https://doi.org/10.1590/S1516-44462004000100014
Ricardo GuarnieriI; Jaime Eduardo Cecílio HallakII; Roger WalzI; Tonicarlo Rodrigues VelascoI; Veriano Alexandre JúniorI; Vera Cristina Terra-BustamanteI; Lauro Wichert-AnaI; Américo Ceiki SakamotoI
ICentro de Cirurgia de Epilepsia (CIREP) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Ribeirão Preto, SP, Brasil
IIUniversity of Manchester. Manchester, Inglaterra
A epilepsia é uma das causas mais comuns de incapacidade funcional. Comorbidades psiquiátricas, como as psicoses, estão freqüentemente associadas à epilepsia. Psicoses na epilepsia (PNE) requerem tratamento farmacológico mais cuidadoso, levando-se em conta a propensão dos antipsicóticos (AP) em provocar crises convulsivas e o risco de interação farmacocinética com as drogas antiepilépticas (DAE). Após uma breve descrição da classificação e das principais características clínicas das PNE, foram discutidos alguns aspectos gerais do tratamento farmacológico das PNE e o uso de AP típicos e atípicos, destacando seu potencial para diminuir o limiar epileptogênico (LE), bem como possíveis interações AP/DAE. Os AP atípicos, à exceção da clozapina, demonstraram exercer menor influência sobre o LE. Quanto às interações farmacocinéticas, as principais DAE estiveram relacionadas com um aumento importante do metabolismo dos AP. Portanto, apesar do risco para convulsões por AP ser dose-dependente, doses mais elevadas de AP podem ser necessárias no tratamento das PNE.
Descritores: Transtorno psicótico. Epilepsia. Agentes antipsicóticos. Terapêutica.
A epilepsia é uma doença crônica, com elevados índices de incapacitação e prejuízo funcional. Possui incidência entre 26 a 70/100.000 pessoas/ano e prevalência de quatro a oito casos/1000 habitantes.1 Cerca de 30 a 50% da população epiléptica apresenta algum tipo de comorbidade psiquiátrica,2 sendo que as psicoses na epilepsia (PNE) são provavelmente as que exigem maior atenção médica. Elas se destacam da esquizofrenia pela prevalência relativamente elevada de aproximadamente 7% entre os indivíduos epilépticos ambulatoriais e até 27% em centros especializados de atendimento de epilepsia.3
Procuramos apresentar as principais manifestações clínicas das PNE e as possibilidades de terapia farmacológica, destacando a influência dos antipsicóticos (AP) sobre as crises convulsivas e suas interações com as drogas antiepilépticas (DAE). Outras questões, como segurança, tolerabilidade e custo dos AP, não foram abordadas.
Classificação e características clínicas das PNE
As PNE são classificadas de acordo com a relação temporal dos eventos ictais em: psicose ictal (PIC), psicose pós-ictal (PPI) e psicose interictal (PII).4 Entre as PII, encontram-se a PII crônica e a PII breve, sendo que esta última pode ser do tipo psicose por normalização forçada (PNF). Transtornos psicóticos secundários à ação de algumas DAE ou com início após a cirurgia de epilepsia, embora importantes no diagnóstico diferencial, não foram interpretados como psicoses diretamente relacionadas à sindrome epiléptica.
Psicose ictal
PIC ocorre durante uma crise ou status epiléptico, sendo que os estudos de EEG são imprescindíveis para o diagnóstico.5 Usualmente cursa com irritabilidade, agressividade, experiências perceptuais, automatismos, fala pausada ou mutismo.6 Excetuando-se os casos de status parcial simples, a consciência está geralmente prejudicada.7 A maioria das PIC apresenta foco epileptogênico no lobo temporal. Focos extratemporais estão presentes em 30% dos casos, geralmente no córtex frontal ou giro do cíngulo.8 O curso é breve, de horas a dias. Eventualmente a psicose pode persistir apesar da remissão do evento ictal.7
Psicose pós-ictal
Cerca de 25% das PNE são PPI. Geralmente, as PPI aparecem após um aumento da freqüência das crises epilépticas. É comum um intervalo de lucidez de 12 a 72 horas entre o fim das crises e o início da psicose. A duração média é de aproximadamente 70 horas.9 Os sintomas são variáveis, com alucinações auditivas, visuais ou táteis,10 indiscrições sexuais,11 delírios persecutórios, místicos, somáticos ou de grandeza.9-11 Apesar de pleomórfico, há uma tendência à persecutoriedade, irritabilidade, agressividade e depressão.9-12 PPI parece correlacionar-se com a presença de focos ictais e interictais bilaterais nas regiões temporais límbicas, menor QI verbal, ausência de convulsões febris12,13 e ausência de esclerose mesial temporal.13
Psicose interictal
PII são estados psicóticos persistentes, caracteristicamente paranóides, não associados com os eventos ictais e sem comprometimento da consciência. Tem ocorrência aproximada de 9% nas populações epilépticas seguidas ambulatorialmente,14 iniciando-se por volta dos 30 anos de idade.15 Os sintomas mais comuns são delírios persecutórios e místicos, comumente de início insidioso, alucinações auditivas, maneirismos, falta de iniciativa, pensamento desorganizado,15 agressividade e ideação suicida.14,16 A duração é de algumas semanas (PII breve), podendo se prolongar por mais de três meses (PII crônica).11 Comparada à esquizofrenia, PII pode apresentar menor prejuízo intelectual, melhor funcionamento pré-mórbido, menor presença de sintomas negativos e maior preservação do afeto e da personalidade.5
PNF é um tipo de PII breve, no qual o estado psicótico é desencadeado após a normalização de um EEG previamente alterado, remitindo-se com o ressurgimento das anormalidades eletrográficas e reaparecimento das crises epilépticas. Isso faz com que as duas condições sejam excludentes ou antagônicas.5 PNF tem baixa prevalência, estimada em 1% das PNE.5 Manifesta-se principalmente por delírios paranóides, alucinações auditivas, inquietação, tristeza e sintomas premonitórios, como insônia e ansiedade.4
Koch-Stoecker (2002) propôs as seguintes estratégias terapêuticas para as PNE:
• Todos os AP reduzem o limiar epileptogênico (LE), podendo provocar crises epilépticas. Essa propensão varia entre os diferentes AP e parece ser dose-dependente;
• Interações farmacocinéticas entre DAE e AP podem alterar os efeitos terapêuticos desejados;
• Os efeitos colaterais e tóxicos e interações farmacodinâmicas das DAE e AP podem ser aditivos;
• Atentar para a escolha e dosagem das drogas, evitar aumentos ou reduções abruptas das DAE, principalmente quando há história de eventos psicóticos; avaliar a necessidade de uso contínuo do AP, buscando-se sempre a menor dose pelo menor tempo. 17
Aspectos específicos: neurolépticos típicos e atípicos
AP provocam alterações eletroencefalográficas sem repercussões clínicas em aproximadamente 7% dos usuários sem histórico prévio de epilepsia, e crises convulsivas em 0,5 a 1,2% desses indivíduos.17
Os AP são tradicionalmente classificados em típicos (ou convencionais) e atípicos. Em ambas as classes, os fatores pró-convulsivantes mais importantes são as diferentes propriedades farmacodinâmicas, como o perfil de afinidade por neuro-receptores e os específicos sítios de ação, se predominantemente corticais, nigro-estriatais ou hipocampais.19
Entre os neurolépticos típicos, os de baixa potência, como as fenotiazinas, são os que apresentam maior propensão para diminuir o LE. As fenotiazinas estão associadas a maiores efeitos anticolinérgicos, possuem baixa afinidade pelos receptores D2 e, portanto, menor risco para desenvolverem sintomas extrapiramidais (SEP). Logothetis20 relatou que 1,2% dos pacientes não epilépticos internados em um hospital psiquiátrico tiveram crises convulsivas quando tratados com fenotiazinas. Com baixas doses de clorpromazina (<200 mg/dia) as crises ocorreram em 0,3% dos pacientes; entre 200 a 1000 mg/dia, em 0,7% dos pacientes; e com doses acima de 1000 mg/dia, em 9% deles. Entre os pacientes que receberam tratamento com AP não fenotiazínicos, nenhum teve crises espontâneas. Outros fatores relacionados positivamente com as crises foram a presença de lesão cerebral e a rápida introdução da droga.
Especificamente para os casos de PNF, Trimble21 especulou que o uso de neurolépticos de baixa potência reduziria o LE, mediante a indução de um fenômeno do tipo ''kindling'' – aumento da excitabilidade neuroquímica cerebral sem provocar crises epilépticas, levando à melhora do quadro psicótico.
O haloperidol é, sem dúvida, um dos mais seguros AP para tratar PNE, uma vez que diminui pouco o LE. Sendo um neuroléptico de alta potência, o haloperidol possui elevada afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2. Necessita, portanto, de baixas dosagens para ter ação antipsicótica. Contudo, pode provocar mais SEP. Está indicado particularmente para os estados psicóticos agudos e severos, como nas PIC prolongadas e PPI durante vídeo-monitorização, onde a retirada abrupta das DAE exige rapidez de ação e uso por tempo breve.17
Essa nova geração de neurolépticos apresenta baixa propensão a causar SEP, mínimos efeitos na concentração sérica de prolactina, boa atuação sobre os sintomas negativos e menor incidência de discinesia tardia.16,22
Por agir também nos receptores 5HT2, a risperidona pode ter alguma influência sobre os sintomas disfóricos da epilepsia. Como as PNE também podem vir acompanhadas de sintomas disfóricos, supõe-se que a risperidona possa ser uma boa indicação terapêutica. Nesses casos, Blumer et al (2000), em estudo clínico não controlado, sugerem uma associação de risperidona em baixa dose com antidepressivos.23 Similarmente, a risperidona pode ser útil nos casos de retardo mental ou nos transtornos de personalidade com sintomas agressivos e risco de psicoses.24 Em testes clínicos a incidência de crises em indivíduos não epilépticos relacionada ao uso de risperidona foi de 0,3%.25
A olanzapina possui afinidade pelos receptores D2, 5HT, alfa-adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos. O potencial para a olanzapina causar SEP é provavelmente intermediário entre a clozapina e a risperidona.26 Testes clínicos com a olanzapina apontaram ocorrência de crises em 0,24% dos pacientes sem epilepsia.27 A segurança relativa da olanzapina quanto às crises pode ser decorrente de sua ação sobre alguns neuroesteróides, particularmente a alopregnenolona, que possui propriedades ansiolíticas e anticonvulsivantes.28
Nenhuma diferença na incidência de crises convulsivas foi observada nos indivíduos não epilépticos tratados com quetiapina e placebo (0,4 e 0,5 respectivamente).3 Porém, como para todos os AP, é recomendada atenção maior nos casos de história prévia de crises convulsivas.
A quetiapina e a olanzapina podem ser indicadas para todos os tipos de psicoses na epilepsia. Todavia, efeitos colaterais como ganho de peso e sedação devem ser considerados na escolha destas drogas, principalmente se utilizadas concomitantemente com DAE que também podem ocasionar esses efeitos, como o valproato e a vigabatrina.
A amissulprida difere dos outros AP por possuir afinidade seletiva para receptores dopaminérgicos D2 e D3, e ser destituída de afinidade para outros subtipos de receptores dopaminérgicos, serotonérgicos ou colinérgicos. Apresenta baixa incidência de SEP, porém pode provocar hiperprolactinemia.29 Um dos benefícios do uso da amissulprida na epilepsia é sua eliminação essencialmente renal (75 a 80% da droga é eliminada por via renal sem sofrer transformações e 20% pela via biliar), o que poderia prevenir algumas interações farmacocinéticas relacionados ao sistema hepático.18
A clozapina está entre os AP com maior potencial para provocar crises convulsivas, mesmo em indivíduos não epilépticos. Seu uso na epilepsia está reservado para os casos de psicoses graves e refratárias aos outros neurolépticos. A ocorrência de crises parece ser desencadeada por uma introdução muito rápida e por ser dose-dependente (aumentando em 0,7% para cada 100 mg da droga). Até doses de 300 mg/dia, o risco para crises convulsivas é comparável ao dos demais AP. Porém, entre 600 a 900 mg/dia esse risco chega a 5%.30 A clozapina deve ser introduzida lentamente, com monitorizações eletroencefalográficas, hematológicas e orientações ao paciente quanto à possibilidade de aumentarem as crises epilépticas. O uso concomitante de carbamazepina deve ser evitado, devido ao risco de supressão da medula óssea, em adição ao risco de agranulocitose induzida pela clozapina. Valproato pode ser a DAE mais segura e melhor tolerada nesses casos.3
Recentemente, Trimble (2002) propôs a administração de 10 mg de clobazam a cada seis horas por dois dias seguidos para prevenir eventuais estados psicóticos após episódios de crises em clusters.31
Interações farmacocinéticas entre DAE e AP
Interações farmacocinéticas podem ocorrer durante a absorção, distribuição, excreção e biotransformação. Esta última parece ser o passo mais afetado pelas interações das DAE e AP, mediante a competição pela mesma via metabólica ou inibição/indução da atividade do sistema hepático citocromo oxidase microsomal P450 (CYP).
O sistema CYP inclui mais de 30 enzimas, classificadas dentro de três famílias (1 a 3), e cinco subfamílias (A a E). Nos humanos, a maioria dos psicotrópicos é metabolizada por quatro isoenzimas: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C e CYP3A4. Entretanto, variações genéticas, como polimorfismos, têm sido documentadas para CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1, que contribuem para a ampla variabilidade individual no metabolismo e clearance das drogas.32
Efeitos das DAE na farmacocinética dos AP
Devido ao seu potente efeito indutor do metabolismo sobre diferentes CYP, principalmente CYP1A2 e CYP3A4, a carbamazepina (CBZ) pode causar significantes reduções de concentrações plasmáticas de muitos AP.33 A associação de CBZ com haloperidol tem mostrado diminuição do nível plasmático deste AP entre 50 a 60%, podendo assim comprometer o tratamento psiquiátrico.32 Como o haloperidol é metabolizado predominantemente pelos CYP2D6 e CYP3A4, é possível uma indução mediada pelo CYP3A4. A CBZ também pode diminuir a concentração plasmática da clozapina (CYP1A2, CYP3A4), risperidona (CYP2D6, CYP3A4), olanzapina (CYP1A2), clorpromazina e tioridazina.33,34
A co-administração com fenobarbital (FB) e/ou difenil-hidantoína (DFH) pode reduzir os níveis plasmáticos da clorpromazina,35 haloperidol, mesoridazina e clozapina.36,37 A DFH pode também aumentar o metabolismo da quetiapina.38
Achados controversos foram encontrados em relação ao valproato (VPA), quando associado à clozapina, apontando tanto um aumento39 quanto uma diminuição40 da concentração plasmática da clozapina.
Efeito dos AP na farmacocinética das DAE
Mediante inibição metabólica, a tioridazina pode provocar intoxicação por DFH e FB, enquanto que a clorpromazina pode elevar os níveis plasmáticos de DFH.33 Muitos pacientes, no entanto, toleram a combinação de fenotiazinas e DAE, sem maiores alterações nos níveis plasmáticos de FB, DFH e CBZ.36 Todos os AP mais recentes são fracos inibidores dos CYP e por isso não se espera que afetem o metabolismo das DAE administradas concomitantemente.33
As PNE são classificadas essencialmente por sua relação temporal com os eventos epilépticos, uma vez que a apresentação clínica pode ser geralmente pleomórfica e de difícil distinção. Em relação ao tratamento farmacológico, uma das limitações do presente estudo foi a natureza não controlada das observações clínicas. Portanto, recomendações do uso deste ou daquele AP devem ser interpretadas sempre com cautela. Outro aspecto foi que praticamente todos os estudos que avaliaram o risco de convulsões induzidas por AP foram realizados em pacientes psiquiátricos sem epilepsia. Assim, acreditamos que futuras investigações deveriam incluir estudos controlados, e preferencialmente realizados em indivíduos com epilepsia e comorbidade psiquiátrica.
O tratamento farmacológico das PNE possui particularidades, não somente devido à interação AP/DAE, mas também porque a psicose pode sofrer influência da síndrome epiléptica. Deve-se, portanto, evitar uma mudança brusca no tratamento farmacológico da epilepsia (redução, aumento ou substituição da DAE), principalmente nos casos em que há história de psicoses. Embora as interações AP/DAE não estejam ainda totalmente compreendidas, principalmente em relação às drogas mais recentes, conhecer alguns aspectos da utilização dos AP na epilepsia, como sua propensão para alterar o LE e interações com as DAE, pode refletir no sucesso terapêutico.
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Hospital das Clínicas – CIREP
Trabalho realizado com patrocínio da Fundação de Amparo ao Ensino, Pesquisa e Assistência do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FAEPA) e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP - Processo n. 02/03965-2).
Trabalho realizado no Centro de Cirurgia de Epilepsia (CIREP) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP. Ribeirão Preto, SP.