Mecanismos Imunológicos Envolvidos na Esclerose Sistêmica - GEN Medicina
Mecanismos Imunológicos Envolvidos na Esclerose Sistêmica
GEN | Grupo Editorial Nacional031/05
O Dr. Lucas Coelho Marlière Arruda, imunologista da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), desenvolveu um estudo no qual investigou como o transplante é capaz de produzir um novo sistema imunológico. Nesta entrevista, revela detalhes do estudo dos mecanismos imunológicos envolvidos na resposta terapêutica de pacientes com esclerose sistêmica ao transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas.
GEN – Como é caracterizada e quais os sintomas da esclerose sistêmica?
LCMA – A esclerose sistêmica é uma doença autoimune caracterizada pelo ataque do sistema imunológico ao tecido conjuntivo. O sintoma mais evidente é a perda de elasticidade e o enrijecimento da pele. No entanto, nas formas mais graves, pode ocorrer também a falência das funções renal, pulmonar e cardíaca, levando o paciente a óbito.
GEN – Como é instituído o tratamento?
LCMA – O tratamento convencional é feito com medicações imunossupressoras. Apresenta alta incidência de efeitos colaterais e baixo índice de êxito. A maioria dos pacientes não responde bem e, nos casos mais graves, a mortalidade após 5 anos do diagnóstico pode chegar a 50%.
GEN – Esta seria uma das justificativas para o desenvolvimento de terapias alternativas?
LCMA – Sim, uma delas seria o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas. Os estudiosos caracterizam esse procedimento alternativo como um "resetting". O sistema imunológico é inteiramente "desligado" e, depois, "religado", para que passe a funcionar adequadamente.
GEN – O senhor conduziu um estudo na FMRP-USP sobre os mecanismos imunológicos envolvidos na resposta terapêutica de pacientes com esclerose sistêmica ao transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas. Poderia explicar detalhes desta pesquisa?
LCMA – Avaliamos dois processos de renovação do sistema imunológico. O primeiro, por meio do timo, responsável pela formação das células T; o segundo, por meio da medula óssea, responsável pela formação das células B. Buscamos entender os diversos mecanismos, celulares e moleculares, envolvidos na nova produção dessas células do sistema imunológico.
Este estudo, que teve apoio da Fapesp, está inserido no programa de transplantes para doenças autoimunes do Hospital das Clínicas da FMRP-USP.
GEN – Como é desenvolvida a terapia baseada no transplante de células-tronco hematopoéticas?
LCMA – O transplante alogênico, ou seja, com células-tronco de doadores saudáveis, é descartado, pois traz o risco de os pacientes desenvolverem a chamada "doença do enxerto contra hospedeiro", na qual as células transplantadas atacam tecidos do organismo receptor. Optamos, então, pelo transplante autólogo, com células-tronco dos próprios pacientes.
Na primeira etapa, mobilizamos essas células, por meio de diversas medicações, trazendo-as do interior dos ossos para a circulação sanguínea. Na segunda etapa, as células-tronco, que se distinguem pelo fenótipo, foram identificadas, coletadas e congeladas. O procedimento é relativamente simples: o paciente fica acoplado à máquina coletora, sem sedação, como em uma transfusão de sangue comum.
Já a terceira etapa é bem mais delicada. Nela, são administradas substâncias imunossupressoras em doses extremamente elevadas, visando apagar por completo todo o sistema imunológico. Para isso, na vigência da imunossupressão, o paciente precisa ficar confinado em um ambiente rigorosamente livre de patógenos, de modo que não haja o menor risco de infecção oportunista, o que poderia levá-lo a óbito.
Na quarta etapa, finalmente, as células-tronco hematopoéticas, previamente congeladas, são reinfundidas no paciente, para que possam voltar a migrar para os ossos e recriar um sistema imunológico saudável. O período total de internação para o transplante é da ordem de 20 dias.
GEN – Este tipo de terapia já havia sido usado anteriormente?
LCMA – Este tratamento alternativo foi adotado nos Estados Unidos e na Europa, e aplicado por nós em cerca de 80 pacientes. No entanto, embora tivéssemos muita clareza sobre o procedimento clínico, ainda não possuíamos uma explicação satisfatória para os mecanismos imunológicos envolvidos. Encontrar essa explicação foi o objetivo do estudo.
Com esta pesquisa, procuramos compreender como o timo e a medula óssea são reativados, ou reiniciados, após o transplante e como isso se relaciona com o êxito ou não da terapia. Foram avaliados 31 pacientes: no pré-transplante e, depois, a cada 6 meses, até 3 anos após o transplante. Todos eles vinham tomando medicação imunossupressora há anos, mas sem que esse tratamento convencional impedisse a progressão da doença.
Dos 31 pacientes acompanhados, 25 deles (isto é, mais de 80%) responderam bem ao transplante, e não precisaram mais recorrer à terapia convencional. Neles, verificamos que o timo voltava a funcionar e, principalmente, a produzir células T reguladoras, que tem esse nome exatamente por regular o sistema imune. Além disso, observamos que a medula óssea voltava a produzir células B reguladoras, cuja função é igualmente a de regular o sistema imunológico.
GEN – Quais outras evidências foram encontradas?
LCMA – O estudo mostrou que a terapia leva a uma renovação completa do sistema imunológico e não a um simples reparo. O fato de o timo voltar a funcionar é prova disso. O timo, normalmente, é muito ativo na infância; depois, quando o sistema imunológico já está constituído, torna-se inativo. O fato de voltar a funcionar e até de aumentar de tamanho sinaliza um processo de reconstrução do sistema imunológico.
Outra evidência é a mudança no repertório das células T. As novas células param de atacar o paciente e passam a atuar apenas na proteção do organismo contra agentes patogênicos, como deve ser. A terceira evidência é o expressivo aumento numérico e a maior atuação das células T reguladoras, que são fundamentais para o bom funcionamento do sistema imunológico. No entanto, a maior novidade trazida pelo estudo foi a renovação também das células B.
Nos seis pacientes que não responderam bem à terapia, essas respostas imunológicas tiveram início, mas não se sustentaram. A explicação é que, nesses casos, as células doentes não foram inteiramente eliminadas. Parte delas sobreviveu ao transplante, e depois voltou a se multiplicar e a agredir o tecido conjuntivo.
É importante notar, contudo, que até mesmo esses pacientes obtiveram saldo positivo. Pois, antes, não respondiam bem à terapia convencional e, após o transplante, passaram a responder.
GEN – Este estudo já foi divulgado e premiado. Quais os próximos passos da pesquisa?
LCMA – Nossa pesquisa foi apresentada em congressos nacionais e internacionais e recebeu quatro prêmios em 2016: Posters of Merit, das Federations of Clinical Immunology Societies (Boston, EUA); primeiro lugar no Concurso de Temas Livres do XXXIII Congresso Brasileiro de Reumatologia, da Sociedade Brasileira de Reumatologia (Brasília-DF); Thereza Kipnis Award (maior prêmio de imunologia da América Latina para jovens pesquisadores), da Sociedade Brasileira de Imunologia (Campos do Jordão-SP); e ASH Abstract Achievement Award, da American Society of Hematology (San Diego, EUA).
Nosso foco agora é entender um pouco mais sobre as células T e B reguladoras e encontrar uma maneira de aumentar seus níveis após o transplante. Nosso estudo mostrou que elas são intimamente importantes na resposta clínica observada, portanto, devemos buscar medicações ou terapias adjuvantes que objetivem o aumento dessas células após transplante, para que os pacientes que não responderam possam se tornar respondedores e não mais utilizarem medicações.