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Última atualização: 02 de outubro de 2020.
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Diagnóstico de PTT: confirmação laboratorial por meio de ensaios de ADAMTS13 e algoritmos clínicos
Publicado
out/2021
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Neste artigo, a Dra. Fernanda Orsi discute os algoritmos PLASMIC e French para diagnosticar a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT).
Dra. Fernanda A. Orsi (CRM-SP 94.114 I RQE 43.805 Hematologia) Médica hematologista pelo Centro de Hematologia e Hemoterapia de Campinas (UNICAMP). PhD em Epidemiologia Clínica pelo Leiden University Medical Center, na Holanda. Professora do Departamento de Patologia Clínica da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP. Professora visitante do Departamento de Epidemiologia Clínica do Leiden University Medical Center, na Holanda. Representante no Brasil do Grupo Cooperativo Latino-Americano de Hemostasia e Trombose (CLAHT).
Diagnóstico clínico de PTT
A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) constitui uma emergência médica cujo curso clínico, agudo e grave, leva os pacientes a procurarem, em geral, serviços de pronto atendimento para uma primeira avaliação.1 Sendo assim, o conhecimento sobre a doença e a suspeição clínica são fundamentais para o diagnóstico da PTT.1,2
A PTT é um tipo de microangiopatia trombótica causada pela deficiência da enzima ADAMTS13 (do inglês A Disintegrin and Metalloproteinase with a Thrombospondin type 1 motif, member 13), a qual é responsável pela clivagem dos multímeros de alto peso molecular do fator de von Willebrand (FVW).3 A deficiência da ADAMTS13 pode ser adquirida pela produção de autoanticorpos ou, mais raramente, congênita, pela deficiência da produção ou secreção da enzima.4,5 A PTT congênita, também conhecida como síndrome de Upshaw-Shulman, é rara (aproximadamente 5% dos casos de PTT) e causada por mutações em homozigose ou por mutações em homozigose ou heterozigose compostas do gene ADAMTS13.1,6
As principais manifestações clínicas da PTT são anemia hemolítica microangiopática, plaquetopenia, febre e sinais de isquemia de órgãos-alvo, que podem se manifestar como alterações neurológicas, insuficiência renal, alterações gástricas e cardíacas.7-10 Para a suspeita clínica, entretanto, é suficiente a presença de anemia hemolítica microangiopática e de plaquetopenia, sem que haja outra explicação para essas alterações, como sepse e coagulação intravascular disseminada.10
Do ponto de vista laboratorial, os seguintes exames são importantes para auxiliar o diagnóstico da PTT: hemograma completo com avaliação do esfregaço do sangue periférico, contagem de reticulócitos, dosagem de desidrogenase láctica (LDH), haptoglobina, bilirrubinas e teste da antiglobulina direta (Coombs Direto).1 Como resultado desses exames, observam-se
anemia, plaquetopenia e esquizócitos no sangue periférico, o que caracteriza que há destruição mecânica das hemácias;
reticulocitose, consumo da haptoglobina sérica, aumento do LDH e hiperbilirrubinemia à custa de bilirrubina indireta, que caracterizam a presença de hemólise;
teste de Coombs Direto no que exclui hemólise autoimune.1,11
Além dos exames auxiliares do diagnóstico, é necessário avaliar se há lesão de órgãos através de exames que avaliam função renal, enzimas hepáticas, biomarcadores cardíacos e exames de imagem do sistema nervoso central.1 Ainda para a detecção de doenças de base e para o diagnóstico diferencial é necessária a realização de testes sorológicos, provas de autoimunidade, exame de imagem do tórax e do abdômen.1,11
Confirmação laboratorial da PTT: diagnóstico por ensaios de ADAMTS13
A deficiência da ADAMTS13 é o marcador determinante da fisiopatologia e do diagnóstico da PTT.12,13 Sendo assim, é necessário realizar a dosagem laboratorial da atividade da ADAMTS13 durante a investigação diagnóstica, e os valores abaixo de 10% (ou 10 UI/mL) confirmam o diagnóstico de PTT.12-14 Após a confirmação da deficiência grave de ADAMTS13, a pesquisa de anticorpos anti-ADAMTS13 determina se a causa da PTT é mediada imunologicamente.12
A figura 1 ilustra o fluxograma para o diagnóstico laboratorial da PTT.12 Os ensaios disponíveis para avaliação da ADAMTS13 são a dosagem do antígeno, a quantificação da atividade da enzima e a pesquisa de anticorpos anti-ADAMTS13.12,13 Para a realização desses testes laboratoriais é necessário que a amostra de sangue do paciente seja coletada antes do início do tratamento, em tubos que contêm citrato.12 Tubos com EDTA não devem ser utilizados porque o EDTA pode inibir a atividade da ADAMTS13.12 A amostra deve ser centrifugada duas vezes para a obtenção de plasma pobre em plaquetas e processada em até quatro horas ou armazenada congelada para processamento futuro.12 Se necessário, a coleta pode ser feita após a primeira plasmaférese, tendo-se em vista que a atividade da ADAMTS13 não muda significativamente após esse primeiro procedimento.12
Dosagem do antígeno da ADAMTS13
Trata-se de um ensaio laboratorial do tipo ELISA (do inglês enzyme-linked immunosorbent assay) que quantifica a concentração plasmática da enzima ADAMTS13.12 A quantificação plasmática da enzima, entretanto, não tem valor diagnóstico nem prognóstico nos casos de PTT, de modo que esse teste não é realizado rotineiramente na avaliação da doença.12
Determinação da atividade da ADAMTS13
Trata-se de um ensaio que avalia a capacidade do plasma do paciente, fonte de ADAMTS13, de clivar o peptídeo de FVW.12 Esse teste avalia diretamente a atividade da ADAMTS13 no plasma do paciente e é indicado para o diagnóstico de PTT.12 Há pelo menos três tipos de ensaios laboratoriais utilizados para a detecção da atividade da ADAMTS13: ELISA, quimioluminescência e FRETS (do inglês fluorescence resonance energy transfer substrate).12 No Brasil, estão disponíveis para o diagnóstico de PTT dois ensaios laboratoriais que detectam a atividade da ADAMTS13: o teste comercial de ELISA TECHNOZYM® ADAMTS-13 Activity ELISA (Technoclone Gmb, Viena, Áustria)15 e o ensaio automatizado de quimioluminescência HemosIL AcuStar ADAMTS13 Activity (Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, EUA).16
Pesquisa e quantificação de anticorpos anti-ADAMTS13
O processo fisiopatológico da PTT adquirida tem início com a produção de autoanticorpos direcionados contra a ADAMTS13 que afetam a atividade dessa enzima.12 Em dois terços dos casos de PTT adquirida esses anticorpos são inibitórios, ou seja, eles se ligam à regiões funcionais da ADAMTS13 e inibem a função proteolítica da enzima.12 Os demais casos de PTT adquirida são causados por anticorpos não inibitórios, que se ligam à regiões não funcionais da ADAMTS13 e diminuem a atividade da enzima por redução de sua meia-vida.12 Em alguns casos de PTT, ambos os tipos de anticorpos são detectados.12,17 A identificação e a quantificação dos anticorpos inibitórios é realizada por ensaios do tipo Bethesda.12 Nesse ensaio, o plasma do paciente, que é fonte dos anticorpos anti-ADAMTS13, é misturado ao plasma normal e, posteriormente a atividade residual de ADAMTS13 é então quantificada nessa mistura.12 A identificação e a quantificação dos anticorpos inibitórios e não inibitórios, da classe IgG, é realizada por ensaios do tipo ELISA.12
Importância da atividade da ADAMTS13 e pesquisa de autoanticorpos
A atividade da ADAMTS13 tem valor diagnóstico e prognóstico nos casos de PTT, enquanto a pesquisa de anticorpos anti-ADAMTS13 é importante para a classificação da PTT como doença adquirida.12 Atividades extremamente diminuídas da ADAMTS13, abaixo de 10% (ou 10 UI/mL) não apenas confirmam o diagnóstico de PTT18,19 como também indicam melhor resposta ao tratamento com plasmaférese,20 de maneira que esse tratamento deve ser mantido apenas nos casos em que a deficiência grave da ADAMTS13 é detectada.14 A médio e longo prazo, entretanto, a persistência da deficiência da ADAMTS13 após o término do tratamento é um dos principais fatores de risco de recidiva da PTT.20 Os pacientes que mantêm a deficiência da ADAMTS13 após a remissão clínica da PTT têm 74% de risco de apresentar recaída durante o seguimento clínico (em até dez anos).17,21,22 Esse risco é três vezes maior que o de pacientes com ADAMTS13 normal.21,22
Algoritmos clínicos para o diagnóstico da PTT
Apesar da dosagem da atividade da ADAMTS13 e da pesquisa do anticorpo anti-ADAMTS13 terem papel fundamental na confirmação do diagnóstico de PTT,1,12 esses exames não estão prontamente disponíveis na maioria dos serviços de saúde e o tempo para liberação do resultado é longo.14 Por outro lado, a PTT é uma emergência médica cujo tratamento não pode ser postergado até que o resultado dos exames diagnósticos esteja disponível.1
Sendo assim, com a finalidade de auxiliar no diagnóstico de casos novos de PTT e na decisão terapêutica em relação ao início do tratamento com plasmaférese, foram desenvolvidos escores clínicos de probabilidade pré-teste para predição da deficiência da ADAMTS13. O primeiro escore derivou de uma coorte de 214 pacientes com microangiopatia trombótica na França e foi publicado em 2010 pelo grupo francês French TMA Reference Center.23 Esse estudo demonstrou que, em comparação aos pacientes com ADAMTS13 normal, os pacientes com deficiência grave de ADAMTS13 tinham contagem de plaquetas <30×109/L (odds ratio ajustada [OR]: 9,1; intervalo de confiança de 95% [IC de 95%]: 3,4-24,2; p<0,001); creatinina sérica: ≤200 µmol/L (OR: 23,4; IC de 95%: 8,8-62,5; p<0,001) e fator antinúcleo positivo (OR: 2,8; IC de 95%: 1,0-8,0; p<0,05).23 Em casos suspeitos de PTT, a presença de pelo menos um desses critérios tinha valor preditivo positivo de 85%, valor preditivo negativo de 93,3%, sensibilidade de 98,8% e especificidade de 48,1% para a deficiência grave de ADAMTS13.23 Embora o escore francês tenha apresentado boa acurácia para distinguir casos de PTT adquirida na coorte original, ainda necessita ser validado em coortes externas.
Em 2017, foram publicadas pelo grupo americano Harvard TMA Research Collaborative Group a derivação e a validação de um escore de predição da deficiência de ADAMTS13 em uma coorte de 368 pacientes, o chamado PLASMIC Score.24 Esse escore identificou sete parâmetros clinico-laboratoriais que, ao diagnóstico, melhor discriminam os pacientes com deficiência de ADAMTS13 em relação aos pacientes com outros tipos de microangiopatia trombótica.24 Os parâmetros que compõem o PLASMIC Score são: contagem plaquetária, sinais de hemólise, histórico de neoplasia recente ou de transplante de órgãos, valor do volume corpuscular médio dos eritrócitos, valor da razão normalizada internacional (RNI) e valor de creatinina.24 O quadro 1 demonstra em detalhes os valores de corte desses parâmetros e a pontuação de cada parâmetro para compor o escore.24 Escores entre 0 e 4 representam baixa probabilidade (entre 0% e 4%) de deficiência da ADAMTS 13; escores de 5 representam probabilidade intermediária (de 5% a 24%) de deficiência da ADAMTS 13; e escores de 6 ou 7 representam alta probabilidade (de 60% a 82%) de deficiência da ADAMTS 13.24 Nota-se que uma pontuação PLASMIC abaixo de ≤4 está associada a alto valor preditivo negativo, ou seja, os pacientes com essa pontuação provavelmente não têm PTT e não necessitam de tratamento com plasmaférese.24,25 O PLASMIC Score foi validado em diversas outras coortes.25
Diretrizes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia
Recentemente, a Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH, do inglês International Society of Thrombosis and Hemostasis) publicou uma diretriz baseada em evidências médicas para auxiliar no diagnóstico da PTT aguda.14 O objetivo principal dessa diretriz é apoiar os profissionais de saúde em suas decisões sobre o diagnóstico inicial e o manejo da PTT.14 A diretriz destacou a importância dos ensaios de ADAMTS13, em particular a atividade da enzima e a pesquisa de anticorpos anti-ADAMTS13, entretanto observou que a disponibilidade dos testes e o tempo para liberação dos resultados podem comprometer o diagnóstico precoce e o manejo da doença.14 A diretriz também deu ênfase à importância da avaliação da probabilidade pré-teste de deficiência da ADAMTS13 por meio de avaliação clínica ou de modelos de avaliação de risco como o PLASMIC Scoreou o escore francês.14 Três recomendações foram traçadas baseadas na disponibilidade dos testes de ADAMTS13 e na probabilidade pré-teste do diagnóstico de PTT.14 Destaca-se que todas são recomendações condicionais, no cenário de baixo grau de evidência.14
Na primeira recomendação, ilustrada na figura 2, a probabilidade pré-teste (PLASMIC Score ou escore francês) é alta e há possibilidade de obter o resultado da atividade da ADAMTS13 em 72 horas ou entre 72 horas e sete dias.14 Nesse primeiro cenário, recomenda-se iniciar imediatamente plasmaférese e corticosteroides e coletar amostras de plasma para o teste de ADAMTS13 antes do início do tratamento.14 Se a ADAMTS13 for <10 UI/dL (ou 10% do normal), recomenda-se iniciar caplacizumabe e rituximabe.14 Se a ADAMTS13 for ≥20 UI/dL (ou 20% do normal), considerar outros diagnósticos;14 e se a atividade da ADAMTS13 estiver no limite (10-20 UI/dL ou 10%-20% do normal), o julgamento clínico será necessário para continuar as terapias ou buscar diagnósticos alternativos.14 No caso de o resultado da ADAMTS13 estar disponível dentro de 72 horas, pode-se considerar o uso precoce de caplacizumabe.14
A segunda recomendação, ilustrada na figura 3, compreende o cenário em que a probabilidade pré-teste (PLASMIC Sscore ou escore francês) é intermediária ou baixa e há possibilidade de obter o resultado da atividade da ADAMTS13 em até sete dias.14 Nesses casos, a decisão pelo início precoce do tratamento com plasmaférese e corticoide deve ser baseada no julgamento clínico do médico.14 Se a atividade de ADAMTS13 for <10 UI/dL (ou 10% do normal), iniciar plasmaférese e corticoide (caso o uso já não tenha sido iniciado) e considerar a adição de caplacizumabe e rituximabe.14 Se a atividade da ADAMTS13 for ≥20 UI/dL (ou 20% do normal) ou estiver entre 10 e 20 UI/dL (ou 10%-20% do normal), considerar outros diagnósticos.14 Na terceira recomendação, os autores destacam que a opção pelo uso do caplacizumabe não deve ser feita caso o teste da atividade da ADAMTS13 não esteja disponível.14
Conclusão
O diagnóstico da PTT pode ser desafiador por depender de vários fatores:
suspeição diagnóstica diante de sinais clínicos e laboratoriais sugestivos da doença;
aplicação de escores de probabilidade pré-teste que discriminem os casos com maior chance de apresentar deficiência de ADAMTS13;
realização de ensaios confirmatórios que determinem a atividade da ADAMTS13 e a presença de anticorpos contra a enzima. Apesar de desafiador, o diagnóstico preciso é fundamental para o manejo terapêutico adequado da PTT e para garantir um bom prognóstico aos pacientes.
Sendo assim, com a finalidade de auxiliar no diagnóstico de casos novos de PTT e na decisão terapêutica em relação ao início do tratamento com plasmaférese, foram desenvolvidos escores clínicos de probabilidade pré-teste para predição da deficiência da ADAMTS13.