O primeiro hemisférico esforço para erradicar a varíola foi feita em 1950 pelo Organização Panamericana de Saúde. A campanha foi bem-sucedido em eliminar a varíola a partir de todos os países da América com exceção da Argentina, Brasil, Colômbia e Equador. Em 1958 Professor Viktor Zhdanov, o vice-ministro da Saúde para a URSS , solicitou à Assembléia Mundial da Saúde a realizar uma iniciativa global para erradicação da varíola. A proposta (Resolução WHA11.54) foi aceita em 1959. Neste ponto, 2 milhões de pessoas estavam morrendo a cada ano. No geral, porém, os progressos no sentido da erradicação foi decepcionante, especialmente na �?frica e no subcontinente indiano. Em 1967, a Organização Mundial da Saúde intensificou a erradicação da varíola mundial, contribuindo 2400 mil dólares anualmente para o esforço. Uma equipe internacional, a unidade de Erradicação da Varíola, foi formada sob a liderança de um americano, Donald Henderson.
Para erradicar a varíola, cada surto teve que ser interrompido se espalhe, pelo isolamento de casos e de vacinação de todos os que viviam perto. Esse processo é conhecido como "vacinação em anel". A chave para esta estratégia foi acompanhamento dos casos em uma comunidade (conhecida como vigilância) e de contenção. O problema inicial a equipe que enfrentou foi inadequada relatórios de casos de varíola, pois muitos casos não chegam ao conhecimento das autoridades. O facto de que os seres humanos são o único reservatório para a infecção da varíola, e que transportadoras não existiam, desempenhou um papel significativo para a erradicação da varíola. A OMS estabeleceu uma rede de consultores que países assistidos na criação de actividades de vigilância e de contenção. Logo no início doações de vacina foram fornecidos principalmente pela União Soviética e os Estados Unidos, mas em 1973, mais de 80% de toda a vacina foi produzida em países em desenvolvimento.