Eficácia e tolerabilidade da nimesulida versus celecoxib na osteoartrite
Acta ortop. bras. v.9 n.1 São Paulo jan./mar. 2001
http://dx.doi.org/10.1590/S1413-78522001000100006
Nilzio Antonio da SilvaI; Luiz Roberto S. MarczykII
IProfessor Titular de Reumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás. Chefe do Departamento de Clínica Médica e do Serviço de Reumatologia da FM/Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás
IIProfessor Titular de Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Chefe do Serviço de Ortopedia e Traumatologia do Hospital de Cínicas de Porto Alegre – RS
O objetivo do estudo foi comparar a eficácia e a tolerabilidade da nimesulida versus o celecoxib no tratamento da osteoartrite.
A casuística envolveu 57 pacientes com idade entre 40 e 80 anos, que foram randomizados em dois grupos, recebendo as medicações do estudo durante 30 dias de forma simples-cega na dosagem de um comprimido de 100mg de nimesulida duas vezes ao dia e uma cápsula de 100mg de celecoxib duas vezes ao dia. Após a inclusão no estudo na visita basal, foram realizadas três visitas com intervalo de dez dias entre elas.
Os aspectos analisados foram: dor em repouso, dor em movimento e dor noturna, através de uma escala analógica da dor, duração da rigidez matinal, capacidade funcional (HAQ), classe funcional ACR-1991 e o índice de gravidade para osteoartrite de joelhos em todas as visitas. Foi também avaliado o tempo para andar 15 metros naqueles pacientes com acometimento de joelhos ou quadril. A avaliação da eficácia e tolerabilidade foi realizada pelo investigador e pelo paciente nas três visitas após o início do tratamento. Os eventos adversos foram registrados durante todo o período do estudo.
Houve diminuição significativa e semelhante nas médias da escala para dor ao movimento e dor em repouso para ambos medicamentos em todas as visitas. Houve diminuição da dor noturna ao longo do tratamento no grupo celecoxib e a partir da visita 3 no grupo nimesulida, e ao final do estudo, as médias dos dois grupos foram semelhantes ( p = 0,152).
As médias da duração da rigidez matinal diminuíram significativamente no grupo tratado com nimesulida durante todo o seguimento, e no grupo celecoxib a partir da visita 3, sendo semelhantes ao final do estudo ( p= 0,993). O tempo médio para andar 15 metros diminuiu significativamente no grupo nimesulida na visita 4 (p < 0,001*), e todas as médias deste intervalo de tempo foram menores do que no grupo celecoxib a partir da segunda visita.
Houve diminuição significativa nas médias de capacidade funcional ( escala HAQ) no grupo nimesulida durante todo o período do estudo, enquanto que no grupo celecoxib, apenas na visita 4, onde as médias foram semelhantes ( p=0,517). No grupo nimesulida o índice de gravidade de Lequesne e Samson (1991) para osteoartrite de joelhos diminuiu significativamente a partir da visita 3, o que não ocorreu no grupo celecoxib. Os dois grupos tiveram evolução semelhante quanto à classificação funcional ACR-1991 durante o período do estudo.
Ambos grupos foram semelhantes na avaliação da eficácia e da tolerabilidade segundo o paciente, e da eficácia segundo o médico. Durante o período do estudo, 21% dos pacientes do grupo nimesulida e 25% do grupo celecoxib apresentaram eventos adversos.
Em conclusão, a nimesulida demonstrou eficácia e tolerabilidade semelhante ao celecoxib no tratamento da osteoartrite. A dor noturna diminuiu mais precocemente no grupo celecoxib; nos parâmetros rigidez matinal, capacidade funcional e o índice de gravidade para a osteoartrite de joelho constatou-se uma resposta mais rápida nos pacientes tratados com a nimesulida.
Palavras-chave: osteoartrite, nimesulida, celecoxib.
A osteoartrite (OA) é, dentre as artropatias, a mais comum, sendo universal e, quase sempre, levando a importante impacto social tanto para o paciente como para a sociedade como um todo. A OA acomete em geral indivíduos acima de 50 anos de idade, sendo as articulações dos joelhos e coxo-femurais as mais freqüentemente afetadas 1.
Esta moléstia caracteriza-se pela dor, tumefação e rigidez articular, os quais refletem algum grau de sinovite e crepitação, indicativos de lesão cartilaginosa que progride com o tempo. Os aspectos radiológicos são a diminuição do espaço articular, o aumento da densidade óssea subcondral, alterações proliferativas marginais das articulações e formação de cisto no osso subcondral. A maioria dos indivíduos com OA são assintomáticos. Quando a moléstia é sintomática, dor ao movimento e rigidez matinais são as manifestações mais comuns 1,2,3.
A OA apresenta uma etiologia complexa e não há, até o momento, drogas que curem a moléstia. Sendo assim, as modalidades terapêuticas que possam minimizar os sintomas dos pacientes são indicadas. Dentre essas modalidades terapêuticas as mais utilizadas são os analgésicos e os antiiflamatórios não-hormonais, os quais fazem parte do roteiro de tratamento da OA ( "Guidelines"), recomendados pelo Colégio Americano de Reumatologia- 2000 4,5.
A descoberta da ciclooxigenase 2 (Cox-2) coloca em evidência que a seletividade na inibição das prostaglandinas é a característica que separa os efeitos terapêuticos dos efeitos indesejáveis, particularmente os gastrointestinais. De fato, as evidências indicam que a inibição da Cox-2 é responsável pelo efeito antiinflamatório. Por outro lado, a inibição da enzima ciclooxigenase 1 (Cox-1) produz alteração do estado fisiológico gástrico. O dano à mucosa do estômago devido à presença reduzida das prostaglandinas gastroprotetoras pode ser uma conseqüência direta desta alteração 6, 7, 8.
Além disso a Cox-1 está presente fisiologicamente na maioria dos tecidos. Ela induz a síntese das prostaglandinas responsáveis pela manutenção da integridade da microcirculação, regulação da divisão celular e produção de muco. A Cox-2, ao contrário, não é detectada na maioria dos tecidos sob condições fisiológicas normais. Sua produção é induzida nos locais de inflamação pelas citocinas e endotoxinas 9, 10. Atualmente, a inibição específica seletiva da Cox-2 é um dos objetivos da terapêutica para que se obtenha boa tolerabilidade gastrointestinal.
Há evidências que a nimesulida seja um AINH inibidor seletivo da Cox-2 11, 12, 13 e assim, útil no tratamento de patologias inflamatórias 1, 2, 3, sendo bem tolerado pela mucosa gástrica 14, 15, 16, 17. O alto índice terapêutico da nimesulida relatado em estudos prévios despertou o interesse em se avaliar este fármaco na osteoartrite, nas quais o tratamento sintomático da dor é uma das abordagens mais importantes 18, 19, 20.
O celecoxib é um AINE com ação específica inibitória da Cox-2 poupando a Cox-1 porém, sem a propriedade de limitar a formação de radicais livres 21.
A nimesulida possui inúmeros estudos clínicos nacionais e internacionais na área reumatológica 22, 23, 24, 25, somando um grande número de pacientes avaliados frente a outros compostos, porém, até o momento, não foram realizados estudos comparativos entre a nimesulida e os mais recentes coxibs, AINHs aceitos como inibidores específicos de Cox-2. Com tal justificativa, a presente investigação foi proposta para comparar a nimesulida com o celecoxib, testando a eficácia e a tolerabilidade de ambas na OA num período de 1 mês.
Este estudo multicêntrico, comparativo, prospectivo, simples-cego, randomizado teve como objetivo primário avaliar a eficácia clínica da nimesulida versus o celecoxib no tratamento de pacientes portadores de osteoartrite primária das mãos, quadris e joelhos, segundo os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) ( Altmann et al., 1990). O objetivo secundário foi avaliar a tolerabilidade após 10, 20 e 30 dias de tratamento conforme julgamento dos investigadores e pacientes e através da freqüência dos eventos adversos relatados.
Foram incluídos 57 pacientes de ambos os sexos, com idade entre 40 e 80 anos, recrutados em dois centros, sendo que 29 foram tratados com nimesulida e 28 com celecoxib. Antes de iniciar o estudo todos os pacientes foram esclarecidos sobre os aspectos do projeto , e concordando com o mesmo ,assinaram um consentimento informado, que minuciosamente, em linguagem acessível, detalhava todo o andamento e os procedimentos . O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética das duas instituições onde foi conduzido.
Outros critérios de inclusão foram: pacientes apresentando quadro clínico sintomático de pelo menos seis meses de duração antes da visita de seleção, classe funcional I e II do Critério funcional ACR - 1991, cooperativos e com boa condição mental para compreender os objetivos do estudo. Os pacientes não poderiam ter sido medicados com AINEs nos 7 dias , antiinflamatórios esteróides nos 30 dias, bem como injeções intra-articulares nos seis meses que antecederam a visita de seleção.
Foram considerados critérios de exclusão a presença de diabetes mellitus tipo II não-compensado, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial com pressão diastólica acima de 100mmHg, úlcera péptica ou gastrite ( atual ou no ano que antecedeu a visita de seleção), doença pulmonar, hepática, renal, hematológica ou metabólica grave, obesidade ( índice de massa corporal > 30), alcoolismo ou abuso de drogas, lesão do menisco identificada clinicamente ou por imagem, gravidez e lactação, asma, hipersensibilidade aos medicamentos do estudo, ao ácido acetil-salicílico e a outros fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) bem como pacientes que estivessem participando de outro estudo clínico.
Na visita inicial ( V1) , foi realizada a pontuação do escore da dor ao movimento em uma escala visual analógica de 10mm: 0 (ausência de dor ) a 10 ( dor intensa), onde os pacientes deveriam ter valores > 3 ( nas mãos, em pelo menos duas articulações). Os portadores de OA de joelhos deveriam apresentar osteófitos radiográficos nas margens da articulação tíbio-femural e fêmuro-patelar, rigidez matinal igual ou inferior a 30 minutos e presença de crepitação aos movimentos articulares. Os portadores de OA de mãos também deveriam apresentar rigidez e entumescimento de pelo menos duas articulações e aumento do tecido duro em pelo menos duas articulações interfalangeanas. Os pacientes com OA nos quadris deveriam apresentar osteófitos radiográficos femorais ou acetabulares e estreitamento radiográfico do espaço articular.
Na V1, os pacientes foram randomizados para receber , de modo simples-cego, a dose recomendada para OA pelos fabricantes destes fármacos, a saber: comprimidos de 100mg de nimesulida ou cápsulas de 100mg de celecoxib a cada 12 horas, por 30 dias. Três visitas de controle clínico foram realizadas em intervalos de dez dias ( V2, V3 e V4 respectivamente).
O peso, índice de massa corporal ( IMC), pressão arterial ( PAS/PAD) e freqüência cardíaca ( FC) dos pacientes foram avaliados na V1 e V4.
Em todas as visitas foram realizados as seguintes avaliações: escore da dor ao movimento, dor em repouso e dor noturna, tempo ( em segundos) para andar 15 metros naqueles pacientes com OA de joelhos ou quadril, duração da rigidez matinal em minutos ao levantar, classificação funcional ( ACR 1991), capacidade funcional HAQ, índice de gravidade para OA (IG-OA) de joelhos de Lequesne e Samson, registro da terapia medicamentosa concomitante e dos eventos adversos.
Os diversos aspectos foram submetidos à análise estatística para a comparação entre os grupos. Foi utilizado o teste t-Student ou Mann-Whitney, (quando as variâncias entre os grupos eram diferentes) na comparação da idade, altura, peso, IMC, PAS/PAD, FC e escala de dor à movimentação, dor em repouso e dor noturna. Na comparação das variâncias foi utilizado o teste de Levene. O teste de associação pelo qui-quadrado, com correção de Yates foi utilizado para comparar as perdas e a ocorrência de eventos adversos. As comparações entre interações de grupo/visita foram feitas utilizando a correção de Tukey-HSD. Para avaliar as suposições de normalidade foi utilizado o teste de Kolmogorov-Smirnof e para avaliar a igualdade das variâncias foi utilizado o teste de Levene. Em todas as análises estatísticas foi utilizado o nível de significância de 5% 26, 27.
A Tabela 1 descreve as características demográficas de cada grupo , bem como as médias e desvios-padrão iniciais das escalas de dor em movimento, dor em repouso e dor noturna.
Observou-se que não há diferenças estatisticamente significativas entre as médias iniciais da idade, peso, altura, IMC, pressão arterial, FC, escala de dor ao movimento, dor em repouso e dor noturna nos dois grupos de tratamento. Isso demonstra que os pacientes eram semelhantes, em relação a estes parâmetros, no início da terapia.
A Tabela 2 apresenta a análise em relação às variáveis qualitativas. Verifica-se que os dois grupos foram semelhantes na distribuição em relação ao sexo, etnia, classe ACR localização do OA e tratamento prévio de OA.
Quarenta e oito pacientes seguidos durante todo o período do estudo foram avaliados quanto à dor ao movimento. Dois pacientes do grupo nimesulida eram portadores de OA em mais de uma localização ( joelho/quadril e joelho/mão/quadril). Verifica-se que houve uma diminuição significativa destas médias ao longo do tratamento para ambos medicamentos, os quais foram semelhantes em todas as visitas (Gráfico 1).
Verifica-se que houve uma diminuição significativa nas médias da escala de dor em repouso para ambos medicamentos, porém na V4 o grupo nimesulida apresentou menor média que o grupo tratado com celecoxib ( p=0,013*) (Gráfico 2)
Observa-se que houve uma diminuição significativa nas médias da escala de dor noturna ao longo do tratamento no grupo celecoxib e a partir da V3 no grupo nimesulida. Ao final das quatro visitas, as médias dos dois grupos foram semelhantes ( p = 0,152). O Gráfico 3 apresenta estes resultados.
A duração da rigidez matinal ao levantar, mensurada em minutos, foi avaliada nos 48 pacientes que foram seguidos durante as quatro visitas. Verifica-se que houve uma diminuição significativa nestas médias no grupo tratado com a nimesulida durante todo o seguimento e no grupo celecoxib a partir da V3. Ao final do seguimento as médias dos grupos foram semelhantes ( p= 0,093) (Gráfico 4).
A análise do tempo médio que o paciente com OA de joelho e quadril leva para andar 15 metros, mensurado em segundos, considerou 37 pacientes com OA nestas localizações seguidos durante as quatro visitas. Os resultados mostram uma redução significativa nesta média apenas no grupo nimesulida, somente na V4. No grupo tratado com celecoxib não houve diferenças significativas entre as médias ao longo do seguimento. Na comparação entre os grupos, observa-se que os pacientes tratados com nimesulida tiveram médias menores que o grupo tratado com celecoxib a partir da V2. O Gráfico 5 descreve estes resultados.
Verifica-se que houve uma diminuição significativa nas médias da escala HAQ de capacidade funcional no grupo tratado com nimesulida durante todo o seguimento, e no grupo tratado com celecoxib apenas na 4a. visita. Ao se compararem os dois grupos, verifica-se que, apesar de na visita inicial o grupo tratado com celecoxib ter média menor do que o grupo nimesulida (p < 0,001*), na V2 não houve diferença entre as médias (p = 1,000), na V3 a média do grupo tratado com nimesulida foi menor do que a média do grupo tratado com celecoxib (p = 0,025*) e, na V4 , as médias voltaram a ser semelhantes (p = 0,517). O Gráfico 6 apresenta estes resultados.
Houve uma diminuição significativa no IG-OA no grupo tratado com nimesulida a partir da V3, porém, no grupo tratado com celecoxib esta diminuição não ocorreu. A partir da V3 as médias do IG-OA do grupo tratado com nimesulida foram sempre menores às do grupo celecoxib ( p<0,001* para V3 e V4) (Gráfico 7).
Os dois grupos foram semelhantes ao longo de todo o seguimento (p=0,796, p=0,496 e p=0,496 respectivamente na V2, V3 e V4) quanto à classificação funcional ACR-1991.
No decorrer do estudo, houve a perda de seguimento de 9 pacientes, sendo 3 do grupo nimesulida e 6 do grupo celecoxib, não havendo diferença estatisticamente significativa entre os grupos (p=0,433). Em um caso houve violação do protocolo e um caso de abandono, ambos do grupo celecoxib. Os demais pacientes (23%) saíram pela ocorrência de evento adverso, onde 21% eram do grupo nimesulida e 25% do grupo celecoxib. A análise da ocorrência dos eventos adversos está descrita na Tabela 3. Não houve associação estatisticamente significativa entre a ocorrência do evento adverso e medicamento (p=0,943).
A avaliação da eficácia do tratamento segundo o paciente demonstrou que os dois grupos foram semelhantes (visita 2: p = 0,609, visita 3: p = 0,315 e visita 4: p = 0,171), o mesmo ocorrendo quanto à tolerabilidade segundo o paciente (visita 2: p = 1,000, visita 3: p = 0,546 e visita 4: p = 1,000), e à eficácia do tratamento segundo o médico (visita 2: p = 0,809, visita 3: p = 0,490 e visita 4: p = 0,078).
Observou-se poucas mudanças no uso de terapia concomitante para os dois grupos de tratamento durante todo o seguimento, sendo os dois grupos semelhantes em todas as visitas (visita 1: p = 0,860; visita 2: p = 0,860; visita 3: p = 1,000 e visita 4: p = 0,881).
Não houve alteração nas médias do peso, IMC, FC, pressão arterial sistólica e diastólica no decorrer do estudo.
Este é o primeiro estudo clínico comparativo da nimesulida com um inibidor específico de Cox-2. Os resultados obtidos em nosso estudo demonstram que a nimesulida e o celecoxib são eficazes e bem tolerados no tratamento da osteoartrite.
Nossas observações estão de acordo com estudos prévios em que as drogas estudadas foram comparadas com outros fármacos AINEs, como o naproxeno, piroxicam e o cetoprofeno com relação à eficácia na OA 20, 22, 23, 24. Nestes estudos, a nimesulida demonstrou controle rápido e sustentado da sintomatologia, com eficácia comparável ao naproxeno e ao piroxicam 16. Da mesma forma, o celecoxib demonstrou ser tão eficaz quanto o naproxeno no tratamento da OA 21, 28.
Nossos resultados demonstram que a evolução da dor em movimento e em repouso ocorreu de forma semelhante nos dois grupos de tratamento, porém a diminuição da dor noturna foi constante ao longo do tratamento no grupo celecoxib, apresentando resultados semelhantes na V3 e V4 para ambas as drogas.
Em nosso estudo , observamos uma discreta tendência a resultados mais positivos no grupo nimesulida em alguns parâmetros estudados: a duração da rigidez matinal, embora semelhante entre as duas drogas ao final do estudo, apresentou diminuição significativa no grupo nimesulida durante todo o período do estudo, enquanto que no grupo celecoxib, apenas na V3 este dado foi constatado.
Com relação ao tempo médio para andar 15 metros, o grupo celecoxib não apresentou diminuição significativa durante todo o período do estudo. Já as médias de tempo do grupo nimesulida foram menores a partir do décimo dia de tratamento ( V2).
Os pacientes do grupo nimesulida apresentaram diminuição significativa nas médias do Índice de gravidade de Lequesne e Samson para OA de joelho desde a V3, e os do grupo celecoxib não apresentaram esta diminuição.
Também as médias da capacidade funcional HAQ evoluíram com diminuição significativa e constante ao longo do estudo no grupo nimesulida, sendo semelhantes nos dois grupos ao final do estudo.
Possivelmente estes resultados podem ser compreendidos pela ação inibitória que a nimesulida exerce sobre a síntese da metaloprotease, estudada por Pelletier, o qual demonstrou que , em doses terapêuticas, a nimesulida inibe a degradação da cartilagem osteoartrítica humana. Neste estudo, tanto o naproxeno como a nimesulida demonstraram propriedades terapêuticas interessantes com relação à fisiopatologia da OA, como a diminuição dose / tempo-dependente da síntese da uroquinase e da interleucina-6, enquanto estimulou a síntese do inibidor da ativação do plasminogênio 24.
Com relação à tolerabilidade, os resultados deste estudo demonstram que o perfil de tolerabilidade da nimesulida é superponível ao do celecoxib, uma vez que a freqüência dos eventos adversos foi semelhante nos dois grupos de tratamento. A maioria dos eventos foi de caráter leve e transitório em ambos os grupos, sendo que no grupo celecoxib houve um caso de gastrite erosiva diagnosticada através de endoscopia digestiva.
A prevalência dos eventos adversos nesta população estudada poderia estar relacionada com a idade ( média 60,8 anos no grupo nimesulida e 62,6 no grupo celecoxib), uma vez que os idosos apresentam alterações freqüentes no perfil farmacocinético dos medicamentos administrados 20.
Inúmeros estudos clínicos nacionais e internacionais, aliado ao grande número de pacientes estudados em estudos de pós-marketing que avaliaram a tolerabilidade da nimesulida demonstram um perfil de segurança superior aos AINEs clássicos no tratamento de afecções inflamatórias onde a dor é uma componente importante 3, 4, 10 - 20, 22 - 25, 29.
A freqüência de eventos adversos do grupo celecoxib foi maior do que os índices relatados na literatura 21, 28, 30 - 36 , havendo um caso de gastrite erosiva.
Em conclusão, nossos achados demonstram que a nimesulida e o celecoxib são semelhantes quanto à eficácia e tolerabilidade no tratamento da OA.
Embora haja suporte teórico e demonstração em outros estudos que os COXIBS tenham melhor tolerabilidade que os AINH não pertencentes a essa família de fármacos, aqui ficou demonstrado, num estudo de curta duração ,que tal vantagem não ocorre em pacientes com OA primária, quando se comparou a nimesulida com o celecoxib.
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