FORASEQ - Bula FORASEQ
Foraseq - Bula completa
Foraseq - Indicações
Foraseq - Posologia
Bula anterior: Forane
Próxima bula: Forlax
Foraseq - Bula do remédio
Contra-indicações de Foraseq
•Hipersensibilidade conhecida ao formoterol, budesonida ou a qualquer outro componente das formulações (vide "Composição").
•Uso em pacientes com tuberculose pulmonar ativa.
ForaseqTM não é recomendado a crianças com menos de seis anos de idade.
O formoterol pertence à classe dos beta2-agonistas adrenérgicos de longa duração. Em um estudo com salmeterol, outrobeta2-agonista de longa duração, uma maior taxa de mortes devido à asma foi observada em pacientes com salmeterol (13/13176) quando comparado com o grupo placebo (3/13179). Não foram realizados estudos adequados que determinem se a taxa de mortes relacionadas à asma seja aumentada com o formoterol.
A dose recomendada de formoterol deve ser adequada de acordo com as necessidades individuais de cada paciente e deve ser a menor possível, para atingir o objetivo terapêutico. Não se deve aumentar a dose mais que a máxima recomendada (vide "Posologia e modo de usar").
Efeitos sistêmicos de corticosteroides inalatórios podem ocorrer, particularmente em altas doses prescritas por períodos prolongados. Esses efeitos são menos prováveis de ocorrerem do que com corticosteroides orais. Alguns possíveis efeitos sistêmicos incluem supressão adrenal, hiperadrenocorticismo/síndrome de Cushing, retardo do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição na densidade mineral do osso, catarata e glaucoma, reações de hipersensibilidade e mais raramente, uma gama de efeitos psicológicos ou comportamentais, incluindo hiperatividade psicomotora, distúrbios do sono, ansiedade, depressão ou agressividade (particularmente em crianças). Desta forma, é importante que a dose do corticosteroide inalatório seja ajustada para a menor dose na qual o efetivo controle da asma seja mantido
(vide "Reações adversas").
O formoterol não deverá ser utilizado em conjunto com outro beta2-agonista de longa duração (LABA).
Quando o formoterol for prescrito, o paciente deve ser avaliado para adequação da terapia anti-inflamatória a receber. Os pacientes devem ser alertados a manter inalterada a terapia anti-inflamatória após a introdução do formoterol, mesmo quando os sintomas melhorarem. Uma vez controlados os sintomas da asma, considerações podem ser feitas para a redução gradual da dose de formoterol. O monitoramento regular dos pacientes enquanto o tratamento é reduzido é importante. A menor dose efetiva de formoterol deve ser usada.
Estudos clínicos com formoterol sugeriram uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam formoterol quando comparado com aqueles que receberam placebo, particularmente nos pacientes entre 5 e 12 anos de idade (vide "Reações adversas"). Esses estudos não permitem uma quantificação precisa das diferenças das taxas de exacerbações graves de asma entre os grupos de tratamento.
Caso os sintomas persistirem ou as doses de formoterol requeridas para o controle dos sintomas aumentarem, o médico deve reavaliar a terapia da asma, uma vez que isso geralmente indica uma deterioração da condição subjacente.
Os pacientes devem ter conhecimento da natureza profilática do tratamento com budesonida inalada e da necessidade de ser administrado regularmente, mesmo quando não estiverem apresentando sintomas. A budesonida não produz alívio do broncoespasmo agudo, nem é adequada para o tratamento primário do estado asmático ou de outros episódios agudos de asma.
O início do tratamento ou aumento da dose de formoterol não deverão ser feitos durante uma exacerbação de asma.
O formoterol não deve ser utilizado para o alívio dos sintomas agudos da asma. No caso de uma crise aguda, um beta2- agonista de curta duração deve ser utilizado. Os pacientes devem ser informados que é necessário procurar tratamento médico imediatamente, caso sua asma inesperadamente piore.
Cuidado especial e supervisão, com ênfase particular nos limites de dosagem, são necessários em pacientes tratados com formoterol, quando coexistirem as seguintes condições:
Doença cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas (especialmente bloqueio atrioventricular de terceiro grau), descompensação cardíaca grave, estenose subvalvular aórtica idiopática, hipertensão grave, aneurisma, feocromocitoma, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, tireotoxicose, prolongamento suspeito ou conhecido do intervalo QT (QTc > 0,44 seg; vide "Interações medicamentosas").
Hipopotassemia potencialmente grave pode resultar da terapia com beta2-agonistas, incluindo o formoterol. A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas. Recomenda-se cuidado especial em asma grave, já que esse efeito pode ser potencializado por hipóxia e tratamento concomitante (vide "Interações medicamentosas").
Assim como em outras terapias por inalação, o potencial para broncoespasmo paradoxal deve ser considerado. Se isso ocorrer, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado e substituído por terapia alternativa.
É recomendado monitorar regularmente a altura da criança que recebe tratamento prolongado com corticosteroide inalatório. Se o crescimento estiver mais lento, a terapia deve ser revisada com o objetivo de diminuir a dose do corticosteroide inalatório, se possível, para a menor dose na qual o efetivo controle da asma seja mantido. Adicionalmente, deve ser considerada a indicação do paciente para um pediatra especialista na área respiratória. Os efeitos a longo prazo dessa redução da velocidade de crescimento associada com corticosteroides inalatórios, incluindo o impacto na altura adulta final, são desconhecidos. O potencial para crescimento de recuperação ou "catch up" após a descontinuação do tratamento com corticosteroides de inalação oral não foi adequadamente estudado.
Deve-se ter cautela quando a budesonida é coadministrada por um longo período de tempo com um potente inibidor da CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, ritonavir, nelfinavir, amiodarona, claritromicina) – vide "Interações medicamentosas".
Quando a transição de uso dos esteroides orais para a budesonida for iniciado, deve ocorrer em pacientes com asma relativamente estável. Uma dose alta de budesonida é dada em combinação com a dose de esteroide oral previamente utilizada pelo paciente por aproximadamente 10 dias. Após esta fase, a dose oral deve ser gradualmente reduzida (por exemplo, 2,5 mg de prednisolona ou equivalente a cada mês) até a maior redução possível. O tratamento com esteroides sistêmicos complementar ou com budesonida não deve ser suspenso abruptamente, mas gradualmente.
Uma precaução especial deve ser observada durante os primeiros meses do período de substituição do corticosteroide sistêmico pela budesonida a fim de assegurar que a reserva adrenocortical destes pacientes seja adequada para contornar situações de crise específicas, como trauma, cirurgias ou infecções graves, visto que estes pacientes podem desenvolver quadro agudo de insuficiência adrenal. A função do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal deve ser monitorada regularmente. Alguns pacientes necessitam de uma dose extra de corticosteroides nessas circunstâncias; estes devem ser aconselhados a portar um cartão descrevendo sua condição potencialmente séria. A substituição do corticosteroide sistêmico pela budesonida pode revelar alergias previamente suprimidas pela terapia com corticosteroides sistêmicos, como por exemplo, rinite alérgica ou eczema e pacientes podem apresentar letargia, dores musculares ou articulares e, às vezes, náusea e vômito. Estas alergias devem ser tratadas adequadamente utilizando-se anti-histamínicos ou corticosteroides de uso local.
Para prevenir candidíase oral, é recomendado aconselhar o paciente a enxaguar a boca com água após cada administração. Caso esta condição evolua, na maioria dos casos, responderá a terapia antifúngica tópica sem a descontinuação do tratamento com budesonida (vide "Posologia e modo de usar" e "Reações adversas").
Disfonia pode ocorrer, porém este desconforto é reversível e desaparece após descontinuação da terapia ou redução da dose e/ou descanso da voz (vide "Reações adversas").
As cápsulas de formoterol e budesonida contém lactose (açúcar do leite). Se você tem intolerância grave à lactose, informe seu médico antes de tomar ForaseqTM
Há relatos de pacientes que erroneamente engoliram cápsulas de ForaseqTM ao invés de colocar as cápsulas no dispositivo de inalação Aerolizer®. A maioria destas ingestões não foi associada com reações adversas. Os profissionais de saúde devem discutir com o paciente como utilizar corretamente ForaseqTM com o Aerolizer® (vide "Posologia e modo de usar"). Caso o paciente para o qual esteja prescrito ForaseqTM não apresente melhora na respiração, o médico deve verificar como o paciente está utilizando ForaseqTM.
•Mulheres em idade fértil
Existem dados insuficientes quanto à utilização de ForaseqTM em mulheres grávidas.
Seu uso durante a gravidez deve ser evitado, a não ser que não exista alternativa mais segura. Se o tratamento com glicocorticosteroides durante a gravidez for imperativo, glicocorticosteroides inalados devem ser preferidos, pois apresentam menor incidência de efeitos sistêmicos quando comparados com doses antiasmáticas equipotentes de glicocorticosteroides orais.
O formoterol foi detectado no leite de ratas lactantes. A budesonida inalada é secretada no leite materno. As concentrações plasmáticas alcançadas em crianças são esperadas em atingir cerca de 1/600 da concentração encontrada no plasma da mãe (vide "Características Farmacológicas"). As mães em tratamento com ForaseqTM não devem amamentar.
Não há dados disponíveis sobre o efeito de ForaseqTM na fertilidade humana. Não foi observada redução na fertilidade em estudos utilizando formoterol por via oral em ratos machos e fêmeas. A budesonida em administração subcutânea não apresentou efeitos adversos na fertilidade em ratos (vide "Dados de segurança pré-clínicos").
•Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
•Interações que afetam o uso de formoterol
O formoterol, como outros beta2-agonistas, deve ser administrado com cautela em pacientes tratados com fármacos como quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazínicos, anti-histamínicos, macrolídeos, inibidores de monoaminoxidase e antidepressivos tricíclicos ou qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc, pois a ação dos agonistas adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser potencializada por estes agentes. Os fármacos que são conhecidos por prolongar o intervalo QTc têm um risco aumentado de arritmia ventricular (vide "Advertências e precauções").
O tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteroides ou diuréticos pode potencializar o possível efeito hipopotassêmico dos beta2-agonistas (vide "Advertências e precauções").
•Interações que afetam o uso de budesonida
A principal via metabólica da budesonida é via citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4 (CYP3A4). A administração concomitante de inibidores conhecidos da CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, ritonavir, nelfinavir, amiodarona, claritromicina), pode inibir o metabolismo e aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Se estes produtos forem administrados concomitantemente, a função adreno-cortical deve ser monitorada e a dose de budesonida ajustada de acordo com a resposta (vide "Advertências e precauções" e "Características farmacológicas").
A administração concomitante de potentes indutores da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina) pode aumentar o metabolismo e diminuir a exposição sistêmica à budesonida (vide "Características farmacológicas").
Reações adversas / Efeitos colaterais de Foraseq
As reações adversas (Tabela 1) estão listadas de acordo com o sistema de classes de órgão do medDRA, versão 15.1. Dentro de cada sistema de classes de órgãos, as reações adversas são listadas pela frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a <1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.
Tabela 1 Reações adversas provenientes de ensaios clínicos e outras fontes: fumarato de formoterol di- hidratado
Hipersensibilidade (incluindo hipotensão, urticária, angioedema, prurido, rash
Reações adversas de relatos espontâneos de pós-comercialização (frequência desconhecida):
As reações adversas são listadas de acordo com o sistema de classes de órgão do medDRA, versão 15.1. Dentro de cada sistema de classes de órgãos, as reações adversas são listadas abaixo (Tabela 2) em ordem decrescente de gravidade:
Reações adversas provenientes de relatos espontâneos e da literatura (frequência desconhecida): fumarato de formoterol di-hidratado
Descrição dos eventos adversos selecionados:
•Exacerbações graves de asma
Estudos clínicos controlados com placebo, com pelo menos 4 semanas de tratamento com formoterol, sugerem uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam formoterol (0,9% para 10 a 12 microgramas, duas vezes ao dia; 1,9% para 24 microgramas, duas vezes ao dia) quando comparados com aqueles que receberam placebo (0,3%), particularmente nos pacientes entre 5 e 12 anos de idade.
•Experiência em pacientes adolescentes e adultos com asma
Em dois estudos pivotais controlados de 12 semanas conduzidos para o registro nos EUA com 1.095 pacientes com 12 anos e mais velhos, as exacerbações graves de asma (piora aguda da asma resultando em hospitalização) ocorreram mais comumente com formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia (9/271; 3,3%) quando comparado com formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia (1/275; 0,4%), placebo (2/277; 0,7%) ou albuterol (2/272; 0,7%).
Um estudo clínico subsequente com 2.085 pacientes foi realizado para comparar os eventos adversos graves relacionados à asma em grupos com doses mais altas e mais baixas. Os resultados deste estudo de 16 semanas não demonstraram uma aparente relação de dose para o formoterol. A porcentagem de pacientes com exacerbações graves de asma nesse estudo foi um pouco maior com formoterol que com placebo. Para os três grupos de tratamento duplo- cego: formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia (2/527; 0,4%); formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia (3/527; 0,6%) e placebo (1/514; 0,2%), e para o grupo de tratamento aberto: formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia, com até duas doses adicionais por dia (1/517; 0,2%).
•Experiência em crianças de 5 a 12 anos com asma
A segurança de formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia comparado a do formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia e placebo foi investigada em um grande estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego de 52 semanas, com 518 crianças com asma (de 5 a 12 anos de idade) que necessitavam de tratamento diário com broncodilatador eanti-inflamatório. Um maior número de crianças que receberam formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia (11/171; 6,4%) ou formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia (8/171; 4,7%) apresentaram exacerbações graves da asma quando comparados com placebo (0/176; 0,0%).
As reações adversas (Tabela 3) estão classificadas de acordo com o sistema de classes de órgão do medDRA. Dentro de cada sistema de classes de órgãos, as reações adversas são listadas pela frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000), incluindo casos isolados.
Tabela 3 Reações adversas ao medicamento: budesonida
As reações adversas a seguir foram reportadas através da experiência pós-comercialização com budesonida. Uma vez que estas reações foram reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar confiavelmente suas frequências, que são, portanto, categorizadas como desconhecidas. As reações adversas são listadas de acordo com o sistema de classes de órgão do MedDRA. Dentro de cada sistema de classes de órgãos, as reações adversas são listadas abaixo (Tabela 4) em ordem decrescente de gravidade:
Reações adversas provenientes de relatos espontâneos e da literatura (frequência desconhecida): budesonida
Dermatite de contato (reação de hipersensibilidade do tipo IV – tardia)
Em literaturas publicadas, as seguintes reações adversas foram relatadas com formulações de budesonida em pacientes com DPOC em estudos clínicos de longa duração: hematomas na pele e pneumonia.
Posologia para Asma
Para manutenção regular da terapia, inalação de 1 a 2 cápsulas (equivalente a 12 a 24 microgramas de formoterol), duas vezes ao dia. O formoterol deve ser utilizado apenas em adição a um corticosteroide inalatório (por ex.: budesonida).
A dose máxima de manutenção recomendada é de 48 microgramas/dia.
Se necessário, um adicional de 1 a 2 cápsulas por dia, pode ser usado para o alívio de sintomas comuns desde que a máxima dose diária recomendada de 48 microgramas/dia não seja excedida. Entretanto, se a necessidade de dose adicional for mais do que ocasional (por ex.: em mais de dois dias por semana), nova consulta médica deve ser feita e a terapia reavaliada, já que isso pode indicar uma piora da condição subjacente. O formoterol não deve ser utilizado para o alívio dos sintomas agudos da crise de asma. No caso de uma crise de asma, um beta2-agonista de curta duração deve ser utilizado (vide "Advertências e precauções").
A menor dose em uma única cápsula é de 200 mcg. Se uma única dose com menos de 200 mcg for necessária, este medicamento não pode ser utilizado.
O tratamento de adultos com asma leve pode ser iniciado com a dose mínima efetiva de 200 mcg uma vez ao dia. A dose usual de manutenção é de 1 a 2 cápsulas de (200 a 400 microgramas), duas vezes ao dia (equivalente a 400 a 800 microgramas diários).
A dosagem pode ser aumentada para até 1.600 microgramas diários em 2 a 4 administrações durante as exacerbações da asma, quando o paciente for transferido da terapia com corticosteroide oral para terapia com budesonida inalatória, ou quando a dosagem da terapia de corticosteroide oral for reduzida.
A dose deverá ser ajustada individualmente à menor dose requerida para a manutenção da terapia. A budesonida deverá ser tomada regularmente todos os dias. A dose deverá ser reajustada individualmente quando o paciente trocar de inalador. A fim de reduzir os riscos de uma possível infecção por Candida, é recomendado enxaguar bem a boca com água, sem engolir, após cada administração (vide "Reações adversas" e "Advertências e precauções"). Enxaguar a boca também pode ajudar a prevenir irritação na garganta e possivelmente reduzir os riscos de efeitos sistêmicos.
• Pacientes pediátricos (acima de 6 anos) formoterol
Para manutenção regular da terapia, inalação de 1 cápsula (12 microgramas), duas vezes ao dia. O formoterol deve ser utilizado apenas em adição a um corticosteroide inalatório (por ex.: budesonida).
A dose máxima recomendada é de 24 microgramas por dia.
O formoterol não deve ser usado para alívio dos sintomas agudos de uma crise de asma. No momento de uma crise aguda, um beta2-agonista de curta duração deve ser usado (vide "Advertências e precauções").
Devido à ausência de experiência clínica em crianças abaixo de 6 anos de idade, a budesonida não deve ser utilizada nesta faixa etária.
O tratamento de crianças com asma leve pode ser iniciado com 200 mcg uma vez ao dia.
A dose usual de manutenção é de 200 microgramas, duas vezes ao dia (equivalente a 400 microgramas diários). A dose máxima diária é de 800 microgramas. A budesonida deve ser utilizada sob a supervisão de adultos. O uso do inalador Aerolizer® deverá depender da capacidade da criança de manusear o inalador corretamente.
Posologia para DPOC
Para manutenção regular da terapia, inalação de 1 a 2 cápsulas (12 a 24 microgramas), duas vezes ao dia. A dose máxima recomendada é de 48 microgramas por dia.
A dose usual de manutenção é de 200 a 400 microgramas, duas vezes ao dia (equivalente a 400 a 800 microgramas diários).
A dosagem pode ser aumentada para até 1.600 microgramas diários em 2 a 4 administrações, se necessário ou quando o paciente for transferido de terapia com corticosteroide oral para terapia de inalação com budesonida ou quando a dose da terapia com corticosteroide oral for reduzida.
A dose deverá ser ajustada individualmente à menor dose requerida para a manutenção da terapia. A budesonida deverá ser tomada regularmente todos os dias. A dose deverá ser reajustada individualmente quando um paciente transferir de um inalador para outro. A fim de reduzir os riscos de uma possível infecção por cândida, é recomendado enxaguar bem a boca com água, sem engolir, após cada administração (vide "Reações adversas" e "Advertências e precauções").
Enxaguar a boca também pode ajudar a prevenir irritação na garganta e possivelmente reduzir os riscos de efeitos sistêmicos.
Não há dados que sugerem ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Baseado nos dados de farmacocinética com budesonida oral é improvável que a exposição sistêmica do fármaco seja alterada a níveis clinicamente significativos nestes pacientes.
Não há dados que sugerem ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. No entanto, a budesonida é predominantemente eliminada pelo metabolismo hepático. Portanto, recomenda-se cautela para o uso de budesonida em pacientes com insuficiência hepática grave. Pacientes com insuficiência hepática leve a moderada são improváveis de apresentarem alterações clinicamente significantes na exposição ao fármaco, baseado nos dados de farmacocinética com budesonida oral.
•Pacientes geriátricos (acima de 65 anos de idade)
A superdose com formoterol provavelmente conduzirá aos efeitos típicos de estimulantes beta2-adrenérgicos, que são: náusea, vômitos, cefaleia, tremores, sonolência, palpitação, taquicardia, arritmia ventricular, acidose metabólica, hipopotassemia, hiperglicemia e hipertensão.
A toxicidade aguda da budesonida é baixa. O efeito prejudicial mais significativo que pode ocorrer após a inalação de uma grande quantidade de medicação em um curto período de tempo é a supressão da função do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA).
Para o formoterol: são indicados tratamentos sintomáticos e de suporte. Em casos graves, os pacientes devem ser hospitalizados. Deve ser avaliado o uso de betabloqueador cardiosseletivo, mas apenas sob a supervisão de um médico e com extremo cuidado, já que o uso de medicação bloqueadora beta-adrenérgica pode provocar broncoespasmo.
Para a budesonida: não há necessidade de nenhuma ação emergencial. O tratamento com budesonida deve continuar com a dosagem recomendada para o controle da asma.
Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos inalatórios para doenças obstrutivas de vias aéreas, inalantes, glicocorticoides, código ATC R03B A02.
Mecanismo de ação e Farmacodinâmica formoterol
Estudos in vitro em traqueia de cobaia indicaram que o formoterol racêmico e seus enantiômeros (R, R)- e (S, S)- são adreno-receptores beta2-agonistas altamente seletivos. O enantiômero (S, S)- foi 800 a 1.000 vezes menos potente que o enantiômero (R, R)- e não afetou a atividade deste no músculo liso da traqueia. Nenhuma base farmacológica para o uso de um dos dois enantiômeros em preferência à mistura racêmica foi demonstrada.
O formoterol administrado pelo inalador Aerolizer® em doses de 12 microgramas e 24 microgramas, duas vezes ao dia, exibiu um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva na Qualidade de Vida, usando- se o "Saint George's Respiratory Questionnaire".
O formoterol tem uma dose terapêutica na faixa de 12 a 24 microgramas, duas vezes ao dia. Dados de farmacocinética plasmática do formoterol foram coletados em voluntários sadios após inalação de doses mais altas que as recomendadas e em pacientes com DPOC após inalação de doses terapêuticas. A excreção urinária de formoterol inalterado, utilizada como indicador indireto da exposição sistêmica, correlaciona-se com os dados de disposição do fármaco no plasma. A meia-vida de eliminação calculadas para urina e plasma é similare.
• Absorção formoterol
Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado por voluntários sadios, formoterol foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266 pmol/L em 5 min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di- hidratado, duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de formoterol estendeu-se entre 11,5 e 25,7 pmol/L e 23,3 e 50,3 pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após a inalação.
Como relatado para outros fármacos inalados, é provável que a maioria do formoterol administrado pelo inalador seja ingerido e, em seguida, absorvido pelo trato gastrintestinal. Quando 80 microgramas de fumarato de formoterol di- hidratado 3H-marcado foi administrado oralmente a 2 voluntários sadios, pelo menos 65% do fármaco foi absorvido.
A quantidade de budesonida depositada nos pulmões é rápida e completamente absorvida. O pico de concentração plasmática é atingido imediatamente após a administração. Após correção da dose depositada na orofaringe, a biodisponibilidade absoluta é de 73%. Apenas 10 a 13% da fração ingerida da dose inalada é biodisponível devido ao metabolismo pré-sistêmico significante no fígado.
• Distribuição formoterol
• Biotransformação / Metabolismo formoterol
O formoterol é eliminado principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronidação direta a principal via de biotransformação. A O-demetilação seguida de glicuronidação é outra via. Outras vias de menor importância, envolvem sulfato conjugação do formoterol e deformilação seguida de sulfato conjugação. Isoenzimas múltiplas catalisam a glicuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-demetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do formoterol, sugerindo um baixo potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do formoterol. O formoterol não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações terapeuticamente relevantes.
A principal via de metabolização da budesonida é a via CYP3A4 e pode ser afetada por inibidores ou indutores conhecidos desta enzima (vide "Interações medicamentosas").
• Eliminação formoterol
Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do formoterol no plasma, após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol, foi 10 horas e as meias-vidas de eliminação terminal dos enantiômeros (R, R)- e (S, S), como derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas, respectivamente.
A budesonida tem o clearance (depuração) plasmático alto (84 L/h) após dose intravenosa. A meia-vida de eliminação de budesonida foi aproximadamente 2,8 a 5h.
Efeitos relacionados ao gênero: após correção do peso corpóreo, a farmacocinética de formoterol não diferiu significativamente entre homens e mulheres.
Pacientes idosos: a farmacocinética de formoterol e budesoninda não foi estudada em idosos.
Crianças: formoterol
Pacientes com insuficiência hepática/renal: a farmacocinética de formoterol e budesonida não foi estudada em pacientes com doença hepática ou renal.
Dados de segurança pré-clínicos- Mutagenicidade
- Carcinogenicidade formoterol
Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem, demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos. Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos beta2-adrenérgicos. Um aumento na incidência de cistos ovarianos e células tumorais benignas da teca e da granulosa também foi observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens estavam de acordo com a incidência do controle histórico da população e não foram observados no ensaio de doses menores. Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão estatisticamente significativa na dose mais baixa do segundo estudo com ratos, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de formoterol em humanos.
- Toxicidade sobre a reprodução formoterol
Testes em animais não demonstraram potencial teratogênico do formoterol. Os efeitos do formoterol sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo em geral foram avaliados em ratos machos e fêmeas sexualmente maduros. Os estudos de reprodução em ratos não revelou prejuízo na fertilidade ou efeitos sobre o desenvolvimento embrionário inicial em doses orais de até 3 mg / kg (aproximadamente 1200 vezes a dose máxima recomendada pó para inalação diária humana com base em mg/m2). Após administração oral, o formoterol foi excretado no leite de ratas lactantes.
A budesonida inalada demonstrou resultar na diminuição de ganho do peso corporal das crias de ratos; no entanto, não houve efeitos teratogênicos reportados. Os efeitos da budesonida administrada por via subcutânea na redução da viabilidade de filhotes e toxicidade materna de budesonida em ratos e seu potencial teratogênico e retardo do crescimento, e morte fetal em coelhos são consistentes com o potencial teratogênico conhecido de glicocorticoides em animais. Não há evidências de que a budesonida tenha qualquer efeito de teratogenicidade e toxicidade reprodutiva em humanos (vide "Gravidez e lactação"). A budesonida administrada por via subcutânea não teve efeitos adversos na fertilidade de ratos.
1.A placebo controlled comparative study of single dose inhaled formoterol and terbutaline in patients suffering fromantigen-induced bronchoconstriction. Trial Plan 8A/AA3. Clinical Trial Report, Ciba-Geigy Ltd., October 1988. Volume/page 34/113-147. [F9] (dados em arquivo)
2.Bronchodilator efficacy and tolerability study against histamine-induced bronchoconstriction. Trial Plan D FOR B8. Clinical Trial Report, Ciba-Geigy Ltd., November 1988. Volume/page 34/176-195. [F10] (dados em arquivo)
3.Double-blind, within-patient, multi-centre prevention study of a single inhaled dose of 12 μg formoterol in comparison with 100 μg salbutamol and placebo in patients with exercise-induced bronchoconstriction. Trial Plan BA/EA3.Clinical Trial Report, Ciba-Geigy Ltd., February 1989. Volume/page 34/252-317. [F11] (dados em arquivo)
4.Double-blind trial to compare the protective effect on methacholine-induced bronchoconstriction and tolerability of 12μg formoterol with 200 mg salbutamol. Trial Plan BA/MB2. Clinical Trial Report, Ciba-Geigy Ltd., December 1988. Volume/page 34/318-345. [F12] (dados em arquivo)
5.Effect of two aerosol formulations of formoterol on airway resistance and histamine - induced broncho constriction in healthy volunteers. A randomized, placebo-controlled, double-blind, cross-over study. Trial plan A 177. Clinical Trial Report, Human Pharmacology Institute (HPI), CIBA-GEIGY GmbH, July 1989. Volume/page 16/1-53. [F49] (dados em arquivo)
6.Malo J-L et al. Formoterol, a new inhaled beta-2 adrenergic agonist, has a longer blocking effect than albuterol on hyperventilation - induced bronchoconstriction. Amer. Rev. Resp. Dis (USA) 1990; 142: (5) 1147-1152. Volume/page30/186-192. [F50] (dados em arquivo)
7.Randomized, double-blind, between-patient trial comparing two doses of inhaled formoterol fumarate dry powder (12 and 24 μg b.i.d.) with placebo and ipratropium bromide MDI (40 μg q.i.d.) for 12 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease, in terms of clinical efficacy, tolerability and quality of life. Protocol 056 January 28 2000. [F105] (dados em arquivo)
8.Randomized, between-patient trial comparing two doses of inhaled formoterol fumarate dry powder (12 and 24 μg) with placebo (double-blind) and with oral slow-release theophylline at individual doses based on serum levels (open- ;label), each administered daily for one year to patients with chronic obstructive pulmonary disease, in terms of clinical efficacy, tolerability and quality of life. Protocol 058 February 4 2000. [F106] (dados em arquivo)
9.Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 1321-1327. [F113]
As cápsulas com pó para inalação de formoterol e budesonida devem apenas ser utilizadas com o inalador Aerolizer® disponível e são para inalação oral apenas.
Pacientes devem ser instruídos na utilização correta do Aerolizer®, de acordo com as instruções de uso para garantir que o medicamento chegue nas áreas-alvo nos pulmões.
•Mostrar ao paciente como utilizar o inalador.
•Instruir o paciente que as cápsulas são apenas para inalação e não devem ser engolidas (vide "Advertências e precauções").
1.uma tampa azul para proteger o bocal da base;
5.botões com "asas" laterais projetadas e pinos em cada lado;
•Segure o inalador Aerolizer® na posição vertical com o bocal para cima;
•Pressione firme e simultaneamente os botões azuis para romper a cápsula. Em seguida, solte os botões. Faça isso apenas uma vez.
•Coloque o bocal do inalador na boca e incline levemente sua cabeça para trás;
•Feche firmemente os lábios ao redor dele;
•Inspire, pela boca, de maneira rápida, constantemente, e o mais profundamente possível.
9)Aguarde pelo menos 1 minuto.
10)Repita os passos de 3 a 8, agora utilizando 1 cápsula de budesonida (Tratamento 2).
-Mantendo as cápsulas em sua embalagem original (blister) antes do uso.
-Armazenando as cápsulas em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).
3.Como faço para soltar a cápsula se ela ficar presa na câmara da cápsula? Abra o inalador, vire-o de cabeça para baixo e bata suavemente na parte inferior.
- Você vai ouvir um zumbido quando você inspira através do inalador.
- Você vai ter um gosto doce na boca, de lactose. Você pode sentir pó na parte de trás de sua garganta. Isto é normal. - A cápsula estará vazia.
formoterol – as cápsulas formoterol são transparentes.
Fabricado por:. Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça
Foraseq - Bula para o Paciente
•Se você for alérgico (hipersensível) ao formoterol, budesonida ou qualquer outra substância de ForaseqTM listadas nesta bula;
•Se você tem atualmente ou já teve tuberculose.
Caso qualquer uma das condições acima se aplique a você, avise seu médico antes de utilizar ForaseqTM. Se você acha que pode ser alérgico, consulte seu médico.
•Caso você esteja utilizando outro medicamento corticosteroide;
•Se sofrer de algum outro problema respiratório que não seja asma;
•Se você sofre de qualquer doença cardíaca;
•Se você tem pressão alta;
•Se você sofre de tireoide hiperativa;
•Se você tem um aneurisma (área onde uma artéria está inchada como uma bolsa, porque a parede da artéria é fraca);
•Se você tem distúrbios do coração, como sinal eletrocardiográfico anormal chamado "prolongamento do intervalo QT";
•Se você é diabético;
•Se você tem feocromocitoma (um tumor na glândula adrenal que pode afetar a pressão sanguínea).
•Se você desenvolver uma infecção de pulmão ou de via respiratória durante o tratamento com ForaseqTM. Os sintomas podem incluir aumento da tosse, febre ou secreções das vias respiratórias;
•Se você apresentar dificuldade de respirar com chiado ou tosse após o uso de ForaseqTM;
•Se você apresentar erupção cutânea, coceira, urticária, dificuldade de respirar ou engolir, vertigem ou inchaço da face e garganta durante o tratamento com ForaseqTM;
•Se você apresentar alteração de peso, fraqueza, obesidade abdominal, náusea ou diarreia persistente durante o tratamento com ForaseqTM;
•Se você apresentar visão borrada ou alterada durante o tratamento com ForaseqTM;
•Se você apresentar problemas para dormir, depressão ou sentir-se preocupado, inquieto, nervoso, agitado ou irritado durante o tratamento com ForaseqTM;
•Se você tiver a impressão que os efeitos de ForaseqTM estão muito fortes ou muito fracos ou se você sentir que sua condição respiratória está piorando enquanto está utilizando ForaseqTM.
•Está bem controlado com um corticosteroide inalatório;
•Precisa apenas de medicamentos beta2-agonistas de curta duração de vez em quando.
Se você tiver asma, não use ForaseqTM para o alívio de chiado repentino. Sempre tenha um medicamento beta2-agonistade curta duração (um inalador de resgate como o albuterol ou salbutamol) para tratar os sintomas repentinos da asma.
•Não engula as cápsulas – elas devem apenas ser utilizadas para inalação do conteúdo da cápsula com o inalador Aerolizer®.
•Você não deve tentar inalar as cápsulas com um inalador diferente.
•Não interrompa a terapia com anti-inflamatório oral repentinamente. Caso você tenha sido mantido em terapia com anti-inflamatório oral por um longo período de tempo, seu médico deverá reduzir gradualmente a dose deste à medida que ForaseqTM é introduzido.
•Se seu médico decidir trocar a terapia anti-inflamatória oral para ForaseqTM, é recomendado que você carregue um cartão de precaução com você durante os primeiros meses: no caso de acidente, cirurgia ou infecção grave, você pode precisar de um fornecimento adicional de terapia anti-inflamatória.
Você não deve usar ForaseqTM durante a gravidez, a menos que seu médico o indique. Seu médico discutirá com você os potenciais riscos de utilizar ForaseqTM durante a gravidez Mães que estejam fazendo uso de ForaseqTM não devem amamentar. Se você estiver amamentando, informe ao seu médico.
•Inibidores da monoaminoxidase (inibidores da MAO) ou antidepressivos tricíclicos, que são medicamentos usados no tratamento da depressão e distúrbios de humor;
•Agentes simpatomiméticos, que são medicamentos como a adrenalina, usados no tratamento da asma e da congestão nasal;
•Anti-histamínicos, que são medicamentos antialérgicos comuns usados na prevenção ou no tratamento da maioria dos sintomas da resposta alérgica;
•Esteroides, medicamentos frequentemente utilizados no tratamento da asma e outras doenças inflamatórias;
•Diuréticos os quais são usados no tratamento de edema (retenção de líquido), insuficiência cardíaca e pressão alta;
•Betabloqueadores, medicamentos usados para o tratamento de pressão alta, insuficiência cardíaca, angina, ansiedade e ritmo cardíaco anormal. Certos colírios usados para o tratamento de glaucoma podem conter beta-bloqueadores;
•Quinidina, disopiramida e procainamida, medicamentos utilizados no tratamento do ritmo cardíaco anormal;
•Derivados de fenotiazinas, que é um grupo de medicamentos que controlam distúrbios mentais como esquizofrenia, mania, condições psicóticas e ansiedade;
•Digitálicos, medicamentos utilizados no tratamento de insuficiência cardíaca e ritmo cardíaco anormal;
•Derivados de xantina, uma classe de medicamentos utilizados no tratamento da asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) das vias respiratórias;
•Anestésicos inalados tais como hidrocarbonos halogenados (por ex.: halotano), utilizados durante cirurgias. Informe seu médico que você utiliza ForaseqTM se você irá se submeter à cirurgia sob anestesia;
•Antibióticos macrolídeos (por ex.: eritromicina, azitromicina, claritromicina);
•Outros medicamentos utilizados para o tratamento de infecções (por ex.: itraconazol, cetoconazol, rifampicina);
•Alguns medicamentos utilizados no tratamento de HIV (por ex.: ritonavir, nelfinavir);
•Alguns medicamentos utilizados no tratamento de arritmias cardíacas (por ex.: amiodarona).
•Se você apresentar broncoespasmo com chiado ou tosse e dificuldade em respirar.
•Se você apresentar reações alérgicas, por exemplo, se você sentir fraco (tem pressão baixa) desenvolver uma erupção cutânea (rash), coceira ou inchaço da face;
•Se você apresentar sintomas incluindo fraqueza muscular, espasmo muscular ou um ritmo cardíaco anormal (estes sintomas podem indicar que você tem nível baixo de potássio);
•Se você apresentar um batimento cardíaco irregular (incluindo batimento cardíaco acelerado);
•Se você desenvolver extrema fraqueza, perda de peso, náusea e diarreia persistente; estes podem ser sintomas de deficiência da glândula adrenal;
•Se você desenvolver um aumento de peso, face em formato de lua, fraqueza e/ou obesidade abdominal; estes podem ser sintomas de um distúrbio hormonal chamado síndrome de Cushing, ou hiperadrenocorticismo;
•Se você experimentar uma visão borrada ou alterada (visão turva ou aumento da pressão ocular).
•Se você sentir uma forte dor no peito (sintomas de angina pectoris).
•Sentimento de nervosismo
•Dificuldade de dormir;
•Batimento cardíaco acelerado;
•Irritação da garganta;
•Cãibra muscular;
•Dor muscular.
•Atraso de crescimento em crianças e adolescentes;
•Afinamento dos ossos. Quanto maior a densidade dos ossos, menor a probabilidade para quebrar;
•Rouquidão;
•Garganta inflamada ou irritada.
•Paladar alterado;
•Sudorese nas mãos, tornozelo e pés;
•Sede excessiva, eliminação frequente da urina e cansaço por um longo período (uma possível indicação de alta concentração de açúcar no sangue).
•Erupções cutâneas (rash);
•Dor de cabeça e tontura (possíveis sinais de pressão alta);
•Problemas para dormir, depressão ou preocupação, inquietação, nervosismo, excessivamente estimulado ou irritação. Estes distúrbios comportamentais são mais prováveis de ocorrerem em crianças;
•Um distúrbio na pele chamado dermatite de contato, que pode ocorrer quando a superfície da pele entra em contato com uma substância de origem de fora do corpo.
•Hematomas na pele.
Se acidentalmente, você utilizar mais ForaseqTM do que seu médico prescreveu, você pode se sentir enjoado ou apresentar vômito, ou apresentar tremor, dor de cabeça, tontura (possíveis sintomas de pressão alta), batimento cardíaco acelerado ou sonolência. Informe seu médico ou vá ao pronto socorro imediatamente. Você pode precisar de atenção médica. Leve a embalagem do medicamento. Se alguém acidentalmente usar suas cápsulas, contate o médico ou pronto- socorro para aconselhamento imediatamente. Mostre a embalagem do medicamento. Tratamento médico pode ser necessário.