De condição servil, era todavia muito apreciado pelo correligionário Carpóforo, que lhe confiou a administração dos seus bens. Algo, porém, deve não ter funcionado bem, pois não demorou muito que o pobre Calisto teve de fazer girar uma roda de moinho para compensar o patrão e também a comunidade cristã do dano sofrido. outra dura condenação – a flagelação e a deportação para a Sardenha – Calisto teve de sofrer pouco tempo depois das acusações dos judeus. Resgatado pela comunidade cristã, também pela colaboração de Márcia, concubina de Cômodo, Calisto colaborou com o papa Vítor e com Zeferino, até que sucedeu como papa a este no ano 217.
A sua eleição provocou o cisma de Hipólito, que reprovava a Calisto a sua origem servil e sobretudo a sua demasiada condescendência para com os pecadores. São Calisto teve de combater também contra a heresia sabeliana. Morreu mártir, não pelas mãos das autoridades imperiais, como atesta o Martirológio Romano, mas por ocasião de uma sedição popular.