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Pílulas para ficar esperto
Diversas drogas que melhoram a memória e a capacidade de aprendizagem estão sendo testadas. Além de tratar doenças degenerativas, a maioria associada ao envelhecimento, cientistas acreditam que no futuro esses medicamentos poderão ser usados por qualquer pessoa; as consequências, no entanto, são imprevisíveis.
Revista Scientific American - por Stephem S. Hall
Numa tarde de inverno, Tim Tully e eu estávamos no laboratório da Helicon Therapeutics pensando em como, no futuro, poderiam ser estimuladas a memória e a cognição humanas. Do lado de fora, uma inesperada tempestade de neve açoitava a paisagem de Long Island. O fato de falarmos sobre o futuro nos remetia ao passado, aos invernos de nossa infância. A força com que essas lembranças permanecem - os processos biológicos que permitiram que fossem gravadas e preservadas em nosso cérebro - se encontra no cerne de uma revolução incipiente na psicofarmacologia que hoje se alastra por pequenos laboratórios, relativamente desconhecidos, como este em Farmingdale, Nova York.
Tully, neurocientista do Laboratório Cold Spring Harbor e fundador da Helicon, é um dos protagonistas na corrida para o desenvolvimento de uma nova classe de medicamentos que pode melhorar a capacidade mnêmica de pessoas com algum déficit cognitivo. Esses fármacos surgiram quando pesquisadores puderam compreender, de forma cada vez mais detalhada, que o fato de podermos lembrar, não só tempestades ocorridas há mais de 30 anos como até onde colocamos as chaves do carro meia hora atrás tem vínculo direto com sofisticadas dinâmicas moleculares.
Assim, lá estávamos nós, olhando para o vídeo que Tully exibia no seu laptop, observando um pequeno camundongo entrar num ambiente fechado e começar a explorar com passinhos rápidos um cenário experimental que recebe o nome de treinamento de reconhecimento de objetos. Um dia antes, o roedor havia sido colocado nessa mesma caixa contendo dois objetos estranhos em forma de maçaneta, cada um com uma identificação olfativa, tátil ou sonora diferente. Quando deixamos o animal explorar um ambiente como esse durante 15 minutos, ele se lembrará de tudo tão bem que, no dia se­guinte, perceberá imediatamente qualquer mudança. Mas um camundongo que explora um ambiente durante apenas três minutos e meio geralmente não tem tempo suficiente para armazenar detalhes da cena na memória de longo prazo.
O roedor do filme ao qual assistíamos teve apenas três minutos e meio de treinamento, mas havia recebido uma ajuda farmacológica. Como um locutor narrando um even­to esportivo, Tully descrevia a cena quando, de repente, o bichinho parou, dando atenção excessiva a uma nova peça. "Veja, lá vai ele", "Está rodeando o objeto ... Agora está es­calando o topo da maçaneta, sem se importar com o outro objeto." De fato, o camundongo farejava, dava voltas e tornava a subir no equipamento novo, ignorando o outro, já explorado no dia anterior.
Para mostrar esse grau de curiosidade, o camundongo tinha de se lembrar do que havia na caixa um dia antes, o que exige a formação de memória de longo prazo. Embora anos de experimentos comportamentais tenham demonstrado que os ratos normalmente não se lembram das mudanças no ambiente depois de uma exposição prévia tão curta, aquele se recordou. Isso porque ele havia recebido uma droga esti­mulante da memória conhecida como Creb (cyclic response element binding), que a Helicon está testando. "Já sabemos que vários compostos poderão aumentar a capacidade de um camundongo normal se lembrar dessa tarefa", disse Tully. "E para tornar isso realidade, não apenas uma hipótese, precisa­mos mostrar que funciona também em humanos."
Camundongos inteligentes e ratos treinados estão sendo usados como modelos experimentais de uma nova farma­cologia: drogas que podem melhorar a cognição humana, aperfeiçoar a memória de idosos ou de pessoas com doenças neurodegenerativas, e talvez até reestruturar os circuitos for­madores da memória em vítimas de acidente vascular cerebral ou pessoas com transtornos mentais. Obviamente, o mercado potencial para esses produtos é vastíssimo. Como Tully e qualquer outro grande executivo do setor farmacêutico sabem, há 4 milhões de americanos com Alzheimer e outros 12 milhões com incapacidade cognitiva leve. Além disso, só nos Estados Unidos há aproximadamente 76 milhões de pessoas com mais de 50 anos e muitas delas podem se enquadrar no distúrbio que vem sendo chamado perda de memó­ria associada à idade. A julgar pelas vendas de produtos fitoterápicos, como o Ginkgo biloba, os consumidores desejam este tipo de droga. Nos Estados Unidos, as ven­das de Gingko biloba ultrapassam 1 bilhão de dólares por ano, mesmo sendo controvertidas as evidências científicas de que esse suplemento de fato melhora a memória. Na Alemanha, as ven­das excedem as detodas as drogas inibidoras da acetilcolinesterase usadas para retardar a perda de memória de pacientes com Alzheimer.
Apesar do incessante alarde da mídia sobre a revolução que está por vir, anunciada como "o Viagra do cérebro", as pílulas da inteligência ainda não estão disponíveis. A empresa Cortex, com sede em Irvine, Califórnia, está desenvol­vendo um fármaco para melhorar a memória chamado ampaquina, que parece estimular a liberação do neurotransmissor glutamato. Essa e outras drogas foram aprovadas em testes clínicos fase I (que avaliam segurança) e estão sendo submetidas aos ensaios fase II (testes com poucos pacientes para comprovar eficácia) contra o Alzheimer, esquizofrenia e incapacida­de cognitiva leve. Essas avaliações preliminares estão levando a cabo uma odisseia, iniciada na metade dos anos 80, mas ainda sem nenhuma perspe	ectiva definida.
Embora a maior parte dessa nova geração de medicamentos ainda não esteja aprovada para uso clínico, seu impacto social já pode ser senti­do. Especialistas em bioética vêm estudando os riscos, do ponto de vista social, que a melhora da memória poderá trazer, particularmente seu uso potencial como droga de abuso. O filósofo Leon R. Kass, chefe do Conselho de Bioética dos Estados Unidos escreveu: "Nestas áreas da vida humana, onde a excelência tem sido obtida pela disciplina e pelo esforço, a conquista de resultados com uso de drogas, engenharia genética ou implantes parece no mínimo "ardilosa"".
Mas, se pensarmos bem, o uso de drogas potentes como estimuladores cognitivos tem acompanhado os há­bitos humanos desde que as pessoas começaram a tomar café. Ha cerca de 50 anos essa prática adquiriu contornos mais farmacológicos quando adultos saudáveis descobriram que as anfetaminas poderiam melhorar o estado de alerta. Se, como preveem alguns, os novos estimuladores da mente segui­rem o mesmo destino do Viagra e se tornarem drogas da moda, de que forma exatamente isso vai se difundir? Uma resposta possível pode estar numa geração anterior de drogas já comercializadas que melhoram a cognição, como o metilfenidato, indicado para o déficit de atenção e hiperatividade, o donepezil para a doença de Alzheimer e o modafinil, para a narcolepsia. Esses fármacos já são consumidos por adultos saudáveis que querem melhorar seu desempenho mental. Eles acreditam na obten­ção desse resultado, embora não haja evidências que comprovem o efeito.
• Cafeína e anfetaminas
A melhora cognitiva tem sido alvo de pesqui­sas das Forças Armadas há muito tempo. No Instituto de Pesquisa Militar Walter Reed, a pesquisadora Nancy Jo Wesensten trabalha com produtos farmacêuticos que podem melhorar o estado de alerta (e consequentemente o desem­penho nos campos de batalha) de soldados que sofrem intensa privação do sono. Em junho de 1998, enquanto participava de um encontro de pesquisadores do sono, Nancy parou no estande da Cephalon, empresa de biotecnologia com sede em West Chester, Pensilvânia, e começou a con­versar com um dos representantes comerciais.
Nessa época a Cephalon estava justamente prestes receber a aprovação do FDA para a droga com o nome genérico de modafinil, indicada no tratamento do distúrbio de sono caracterizado por intensa sonolência diurna, que aflige cerca de 125 mil americanos. Evidentemente, o modafinil seria um candidato a ser testado pelo exército no tratamento da privação do sono. Assim, Nancy foi convidada a se reunir com executivos da empresa para discutir detalhes de seu trabalho. Finalmente a Cephalon concordou em fornecer o modafinil para as pesquisas militares.
Em dezembro de 1998 o FDA aprovou a venda do modafinil nos Estados Unidos para o tratamento da narcolepsia, e a Cephalon vende hoje cerca de US$ 200 milhões da droga por ano. Isso é muito, bem mais do que todos os narco­lépticos americanos poderiam consumir. "Em muitos casos, a droga é usada para melhorar o humor e é consumida sem autorização médica", destaca a psiquiatra Helene Emsellem, que diri­ge o Centro de Distúrbios de Sono e Vigília em Chevy Chase, Maryland.
Na verdade, o modafinil vem sendo usado para tratar depressão, esclerose múltipla e ou­tros distúrbios associados à fadiga. Mas há vá­rios relatos de médicos abordados por pessoas saudáveis em busca de prescrições de modafinil como estimulante cognitivo que as faça dormir menos e, em vez de descansar, trabalhar e se divertir mais. Um pesquisador do sono muito conhecido me confldenciou: "As pessoas estão me dizendo que conseguem se concentrar mais, e isso inclui alguns dos meus colegas". A Cephalon vem realizando testes clínicos com o Provigil no tratamento de distúrbios adicio­nais de sonolência excessiva - resultante, por exemplo, de sono in­terrompido (causado por apneia) ou pelo desajuste dos ritmos biológicos provocado pelo trabalho noturmo ou em turnos.
Isso nos remete de volta aos estudos de Nancy Wesensten no centro do sono Walter Reed. "Nós estávamos particularmente inte­ressados em saber se o modafinil tem algu­ma vantagem sobre a cafeína, que é muito boa para reverter os efeitos da privação do sono no desempenho cognitivo. Além de ser amplamente disponível, não precisa de receita e tem poucos efeitos colaterais", disse a pesquisadora. "Será que haveria então alguma vantagem em usar o mo­dafinil em vez da cafeína?" Nancy e seus colegas realizaram um estudo aleatório duplo-cego no qual 50 voluntários foram mantidos acordados durante 54 horas consecutivas. Depois de cerca de 40 horas, os indivíduos receberam placebo ou 600 miligramas de cafeína (uma dose forte, equivalente a cerca de seis xícaras de café) ou uma de três possíveis doses de modafinil (100 miligramas, 200 miligramas, ou 400 miligra­mas). Depois foram submetidos a uma bateria de testes para avaliar as funções cognitivas e os efeitos colaterais.
A dose mais alta de modafinil, de 400 miligra­mas, eliminou a fadiga e restaurou o desempenho cognitivo aos níveis normais - mas a cafeína tam­bém. Os efeitos colaterais relatados do modafinil foram muito baixos - bem como os da cafeína. "O que concluímos foi que não pareceu haver nenhuma vantagem em usar o modafinil no lugar da cafeína. As duas substâncias se comportaram de forma muito similar", afirmou Nancy.
• Desempenho militar
A Força Aérea Americana também tem realizado experimentos com drogas que melhoram o estado de alerta de soldados exaustos, particularmente pilotos. Desde a Segunda Guerra já é permitido que esses profissionais usem anfetaminas, de acordo com John A. Caldwell, es­pecialista em distúrbios do sono que conduziu esses experimentos nos últimos 20 anos. "Meu objetivo principal não é aumentar o desempenho cognitivo, mas manter os excelentes níveis de de­sempenho entre os nos­sos militares", ressaltou ele numa entrevista.
Caldwell iniciou os testes aleatórios duplo­-cego mostrando que a dextroanfetamina eli­minava o déficit no desempenho dos pilotos, homens ou mulheres, sem dormir durante 40 horas consecutivas. Alguns dos estudos foram realizados em simuladores de voo de helicóp­tero e depois replicados em aviões reais. Mais recentemente Caldwell testou o rnodafinil em comparação com a dextroanfetamina em pilo­tos privados do sono, mostrando que a droga da narcolepsia melhorou a fadiga e manteve o
desempenho cognitivo, embora alguns indivídu­os tenham tido náuseas semelhantes ao enjoo do movimento, dentro do simulador. "Não me surpreenderia se a droga fosse a	uacute;ltimos 20 anos. "Meu objetivo principal não é aumentar o desempenho cognitivo, mas manter os excelentes níveis de de­sempenho entre os nos­sos militares", ressaltou ele numa entrevista.
desempenho cognitivo, embora alguns indivídu­os tenham tido náuseas semelhantes ao enjoo do movimento, dentro do simulador. "Não me surpreenderia se a droga fosse aprovada para consumo geral dentro de um ano. Mas não acredito que ela possa vir a substituir as anfeta­minas", declarou Caldwell.
Muitos pesquisadores compartilham a opi­nião de que o modafinil é o mais novo estimulante cognitivo capaz de criar adeptos entre pessoas saudáveis. Há uma literatura mínima, para não dizer até um certo mito, sobre uso do metilfenato (conhecido pelo nome comercial Ritalina) entre estudantes e executivos, embora a droga seja originalmente indicada para crianças com transtornos de hiperatividade e déficit de atenção.
Entre os esparsos resultados sobre os efeitos desses fárrna­cos na saúde das pessoas, pelo menos um estudo su­gere que um tratamento de demência de longa duração melhore as funções cognitivas em indivíduos saudáveis. Os pesquisadores Jerome A. Yesa­vage, da Universidade Stanford, e Peter J. Whitehouse, da Universidade Case Western Reserve, vêm estudando o efeito do do­ nepezil. Essa é uma das muitas drogas aprovadas pela FDA para diminuir a perda progressiva de memória que atinge pacientes com a doença de Alzheimer.
Os cientistas treinaram dois grupos de pilotos num simula­dor de voo. Um grupo recebeu placebo enquanto outro tomou cinco miligramas de donepezil (menos que as doses dadas aos pacientes) durante 30 dias. Depois testaram os dois grupos novamente no simulador. Yesavage e Whitehouse pediram aos pilotos que fizessem diversas manobras complicadas de tráfego aéreo e que reagissem a diversas emergências durante o voo. Um mês depois do início do treinamento, os pilotos que receberam donepezil tiveram um desempenho significativamente melhor que o grupo de controle, com uma performance superior nas tarefas de aproximação de pouso e melhor desempenho durante situações de emergência. "Se for possível melhorar cogni­tivamente indivíduos intelectualmente saudá­veis, fatalmente surgirão algumas questões relevantes de ordem legal, regulatória e ética", escreveram os autores num artigo publicado na revista Neurology.
• Viagra cerebral
Se as questões surgirem de fato com relação a drogas como o donepezil, o modafinil, entre outras, elas também serão necessárias para a nova geração de drogas da inteligência, princi­palmente porque elas se baseiam na abordagem mecanicista da memória, que seria particular­mente poderosa - ao contrário das descobertas casuais que conseguimos até agora. Embora todos os executivos da área de biotecnologia critiquem a ideia do fármaco da moda, todos têm conhecimento do que vem acontecendo. "A indústria tentou evitar as drogas estimulantes nos anos 90. Mas acredito que o Viagra acabou mudando a opinião das pessoas", disse um neurocientista.
No início de 2003, a Memory Pharmaceuticals iniciou testes de segurança de sua primeira droga da inteligência, um composto chamado MEM 1003, em voluntários saudáveis em Londres. O composto regula o fluxo de íons cálcio nos neurô­nios e se destina a restabelecer o equilíbrio desse elemento nas células cerebrais danificadas pelo Alzheimer, por incapacidade cognitiva branda ou pela deterioração vascular. Mas talvez a droga po­tencial da inteligência mais visadas pela empresa seja um composto chamado MEM 1414, que poderia controlar a cadeia molecular responsável pela conversão das experiências recentes em aprendizado na memória de longo prazo. Esse processo envolve uma proteína muito poderosa conhecida como Creb.
Em meados dos anos 90, Tully e Jerry Yin, do Cold Spring Harbor Laboratory, modificaram geneticamente uma mosca-das-frutas - entre os insetos, sua memória equivale à fotográfica huma­na. Elas aprendem a memorizar uma tarefa depois de realizar somente um exercício de treinamento, enquanto as moscas comuns precisam de dez sessões. Verificou-se um fantástico aumento de memória apenas com o silenciamento do gene que expressa a proteína Creb.
Diversas pesquisas já mostraram que mesmo animais simples aprendem uma tarefa e a retêm na memória. As sinapses utilizadas são remode­ladas e intensificadas, num processo que exige a ativação de genes. Na verdade, a formação da memória libera um mensageiro dentro da célula conhecido como AMP cíclico. Essa molécula dis­para a formação de uma proteína que se liga ao DNA do neurônio, ativando uma sequência inteira de genes para construir as sinapses que consolidam a formação da memória. Quanto mais Creb houver circulando em torno de um neurônio, mais rapidamente a memória de longo prazo vai se consolidar. Este, pelo menos, foi o caso que se verificou com moluscos, com a mosca-das-frutas e com camundongos.
Normalmente, outro composto químico - a fosfodiesterase - rompe o AMP cíclico celular. Com essa ação inibidora, a fosfodiesterasetorna disponível mais Creb por períodos mais longos, intensificando e acelerando o processo de for­mação da memória, pelo menos em tese. No entanto, os inibidores à base de fosfodiesterase têm reputação duvidosa no meio farmacoló­gico: uma versão foi aprovada no Japão para o tratamento de depressão, mas as náuseas incomodaram muito os pacientes. Por outro lado, essas drogas têm se saído muito bem nos testes pré-clínicos para melhorar a memória, pois permitem que mais Creb permaneça na célula durante o aprendizado, o que promove a consolidação da memória. Por isso, tanto a Memory Pharmaceuticals quanto a Helicon The­rapeutics estão desenvolvendo medicamentos com base em um tipo de molécula conhecida como fofodiesterase-4. A Helicon também está trabalhando com um composto bastante polê­mico e de efeito ainda duvidoso que prometeeliminar lembranças, bloqueando ou apagando acontecimentos perturbadores.