Resumo farmaco - FARMACOLOGIA
Definição de Farmacocinética:
Relação entre administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação de um fármaco
Em poucas palavras, é o que o corpo faz com a droga
Toda e qualquer substância capaz de se ligar a um receptor específico e causar alterações fisiológicas no organismo ( resposta biológica )
A especificidade é recíproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e alvos individuais reconhecem apenas determinadas classes de drogas
Nenhum droga é totalmente específica em sua ação, e altas concentrações de determinada droga pode gerar efeitos colaterais ( efeitos em locais não desejados )
Alvos de ação das drogas:
Reguladores da transcrição gênica
São substâncias capazes de se ligar a um receptor específico e provocar uma resposta biológica ( excitatória ou inibitória )
A potência de um agonista depende da afinidade da droga pelo receptor e da eficácia ( capacidade de, uma vez ligado, provocar resposta biológica )
Apresentam seletividade pelo estado ativado do receptor
Os agonistas podem ser:
Substâncias capazes de produzir uma resposta biológica máxima
Possuem ótima eficácia
Substâncias que só são capazes de produzir uma resposta biológica sub-máxima, mesmo ocupando 100% dos receptores disponíveis
Possuem eficácia intermediária
São substâncias capazes de se ligar a um receptor
Tipos de antagonistas:
Competem com outras drogas por um determinado receptor
Não competitivos:
Possuem afinidade individual por uma determinado receptor
Após ser cessada a administração e o efeito da droga, este se desloca do receptor, deixando-o livre para que outra droga se ligue
Mesmo na presença de um agonista para competir pelo sítio de ligação do receptor, o antagonista não se desliga do receptor
É a concentração da droga necessária para que se atinja 50% da resposta biológica máxima
KD ( constante de dissociação ):
É o valor que demonstra a afinidade da droga por um receptor, em relação à concentração da droga no organismo
Afinidade droga-receptor:
Quanto maior for o EC50 de uma droga, menor será a afinidade dela pelo receptor
Uma droga que apresente EC50 alto, não é aconselhável durante a prescrição da medicação
Ação das drogas :
As drogas que se ligam aos receptores podem ativá-los ou inativá-los, ou seja, abri-los ou fecha-los, respectivamente
Estas drogas podem ser:
Os agonistas se ligam ao receptor, gerando uma resposta biológica
Pode agir no receptor de duas maneiras:
Abertura/fechamento de canais iônicos
Mecanismo de transdução:
Ativação/inibição enzimática
Modulação dos canais iônicos
Não possuem efeito farmacológico, podendo também bloquear a ligação do agonista e reduzir seu ou bloquear sua ação
O mecanismo de transdução dos receptores são vários, sendo que um de destaque considerável é o acoplamento do receptor à proteína-G
Canais iônicos:
Poros na membrana por onde passam íons positivos ou negativos
As drogas que agem nos canais iônicos podem ser de dois tipos:
Drogas que atuam aumentando ou diminuindo a abertura do canal iônico
Drogas que bloqueiam a permeabilidade do canal
As drogas que atuam em enzimas são de três tipos básicos:
Inibidor:
Agem inibindo a ação da enzima específica de uma reção, agindo, por exemplo, por alosterismo
Substrato falso:
A droga se liga à enzima, porém o metabólito formado não consegue desempenhar sua função
Pró-droga:
A droga inativa sofre a reação enzimática, tornando-se então ativa
Transportam substâncias através das membranas celulares
As drogas que atuam nos transportadores são:
Transporte normal:
A droga, ao se ligar ao transportador, é internalizada
A droga se liga ao transportador, bloqueando o sítio de ligação do ligante e/ou bloqueando o transportador por se ligar a um sítio que não o sítio de ligação do ligante
Não há internalização da droga, sendo que este composto se acumula no LEC
Classificação dos receptores:
Esta classificação é baseada em:
Critérios farmacológicos:
Qual o efeito das drogas ao se ligarem ao receptor
Afinidade dos receptores por tipos específicos de drogas
A análise da especificidade da ligação
As vias bioquímicas que são ativadas em respostas à ligação da droga ao receptor
Famílias de receptores :
Receptores ligados a canais ( ionotrópicos ):
A ligação da droga ao receptor promove abertura de canais iônicos
Dependendo do tipo de canal aberto, ocorre hiperpolarização ou despolarização da célula
Os efeitos celular são específicos para cada droga
Estes receptores tem ação em milissegundos
Receptores acoplados a proteína G ( metabotrópicos ) :
A ligação da droga ao receptor promove ativação da proteína G
O desprendimento do complexo alfa-GTP tem duas ações distintas:
Alteração da excitabilidade da célula, agindo sobre canais iônicos
Duas vias principais são controladas por estes receptores:
Ativação da adenilato ciclase, com aumento de AMPc
Este AMPc ativa proteínas quinases que estimulam:
Aumento de lipólise
Redução da síntese de glicogênio
Aumento da glicogenólise
Ativação de fosfolipase C/Trifosfato de inositol/Diacilglicerol:
Promove formação de dois mensageiros, o IP3 e o DAG, que possuem as seguintes ações:
Aumento do cálcio citossólico, com efeitos biológicos diversos
Ativação de quinases, com fosforilação de grande número e variedade de enzimas
Este tipo de receptor tem sua ação em segundos
Receptores ligados a proteínas quinases:
Estes receptores possuem um domínio extracelular para ligação do ligante, e um domínio intracelular que se liga a proteínas quinases quando o receptor está ocupado
Em geral, a transdução envolve fosforilação de resíduos de tirosina, que servem então como acptores de várias proteínas plasmáticas e permitindo o controle de várias funções celulares
Existem duas vias de ativação mais importantes, que são:
Via RAS/RAF/MAP quinase, quem é importante na divisão, crescimento e diferenciação celulares
Via JAK/STAT que é ativada por várias citocinas, controlando a síntese e a liberação de vários mediadores da inflamação
Estes recptores tem sua ação em minutos
Receptores Nucleares:
São receptores ligados à transcrição de genes, ou seja, regulam a síntese protéica
Os ligantes incluem hormônios, vitamina D e ácido retinóico
Para que tenha efeito, o ligante deve ser internalizado
A ação envolve tanto ativação quanto a inibição de genes, sendo este fator dependente das características de cada ligante
Estes receptores tem sua ação em horas
Drogas que atuam nos receptores ligados a canais iônicos:
Anestésicos locais, anticonvulsivantes e antiarrítimicos:
Ambos agem promovendo bloqueio dos canais de sódio
Agem promovendo bloqueio dos canais de cálcio
Agem promovendo bloqueio dos canais de potássio
Mecanismo de transdução dos receptores acoplados a Proteína-G :
A proteína G é composta por três subunidades ( Alfa, Beta e Gama ), sendo que há uma molécula de GDP ligada ao complexo
Com a ocupação do receptor, a atividade fosforilativa da proteína é ativada, fosforilando então esta molécula de GDP a GTP
O complexo alfa-GTP se desprende então das outras subunidades, desempenhando várias funções no organismo, sendo a principal delas a ativação de segundos mensageiros
Estes segundos mensageiros ativam proteínas quinases específicas
Dependendo de qual segundo mensageiro é ativado, têm-se um tipo de proteína quinase ativada e, consequentemente, efeitos biológicos diversos
Ralação agonista x antagonista:
O antagonista pode agir de várias maneiras sobre a ação do agonista, sendo as princiapais delas:
Competição por um sítio de ligação, com redução da ação do agonista
Ocupação irreversível do sítio de ligação, bloqueando a ação do agonista
Em geral, quanto maior for a concentração de um antagonista, menor será o efeito do agonista
A interação entre drogas:
Quando administradas concomitantemente, as drogas podem interagir umas com as outras
Estas interações podem potencializar ou reduzir a eficácia das drogas:
Eficácia do antagonista:
A eficácia de um antagonista é zero, tendo em vista que ele não produz resposta biológica
Um fármaco, quando administrado no organismo, passa pelas seguintes etapas:
Aborção  Biodisponibilidade  Distribuição  Metabolização  Excreção
Bio-disponibilidade oral:
Quando se administra um fármaco pela boca, este fármaco passa pelo TGI, sendo então absorvida em cerca de 1-3 horas
Este fármaco, porém, sofre ação de vários fatores que podem alterar a taxa de absorção, sendo eles:
Fluxo sangûíneo esplâncnico
Tamanho da partícula e formulação
Fatores físico-químicos
Estes fatores podem reduzir a taxa de absorção
Ao ser absorvida, a droga passa pelo fígado, onde sofre efeito de primeira passagem, podendo ter seu efeito potencializado ou não
Após passar pelo fígado, a concentração da droga que atinge a circulação sistêmica determina qual é o grau de biodisponibilidade da droga
Esta biodisponibilidade pode ser total ou parcial
Toda a droga que foi administrada atinge a circulação sistêmica
Apenas uma parte da droga administrada atinge a circulação sistêmica
Transporte plasmático:
Após atingir a circulação sistêmica, a droga é conduzida até seu local de ação geralmente ligada a proteínas plasmáticas denominadas carreadores
Os principais carreadores plasmáticos são:
Principal carreador plasmático
Se liga principalmente a drogas ácidas
Alfa-glicoproteína:
Transporte principalmente drogas básicas
Beta-globulina:
Liga-se a drogas básicas, tendo sua ação em processos agudos de inflamação
Porém, para que a droga alcance o receptor e possa exercer sua função, ela deve estar livre, ou seja, desligada do carreador
Quando está livre no plasma ou no local de ação, a droga encontra-se no estado ionizado
Para atravessar a membrana plasmática, a droga deve estar no estado não-ionizado
Ciência que estuda a dosagem de um fármaco
Para se determinar a posologia de um fármaco, deve-se levar em consideração os seguintes aspectos fármacocinéticos:
Oral, sublingual, intravenosa, retal, intramuscular, intratecal, etc.
Quantidade administrada:
Quantos miligramas devem ser administrados, levando-se em conta o grau de biodisponibilidade do fármaco
Tempo de administração:
De quanto em quanto tempo a droga deverá ser administrada, sendo que a nova administração deve acontecer afim de evitar que o efeito da droga caia acentuadamente
Qual será o mecanismo desta droga ao se ligar ao receptor na célula alvo
As principais vias pelas quais os fármacos e seus metabólitos são excretados do corpo são:
Responsável pela excreção da maioria dos fármacos, por meio de filtração glomerular
Para ser excretada pela urina, a droga deve encontrar-se no estado polarizado, caso contrário será reabsorvida nos túbulos renais
A função renal é medida por meio do clearence ( depuração ), ou seja, qual a taxa de eliminação do fármaco pelos glomérulos renais por unidade de tempo
Responsável pela excreção de alguns fármacos, como é o caso da rifampicina
Em indivíduos com insuficiência renal, fármacos com excreção potencialmente renais passam a ser excretados via bile pelas fezes
Ocorre somente com agentes altamente voláteis ou gasosos, como por exemplos os anestésicos gerais administrados por via inalatória
As drogas podem também serem excretadas pelo leite e suor, sendo que a excreção via leite materno é importante, devido aos efeitos do fármaco e metabólitos sobre o lactente
Volume de distribuição:
Volume líquido corporal total para distribuir todo o fármaco de maneira homogênea por todo o organismo
Corresponde ao tempo necessário para que a concentração de um fármaco no organismo caia 50% da concentração inicial
É o pH no qual o fármaco encontra-se 50% no estado ionizado e 50% no estado não ionizado
Fármacos com pKa ácido, ionizam-se mais em pH básico
Fármacos com pKa básico, ionizam-se mais em pH ácido
Para que a aspirina ( ácido fraco ) seje eliminada pela urina, a urina deve encontrar-se mais básica, porque deste forma o fármaco se ionizará e não será reabsorvido ( apenas substâncias não-ionizadas atravessam as membranas celulares )
Para que a petidina ( base fraca ) seja eliminada pela urina, a urina deve encontrar-se mais ácida, pelo mesmo raciocínio desenvolvido acima
Concentração eficaz ( efeito biológico desejado ):
É a concentração na qual a droga proporciona o efeito biológico desejado
Se a concentração da droga for superior á concentração eficaz, ela poderá apresentar efeitos tóxicos ao organismo
Produzida em larga escala
Aministração fica a cargo do próprio paciente
Pode ser inativada ou ter sua eficácia reduzida
Sofre efeito de primeira passagem
Absorção é dependente do fluxo sangüíneo
Não pode ser utilizada em casos de diarreia, vômitos, etc.
Pode haver interação com alimentos
Pode irritar ou inflamar o TGI
Não pode ser administrada no caso de pacientes inconcientes
Não sofre efeito de primeira passagem, pois as veias drenam diretamente para a veia cava superior
A droga é absorvida mais estável
A necessidade de prender o fármaco ( comprimido ) na boca
Deve-se administrar pequenas doses por causa dos capilares
Via de absorção lenta e complexa
Pode ser dolorosa
Pode causar fibrose ( uso prolongado )
A dose de administração deve ser pequena
Pode se administrar um volume maior de fármaco
A droga é armazenada e absorvida mais lentamente
Absorção é dependente do fluxo sangüíneo na região de aplicação
Livre do efeito de primeira passagem
Irritação da parede do canal
Aceitação do paciente
Pode-se aplicar uma dose contínua
Droga vai direto para o átrio direito, não sofrendo o efeito de primeira passagem
As veias podem ser de difícil acesso em alguns pacientes
A chance de toxicidade é maior
Droga mais cara, de uso quase que exclusivo em instituições de saúde
Inalatória:
Ação direta em vias aéreas
Depende de fatores corporais, tais como suor, roupas, coceira, etc., o que pode retirar o fármaco e impedir sua absorção
Na dura máter
Farmacocinétia II
Distribuição das drogas:
O transporte de moléculas através das membranas celulares é diretamente proporcional a lipossolubilidade, ou seja, substâncias apolares atravessam facilmente as membranas
Substâncias polares, para atravessarem as membranas, devem sofrer uma biotransformação ou se ligar a transportadores transmembrana
Distribuição entre os compartimentos do corpo:
As drogas, em geral, podem se apresentar ligadas a proteínas plasmáticas, ou confinadas em compartimentos como células, tecidos e líquidos corporais
Drogas insolúveis em lipídeos estão praticamente confinadas ao plasma sangüíneo e ao líquido intersticial
Drogas solúveis em lipídeos atravessam todos os compartimentos do corpo, podendo se armazenar no tecido adiposo
As drogas que se acumulam fora do plasma sangüíneo, por exemplo no tecido adiposo, a concentração da droga pode ultrapassar o volume corporal total
Quanto maior for o coeficiente gordura-água, mais a droga tende a ser apolar e se distribuir por todos os compartimentos do corpo ( capaz de atravessar membranas celulares ), podendo se armazenar em tecidos apolares ( adiposo )
O pKa das drogas também influencia em sua distribuição, tendo em vista que apenas drogas não-ionizadas atravessam as membranas celulares
Se uma droga com pKa ácido é colocada num compartimento básico, ela tenderá a se ionizar e ficará impossibilitada de atravessar as membranas celulares, ficando confinada neste local
Já drogas básicas, se colocadas em meio ácido, se ionizaram e também ficarão confinadas no compartimento específico
As drogas se movimentam através dos compartimentos por três processos principais:
Tipo de transporte decorrente das diferenças de concentração entre compartimentos adjacentes
Não há gasto de energia
Tipo de transporte onde se tem a necessidade de transportadores transmembrana para que a droga possa se movimentar
Difusão ativa:
Tipo de transporte que acontece contra um gradiente eletro-químico
Necessita da hidrólise do ATP para acontecer
Metabolismo das drogas:
O principal órgão responsável pelo metabolismo dos fármacos é o fígado, sendo que órgãos como rins, pulmão e TGI também podem exercer esta função
Ao passarem pelo fígado, os fármacos sofrem ação direta de vários complexos enzimáticos, dentre os quais se destaca o complexo Citocromo-P 450
Este complexo enzimático, presente principalmente nos hepatócitos, é responsável por todas as reações químicas referentes à biotransformação, ativação, inativação e excreção dos fármacos
O metabolismo dos fármacos envolvem dois tipos básicos de reações químicas, conhecidas como Reação de Fase I e Reação de Fase II
Reações de Fase 1:
Reações de oxi-redução ou hidrólise, sendo que os produtos são, freqüentemente mais reativos e mais tóxicos que os reagentes
O complexo citocromo-P450 possui em sua estrutura química um átomo de ferro na forma férrica ( Fe3+ )
A droga se liga a este composto férrico, recebendo um elétron de uma enzima denominada NADP-H-P450
Esta mesma enzima acrescenta ao composto formado uma molécula de oxigênio, um próton e um novo elétron, formando assim o complexo Droga-Fe2+OOH
Este composto então reage com outro próton, formando água ( liberada para o meio ) e um composto Droga-( FeO )3+
No final do processo, têm-se a formação de radicais livres de vida curta, a liberação da droga oxidada e regeneração da citocromo-P450
O complexo citocromo-P450 pode ser inibido por vários fatores, dentre eles:
Inibição competitiva, sendo que substratos falsos podem competir pelo sítio de ligação do citocromo ( ex.: quinidinina )
Inibição não competitiva reversível, por ligação de um composto que se liga ao composto férrico da molécula do citocromo ( ex.: cetoconazol )
Inibição baseada no mecanismo, onde um composto originário da oxidação de um fármaco pela P-450 se liga covalentemente a esta enzima, levando a uma auto-destruição do citocromo
Reação de Fase 2:
Reações de conjugação, geralmente resultando em compostos inativos e menos apolares
Estas fazes facilitam a excreção de fármacos originalmente apolares, pela urina ou bile
Mecanismo da reação de conjugação utilizando o grupo glicuronil:
É formado um composto de fosfato de alta energia, uridina difosfato de ácido glucurônico (UDPGA), a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para a droga
Esta reação é catalizada pela UDP-glicuronil trasnferase, que possui especificidade de substratos bastante ampla
Estas reações geralmente acontecem em seqüência, sendo que a reação de fase I acrescente um grupo hidroxila no composto original, grupo este que servirá como ponto de ataque durante a reação de fase II
Deve-se notar, no entanto, que os complexos enzimáticos, dentre eles o citocromo-P450, encontram-se dentro do retículo endoplasmático liso, sendo necessário que a droga ultrapasse a membrana celular do hepatócito para ser metabolizada
Este fato faz com que o metabolismo hepático seje menos importante para drogas altamente polares, fazendo com que estes fármacos sejem excluídos na urina, na grande parte das vezes, na forma inalterada
Exceção a esta regra é quando os hepatócitos possuem sistemas de transporte específicos para determinadas drogas polares
Vias de eliminação das drogas:
A principal via de excreção dos fármacos no organismo é a renal, sendo que os fármacos possuem velocidades de excreção variável
Os processos responsáveis por estas diferenças são filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares, e difusão através do túbulo renal:
Este mecanismo depende do tamanho e do peso molecular da substância, sendo que macromoléculas não são filtradas
Proteínas plasmáticas, tais como a albumina, são quase que totalmente retidas, sendo que drogas que possuam alta afinidade por estas proteínas terão sua taxa de depuração renal reduzida
Secreção e reabsorção tubulares:
20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, de modo que 80% do fármaco passam pelos capilares peritubulaes do túbulo distal
Neste local, os fármacos são transportados para a luz tubular por dois mecanismos:
Um para drogas ácidas e outro para bases orgânicas
Estes transportadores podem transportar as moléculas contra um gradiente eletro-químico, reduzindo assim a concentração plasmática do fármaco
Este é o mecanismo mais eficaz de eliminção renal do fármaco
Difusão através do túbulo renal:
O volume de urina que é excretado, é apenas 1% do total de plasma filtrado pelos glomérulos, sendo que a água é reabsorvida nos túbulos renais
Devido à reabsorção de água, se a membrana for permeável ao fármaco, este será reabsorvido, mantendo-se com uma taxa reduzida de depuração
A única forma de o fármaco ser eficientemente eliminado por via renal é se ele for altamente polar ou se apresentar na forma ionizada
Fenômeno íon-trapping:
Técnica farmacológica que tem como finalidade aumentar a depuração dos fármacos, utilizando para isso os valores de pKa e pH dos fármos e da urina, respectivamente
Mecanismo para:
Aspirina ( ácido fraco ):
O aumento do pH urinárioHH fará com que o ácido se apresente no estado ionizado, impedindo sua reabsorção e aumentando sua taxa de depuração
Anfetamina ( base fraca ):
A redução do pH urinário fará com que a base se apresente no estado ionizado, impedindo sua reabsorção e aumentando sua taxa de depuração
Drogas com eliminação exclusivamente renal:
O Seistema nervoso de um indivíduo é subdividido em três grande grupos:
O sistema nervoso periférico é subdividido em:
É um sistema de caráter involuntário, com presença de gânglios nervosos
Os recptores ganglionares são sempre nicotínicos
O Sistema nervoso autônomo é subdividido em Simpático, Parassimpá´tico e Entérico:
Sistema Nervoso Autônomo Simpático:
Presença de gânglios paravertebrais
Neurônio pré-glanglionar possui axônio menor que o pós ganglionar, tendo sua origem a nível tóraco-lombar
Os receptores dos órgãos efetores são do tipo adrenérgicos ( vasos sangüíneos ), muscarínicos ( sudoríparas ) e nicotínicos ( supra-renal ), sendo que no caso da supra-renalo, há ausência de gânglios paravertebrais
Principais órgãos de eferência deste sistema:
Olho, vasos, glândulas salivares, coração, pulmão, adrenal, fígado, TGI, bexiga, genitália
Sistema Nervoso Autonomo Parassimpático:
Ausência de gânglios paravertebrais, estando os gãnglios próximos ou dentro dos órgãos efetores
Os receptores presentes nos órgãos efetores são principalmente do tipo muscarínico ( glândulas salivares, olho, coração, pulmão, TGI, bexiga, genitálias )
As fibras pré-ganglionars possuem axônios maiores que as pós-ganglionares, e tem sua origem a nível crânio-sacrais ( 3, 7, 9 e 10 par cranianos )
Sistema Nervoso Entérico:
Constituído pelo plexo mientérico
Sistema nervoso somático:
Sistema que tem como característica principal o fato de ser voluntário, agindo principalmente na musculatura esquelética
Tipos de receptores autonômicos:
Os neurotransmissores liberados pelo sistema nervoso autônomo podem agir em receptores ligados a canais iônicos ou em receptores ligados a proteína G
Receptores para acetilcolina:
Muscarínicos:
Acoplados principalmente a proteína G, tendo por esse motivo um mecanismo de ação mais lento
Está presente na musculatura lisa de vasos sangüíneos e vísceras
Subdivididos em 3 grupos:
M1 ( presente em neurônios )
M2 ( presente no músculo cardíaco )
M3 ( presente em glândulas )
Acoplados a canais iônicos, tendo por isso um mecanismo de ação rápido
Presente nos gânglios e na musculatura esquelética
Receptores para Noradrenalina:
Estes receptores são classificados conforme sua localização e preferência por ligantes específicos
Possuem maior afinidade por noradrenalina
Subdivididos em Alfa1 e Alfa2
Presentes em sua maioria em vasos sangüíneos
Possuem maior afinidade por adrenalina
Beta1 ( presentes na musculatura cardíaca )
Beta2 ( presentes na musculatura brônquica )
Beta3 ( presentes no tecido adiposo )
Alfa-bungarotoxina:
Antagonista nicotínico, agindo como inibidora da contração muscular
A resposta biológica derivada da ligação de acetilcolina ou noradrenalina/adrenalina é dependente do local onde estes receptores estão concentrados
Um mesmo tipo de receptor, quando presente em diferentes locais, pode apresentar respostas biológicas diferentes
Neutrotransmissor liberado em diversas partes do organismo, a saber:
Fibras pré e pós-ganglionares dos sistemas simpático e parassimpático
Sinapses neuronais
Drogas que atuam na tramissão colinérgica
Agonistas muscarínicos:
Possuem ação direta e indireta:
Agem diretamente nos receptores muscarínicos
Agem tanto em receptores muscarínicos quanto nicotínicos
Agem em receptores muscarínicos e nicotínicos
Ao agirem nos receptores nicotínicos, promovem bloqueio da junção neuromuscular
Estimuladores ganglionares:
Não são utilizados clinicamente
Junção neuromuscular:
Local de encontro entre um neurônio terminal eferente e a fibra muscular
Presenças de invaginações na célula muscular ( Folders ), com o objetivo de aumentar a superfície de contato da acetilcolina
Possuem receptores nicotínicos, que são de ação rápida
Composição da Acetilcolina:
Grupo colina:
Presente na fenda sináptica, sendo receptado para o terminal pré-sináptico para ser utilizada na síntese de acetilcolina
Este transporte da colina um transporte ativo, sendo realizado por um transportador ligado a uma bomba de prótons
Grupo acetil:
Proveniente da Acetil-Coa produzida pela mitocôndria durante a respiração aeróbica
A enzima acetil transferase reage com a Acetil-Coa, liberando o grupo acetil para se ligar á colina e formar o neurotransmissor acetil-colina
Após ser formada, a acetilcolina é internalizada em vesícular endoplasmáticas, por meio de um transporte ativo realizado pelo transportador VachT ( transportador de acetil colina ):
Sendo internalizada, o neurotransmissor está pronto para ser exocitado
O processo de exocitose acontece após despolarização da membrana pré-sináptica, com conseqüente influxo de cálcio
O aumento do cálcio citoplasmático ativa proteínas sinápticas, responsáveis por facilitar a interação da vesícula com a membrana da zona ativa
Após a fusão da vesícula com a membrana pré-sináptica, o neurotransmissor é liberado para a fenda sináptica, podendo então se ligar aos receptores nicotínicos
Na fenda sináptica está presente a enzima acetilcolinesterase, enzima responsável por metabolizar a acetilcolina, transformando-a em dois produtos distintos
Um deles, o acetato, é reabsorvido pela célula, enquanto que o outro, a colina, é recaptada para dentro do terminal pré-sináptico para ser reutilizada na síntese de novos neurotransmissores
As formas de se inibir a síntese de acetilcolina é:
Inibição ou bloqueio da acetiltransferase, do transportador de coina e de acetil-colina, dos canais de cálcio e da acetilcolinesterase
A substância Botox age impedindo a fusão da vesícula, impedindo assim a exocitose do neurotransmissor
A droga vesamicol impede a internalização do neurotransmissor na vesícula
A droga neostigmina impede a ação da acetilcolinesterase
A droga hemicolínio impede a recaptação de colina para o terminal pré-sináptico
Agonistas muscarínicos ( diretos ):
Um bom agonista é aquele que possui baixa afinidade pela acetilcolinesterase, aumentando sua permanência na fenda sináptica
Principais agonistas muscarínicos:
Esteres de colina:
Alcalóides:
É uma agonista fraco, utilizado na clínica frequentemente em fórmulas de colírio
Uma aplicação clínica importante da pilocarpina é no tratamento do glaucoma
Glaucoma é uma patologia caracterizada por defeito na drenagem do humor aquoso, levando a um aumento da pressão intra-ocular
A aplicação em gotas do fármaco pilocarpina leva a contração do músculo constritor da pupila, com liberação do canal responsável pela drenagem do humor
Isso faz com que a pressão intra-ocular volte ao normal
Aplicação / Mecanismo de Ação
Oxotremorina:
Fármaco ainda em fase experimental
Principais efeitos fisiológicos ( semelhantes aos efeitos parassimpáticos ):
 Contração atrial
Dilatação de artérias e veias
Aumento da motilidade intestinal
Relaxamento dos esfincteres
Contração da musculatura da bexiga
Aumento na secreção de glândulas salivares, lacrimais e sudoríparas
Antagonistas muscarínicos:
São drogas com caráter altamente apolares, sendo ionizáveis em pH fisiológico
Muito utilizados por oftalmologistas, por causar midríase ( dilatação da pupila )
Os antagonistas mais comumente utilizados na clínica são:
Tratamento de bradicardia sinusal
Hiscina:
Prevenção de cinetose ( distúrbio neurológico )
Ipatrópio:
Utilizado em crises asmáticas, por provocar broncodilatação
Pirenzepina:
Utilizada no tratamento de úlceras pépticas, por diminuir a secreção gástrica
Droga seletiva para receptores M1
Agonistas indiretos ( drogas acetilcolinesterásicas ):
Drogas que facilitam a ação da acetilcolina pela inibição da enzima acetilcolinesterase
O fármaco edrofônio é um importante anticolinesterásico de ação curta, utilizado frequentemente para ganho de força muscular em pacientes portadores de miastenia gravis
A pralidoxina é um fármaco utilizado na tentativa de se reverter a ação dos organofosfatos ( anticolinesterásicos )
Muito pouco utilizados na prática clínica, tendo sua aplicação restrita no uso do trimetafan para produção de hipotensão controlada na anestesia
Estas drogas promovem bloqueio total dos gânglios autônomos e entéricos, tendo como efeitos principais:
Hipotensão e perda de reflexos cardíacos
Inibição de secreções
Paralisia gastrintestinal
Hexametônio e tubocurarina:
Não são utilizados na clínica atual
Trimetafan:
Única droga bloqueadora ganglionar utilizada autalmente
Dividos em grupos distitos, dependendo de sua aplicação:
Drogas que bloqueiam a captação de acetilcolina:
Hemicolínio e trietilcolina
Drogas que bloqueiam a liberação de acetilcolina:
Aminoglicosídeos e toxina botulínica
Drogas que produzem paralisia durante anestesia:
Não despolarizantes:
Atuam como antagonistas competitivos nos receptores colinérgicos
Possuem efeito reversível, sendo de ação pós sináptica
O principal efeito é o de relaxamento muscular
Possui ação curta, podendo causar paralisia prolongada em pacientes com deficiência congênita de colinesterase
Sistema caracterizado pela liberação de noradrenalina como neurotransmissor principal
Estudos demonstraram que todos os receptores adrenérgicos estão acoplados à proteína G
Os receptores adrenérgicos foram divididos em dois grande grupos, Alfa e Beta, sendo que cada um deles possuem subgrupos
Subgrupos dos receptores Alfa:
Alfa1 e Alfa2:
Este tipo de receptor está presente na musculatura lisa dos vasos sangüíneos
Mecanismo de transdução dos receptores Alfa1:
Quando ocupados, ativam a fosfolipase C, com consequente produção de IP3 e DAG como segundos mensageiros
A resposta biológica subsequente é um aumento na concentração de cálcio intracelular
Este aumento de cálcio ativas as enzimas sinápticas, promovendo um aumento na liberação de neurotransmissores
Relaxamento do músculo liso gastrintestinal
Secreção salivar e glicogenólise hepática
Mecanismo de transdução dos receptores Alfa2:
Inibem a adenilato ciclase, com consequente redução do AMPcíclico
Inibição da liberação de neurotransmissores
Constração do músculo liso vascular
Subgrupos dos receptores Beta:
Todos os tipos de receptores Beta estimulam a adenilato ciclase e promovem aumento do AMPcíclico
Aumento da frequência cardíaca e da força de contração
Presente no pulmão
Broncodilatação, vasodilatação, relaxamento de músculo liso visceral, glicogenólise heática e tremor muscular
Presente no tecido adiposo
Síntese, amarzenamento e liberação de noradrenalina e adrenalina:
A noradrenalina e a adrenalina são produzidas em neurônios do sistema nervoso simpático
Tirosina  Tirosina Hidroxilase  DOPA  DOPA descarboxilase  Dopamina  Dopamina Beta-Hidoxilase  Noradrenalina  Feniletanolamina - N-metil trasferase  Adrenalina
Após sua síntese, estes neurotransmissores são armazenados dentro de vesículas endoplasmáticas
A noradrenalina é internalizada por ação de uma proteína transportadora denominada VMAT
Este transporte é dependente de ATP
Existem dois tipos de VMAT ( I e II ), sendo que o tipo I é o de maior quantidade
Porém, como a noradrenalina é uma substãncia apolar, sua tendência é atravessar a membrana da vesícula e voltar para o axoplasma
Neste ponto, torna-se de fundamental importância a proteína CronograninaA, que se liga à noradrenalina, reduzindo sua osmolaridade dentro da vesícula, impedindo com isso a saída do neurotransmissor
A despolarização do axônio promove influxo maciço de cálcio
Este cálcio promove a fosforilação de enzimas sinápticas, que promovem a interação da vesícula com a membrana da zona ativa, possibilitando a exocitose
A liberação de noradrenalina é regulada por receptores presentes na membrana pré-sináptica, e acredita-se que uma dos mecanismos de regulação seja o controle por retroalimentação, no qual o próprio neurotransmissor se liga a um receptor pré-sináptico e inibe a produção de adenilato ciclase
Isto leva a uma redução do AMPcíclico com bloqueio dos canais de cálcio
Destino da noradrenalina no terminal:
Após ser liberada na fenda sináptica, a noradrenalina tem 3 destinos principais:
Se ligar a receptores pós-sinápticos
Se difundir
Ser recaptada pelos terminais sinápticos:
Sitema de recaptação tipo I:
Sistema de recaptação presente em células neuronais, no qual o neurotransmissor é recaptado para o terminal pré-sináptico
É um sistema de recaptação lento, pois depende da participação de transportadores
Este sistema possui maior afinidade por noradrenalina, podendo ser inibido por:
Antidepressivos tricídicos
Sistema de recaptação tipo II:
Sistema de recaptação presente em células neuronais e não neuronais ( adrenal ), no qual o neurotransmissor é recaptado para o terminal pós-sináptico
É um sistema de recaptação rápida, pois independe da participação de transportadores
Este sistema possui maior afinidade por adrenalina, podendo ser inibido por:
Hormônios esteróides ( corticóides e testosterona )
Degradação metabólica das catecolaminas ( adrenalina e noradrenalina ):
MAO ( Monoaminaoxidase ):
Ocorre no interior das células, estando ligada à superfície esterna da mitocôndria
As catecolaminas são transformadas em seus aldeídos correspondentes
Existem dois tipos principais de MAO, a saber:
Monoaminaoxidase tipo A:
Maior afinidade por noradrenalina
Monoaminaoxidase tipo B:
Maior afinidade por Dopamina
COMT ( Catecol-O-Metiltransferase ):
Enzima altamente bem distribuída, ocorrendo tanto em tecidos neuronais quanto não neuronais
Atua metabolizando as próprias catecolaminas, possuindo maior afinidade por noradrenalina
Inibição da ação da noradrenalina pode ser conseguida por:
Inibição da tirosina-hidroxilase, dopa-descarboxilase, DBH, VMAT, Influxo de cálcio, Sistemas I e II de recaptação
Adminstração de guanetidina, um fármaco com ação semelhante à da toxina botulínica:
Impede a liberação de neutrotransmissores, clivando a ligação da vesícula com a proteína da zona ati va
Utilizada no tratamento da hipertensão durante a gravidez
É captada por neurônios adrenérgicos, onde compete com a DOPA pela reação de formação da noradrenalina, formando então metilnoradrenalina
Este falso neurotransmissor não é metabolizado no interior do neurônio pela MAO, acumulando-se e deslocando a noradrenalina da vesícula sináptica, ocupando seu lugar
O falso neurotransmissor, ao ser liberado na fenda sináptica, possui dois efeitos principais:
Possui menor afinidade por receptores alfa1, reduzindo a ação vasoconstritora da noradrenalina
Possui maior afinidade por receptores alfa2, se ligando a estes receptores presentes na membrana pré-sináptica, ativando o mecanismo de retroalimentação ( inibição da adenilato ciclase  redução de AMPcíclico  bloqueio dos canais de cálcio  redução na liberação de neurotransmissores )
Está associada a um risco hemolítico de reação imune e hepatotoxicidade, tendo seu uso restrito atualmente nos casos de hipertensão no final da gravidez
Estruturalmente relacionada com a adrenalina
Por se assemelharem a noradrenalina, competem com este neurotransmissor pelo sistema de recaptação I
São então internalizadas nas vesículas em substituição pela noradrenalina, que se desloca para o citossol
Parte da noradrenalina citossólica é degradada pela MAO, enquanto que outra escapa, pela troca com a anfetamina, pelo sistema de recaptação 1
A noradrenalina liberada na fenda se liga aos receptores pós sinápticos, promovendo sua ação
A anfetamina também reduz o sistema de recaptação 1 da noradrenalina, potencializando assim os efeitos deste neurotransmissor
Por não haver processo de exocitose, esse mecanismo independe do influxo de cálcio
Estimulante do sistema nervoso central, surpessor de apetite e no abudo de drogas
Hipertensão, taquicardia, insônia, inibição da motilidade intestinal
Agonista Beta2 adrenérgico, sendo utilizado no tratamento da asma e em trabalhos de parto prematuro
Taquicardia, disrritimia, tremor e vasodilatação periférica
Antagonista Beta não seletivo, sendo utilizado nos quadros de angina pectoris, hipertensão arterial, disritimias cardíacas, tremor de ansiedade, glaucoma