes a dose diária máxima humana desenvolveram neutropenia54 reversível ou anemia hemolítica55 reversível entre 1 e 10 meses de tratamento. Efeitos nos parâmetros hematológicos em cada espécie envolveram células sanguíneas56 circulantes e nenhuma evidência de citotoxicidade da medula óssea57 foi encontrada em todas as espécies estudadas.
Categoria de risco na gravidez58: C.
Não há estudos adequados e bem controlados com olanzapina em mulheres grávidas.
As pacientes devem ser avisadas para notificarem seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem engravidar durante o tratamento com olanzapina.
Dado que a experiência em humanos é limitada, esta droga deve ser usada na gravidez58 somente se os benefícios possíveis justificarem os riscos potenciais para o feto60.
Em um estudo em mulheres saudáveis, lactantes61, a olanzapina foi excretada no leite materno. A média de exposição infantil (mg/kg) no estado de equilíbrio foi estimada ser 1,8% da dose materna de olanzapina (mg/kg). As pacientes devem ser aconselhadas a não amamentarem caso estejam recebendo olanzapina.
Pacientes com acometimento hepático de diversas naturezas: devem ser tomadas precauções em pacientes com TGP e/ou TGO elevadas, em pacientes com sinais6 e sintomas13 de insuficiência hepática17, em pacientes com doenças pré-existentes associadas a reserva funcional hepática14 limitada e em pacientes que estejam sendo tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação da TGP e/ou TGO durante o tratamento, é necessário acompanhamento cuidadoso e deve-se considerar a redução da dose.
Pacientes com acometimento hematológico de diversas naturezas: como ocorre com outras drogas antipsicóticas, deve-se tomar cuidado quando usar AXONIUM nos seguintes tipos de pacientes:
- pacientes que por qualquer razão tenham contagens baixas de leucócitos62 e/ou neutrófilos53;
- pacientes com história de depressão/toxicidade47 da medula óssea57 induzida por drogas;
- pacientes com depressão da medula óssea57 causada por doença concomitante, radioterapia63 ou quimioterapia64;
- pacientes com condições de hipereosinofilia65 ou com doença mieloproliferativa.
Em estudos clínicos, um número significativo de pacientes com história de neutropenia54 ou de agranulocitose66 relacionada com clozapina receberam olanzapina sem intercorrências.
Uso geriátrico: dos 2500 pacientes que participaram dos estudos clínicos com olanzapina no pré-lançamento, 11% (263) tinham 65 anos de idade ou mais. Em pacientes esquizofrênicos, não há indícios de diferença de tolerabilidade à olanzapina entre pacientes idosos e jovens. Os estudos em pacientes com vários sintomas13 psiquiátricos, associados à doença de Alzheimer67, sugeriram que pode haver um perfil de tolerabilidade diferente nesta população, quando comparada aos pacientes jovens com esquizofrenia41. Como ocorre com outras drogas de ação no Sistema Nervoso Central22, a olanzapina deve ser usada com cuidado em pacientes idosos com demência35 e também, na presença de fatores que possam diminuir o clearance farmacocinético ou aumentar a resposta farmacodinâmica à olanzapina, deve-se levar em consideração uma dose inicial mais baixa para os pacientes idosos (ver Posologia).
Segurança em pacientes idosos com psicose37 associada à demência35: em pacientes idosos, com psicose37 associada à demência35, não foi estabelecida a eficácia da olanzapina. Em estudos clínicos placebo24-controlados em pacientes idosos com psicose37 associada à demência35, a incidência12 de morte foi significantemente maior nos pacientes tratados com a olanzapina em comparação com os pacientes tratados com placebo24 (3,5% versus 1,5%, respectivamente). Os fatores de risco que podem predispor ao aumento da mortalidade68 nestes pacientes, quando tratados com olanzapina, incluem: faixa etária ≥ 80 anos, sedação51, uso concomitante de benzodiazepínicos ou presença de condições respiratórias (ex.: pneumonia69, com ou sem aspiração).
Uso pediátrico: a olanzapina não foi estudada em indivíduos com menos de 18 anos de idade.
4 Diaforese: Sudação, transpiração intensa.
8 Rabdomiólise: Síndrome caracterizada por destruição muscular, com liberação de conteúdo intracelular na circulação sanguínea. Atualmente, a rabdomiólise é considerada quando há dano secundário em algum órgão associado ao aumento das enzimas musculares. A gravidade da doença é variável, indo de casos de elevações assintomáticas de enzimas musculares até situações ameaçadoras à vida, com insuficiência renal aguda ou distúrbios hidroeletrolíticos. As causas da rabdomiólise podem ser classificadas em quatro grandes grupos: trauma ou lesão muscular direta, excesso de atividade muscular, defeitos enzimáticos hereditários ou outras condições clínicas.
30 Adrenérgico: Que age sobre certos receptores específicos do sistema simpático, como o faz a adrenalina.
32 Triglicérides: A principal maneira de armazenar os lipídeos no tecido adiposo é sob a forma de triglicérides. São também os tipos de lipídeos mais abundantes na alimentação. Podem ser definidos como compostos formados pela união de três ácidos graxos com glicerol. Os triglicérides sólidos em temperatura ambiente são conhecidos como gorduras, enquanto os líquidos são os óleos. As gorduras geralmente possuem uma alta proporção de ácidos graxos saturados de cadeia longa, já os óleos normalmente contêm mais ácidos graxos insaturados de cadeia curta.
35 Demência: Deterioração irreversível e crônica das funções intelectuais de uma pessoa.
42 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
46 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
49 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
57 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
64 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
65 Hipereosinofilia: Aumento acentuado da concentração de eosinófilos no sangue.
67 Doença de Alzheimer: É uma doença progressiva, de causa e tratamentos ainda desconhecidos que acomete preferencialmente as pessoas idosas. É uma forma de demência. No início há pequenos esquecimentos, vistos pelos familiares como parte do processo normal de envelhecimento, que se vão agravando gradualmente. Os pacientes tornam-se confusos e por vezes agressivos, passando a apresentar alterações da personalidade, com distúrbios de conduta e acabam por não reconhecer os próprios familiares e até a si mesmos quando colocados frente a um espelho. Tornam-se cada vez mais dependentes de terceiros, iniciam-se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-se e passam a necessitar de cuidados e supervisão integral, até mesmo para as atividades elementares como alimentação, higiene, vestuário, etc..