Maggie e Meredith discordam de Derek sobre a melhor maneira de abordar o caso de um paciente, o que leva a uma briga maior entre o casal. Enquanto isso, Callie se sente responsável quando um de seus veteranos vai longe demais e um procedimento de rotina termina com um diagnóstico devastador para um dos médicos.
Enquanto Derek se prepara para sua transferência para Washington DC, Meredith continua ocupada no hospital. Enquanto isso, Jackson e April recebem notícias difíceis; e Arizona argumenta com Amelia por manter a doença da Dra. Herman em segredo.
April continua otimista quando Arizona começa os exames para determinar o estado do seu bebê. Por sua parte, a Dra. Herman planeja um curso intensivo em cirurgia fetal; e Owen e Callie se encorajam a voltar ao mundo do namoro. Enquanto isso, Meredith, Maggie e Bailey usam a impressora 3D para obter uma melhor visão do tumor de um paciente.
Episódio centrado em April e Jackson, depois de várias conversas com a Dra. Herman, April e Jackson devem enfrentar seu destino e tomar uma decisão difícil em relação ao filho que eles estão esperando. Catherine Avery chega em Seattle e encontra Richard no hospital. Enquanto isso, Meredith tenta encontrar alguém para cuidar dos filhos para que ela possa visitar Derek no fim de semana, e Amelia trabalha com Stephanie em um caso.
Maggie fica chateada quando Meredith se esquiva de suas perguntas sobre a viagem que fez a Washington DC; Bailey começa a se preocupar com o irmão de Ben, seu marido, depois que ele é internado no hospital, e a Dra. Herman começa a preparar Arizona. Enquanto isso, Richard se sente manipulado por Catherine Avery.
Os médicos do hospital ficam obcecados com o caso da Dra. Herman depois que Amelia faz uma palestra detalhando os segredos da cirurgia. Arizona e Herman trabalham juntas em um grande número de casos que elas esperam terminar antes da grande cirurgia. Enquanto isso, Bailey trabalha no caso de uma mulher grávida que é importante para ela.
Neste episódio centrado em Amelia, ela enfrenta a cirurgia de sua vida com uma multidão de médicos assistindo da galeria. Com Stephanie ao seu lado, ela começa a operar a Dra. Herman, mas logo percebe que é muito mais difícil do que o previsto.
Um terremoto sacode o chão de Seattle, prendendo Maggie em um elevador e ameaçando a longa temporada de cirurgias bem-sucedidas de Meredith. Enquanto isso, Owen dá conselhos médicos a uma criança por telefone e Ben confia em Jackson.
O estado de saúde de um paciente desencadeia uma conversa entre Richard e Maggie sobre a doença de Alzheimer; April e Jackson lutam para recuperar sua vida normal e Arizona enfrenta a realidade que Callie está continuando com sua vida sem ela. Enquanto isso, Meredith revela seus maiores medos sobre Derek.
Meredith, abalada pelos últimos acontecimentos, tenta descobrir o que fazer com Derek. Enquanto isso, Owen fica surpreso quando sua mãe é internada no hospital.
Uma visita escolar ao hospital toma um rumo dramático quando as crianças testemunham a chegada de dois policiais feridos na sala de emergência. Enquanto isso, Stephanie fixa os olhos em um dos companheiros, Callie opera a perna do capitão da polícia e Amélia deve encarar seus sentimentos por Owen.
Percebendo que Owen e Amelia estão namorando às escondidas, Meredith faz perguntas fortes para sua cunhada, fazendo Amelia repensar as coisas. Enquanto isso, Catherine Avery chega ao hospital para tratar um paciente que foi vítima de uma vingança.
Um acidente de avião em Seattle causa várias vítimas e traz lembranças horríveis para os médicos, especialmente Meredith e Arizona. Enquanto isso, atrito entre Owen e Amelia se torna uma situação de trabalho desajeitada para Stephanie.
No caminho para o aeroporto, Derek toma um atalho em uma estrada secundária, na qual ocorre um acidente. Um carro em alta velocidade bate em outro enquanto tenta ultrapassá-lo e ambos são disparados pelo ar. Derek freia abruptamente para não esbarrar neles. Em um dos carros há uma mulher com a filha, depois de verificar que ambas estão bem, ele vai ver os passageiros do carro que causou o acidente. O carro está de cabeça para baixo e vazio. Derek ouve gritos atrás de alguns arbustos e encontra um jovem adolescente com um corte muito profundo no intestino. Mas resta encontrar quem estava dirigindo o carro, Derek o encontra na estrada, com um golpe muito sério na cabeça e sem lembrar de nada. Derek tomba os dois ao lado do outro carro do qual ele leva a garota, sem dano aparente, e a mãe, com dano no quadril que estava cortando sua circulação nas pernas. O carro dos adolescentes explode e a fumaça alerta os bombeiros que vão lá buscá-los. Derek retornou ao carro e, enquanto procurava por seu celular, que havia tocado durante a frenagem, o carro foi atingido por um caminhão. Derek é levado por uma ambulância para o hospital, para onde foram as vítimas do acidente. Ele está ciente, mas não pode falar ou se mover, a menina do acidente o reconhece e diz aos médicos quem ele é. Uma médica residente insiste em fazer uma tomografia computadorizada, mas o outro médico diz que não. Ao operá-lo percebem que precisam operar seu cérebro, mas é tarde demais. A polícia vai até a casa de Meredith para contar o que aconteceu. Ao chegar ao hospital ela o encontra em coma. Depois de uma noite pensando nisso, ela decide desligá-lo das máquinas e deixá-lo morrer.
Meredith fala para o resto do hospital sobre a morte de Derek, e todo mundo aceita mal, exceto por Amelia, que se esconde em piadas mórbidas sobre a morte de seu irmão. Após o funeral, Meredith desaparece com Zola e Bailey. Miranda Bailey e Ben discutem suas opiniões sobre medidas extraordinárias a serem tomadas em caso de emergência, caso algo aconteça com eles, e eles discordam. Catherine rejeita a proposta de Richard antes mesmo de pensar em mostrar-lhe um anel. Dan, um paciente de Callie, é admitido no hospital depois de um acidente. Owen e April vão em uma aventura de 3 meses em um programa de cirurgia militar, mas April continua a estender sua estadia, apesar dos pedidos de Jackson. Enquanto isso, Jackson e Jo trabalham em vítimas de queimaduras. Depois de quase um ano, Alex recebe o telefonema de Meredith dizendo que eles estão bem; É revelado que Meredith está grávida. Callie continua a trabalhar com Dan depois de ter amputado sua perna, e se lembra de quando ela e Derek criaram os membros robóticos. Depois de evitar aceitar a morte de seu irmão, Amelia tem um colapso nervoso no hospital e decide comprar drogas. Na casa de Meredith e Derek, Owen convence Amelia a não consumi-los e, em vez disso, confronta seus sentimentos sobre a morte de Derek. No Dia dos Namorados, Ben diz a Bailey que ele não quer ficar ligado a máquinas, o que decepciona Bailey depois que ele estava convencido de que ele ainda estava vivo mais cedo. April retorna dos militares, o que surpreende Jackson, e Catherine pede Richard em casamento, que aceita alegremente. Meredith começa a sangrar (assim como Ellis) e Zola liga para a emergência; Assim como Meredith fez, Zola salva a vida de sua mãe. Meredith dá à luz um bebê que ela chama de "Ellis", e Alex mostra seu apoio quando ele aparece como seu contato de emergência. Meredith retorna a Seattle e decide começar de novo.
O colapso de um túnel envia várias vítimas para o hospital. April, Maggie, Amelia e Meredith vão ao local do acidente para uma missão de resgate. Richard, atuando como chefe interino da cirurgia, faz seu discurso aos novos internos no mesmo dia de seu casamento com Catherine. No entanto, Richard suspende o casamento depois de várias discussões. Amelia confronta Meredith sobre sua decisão de desconectar Derek antes de falar com ela. Callie e Arizona trabalham em Joan, um paciente de médio prazo com problemas no pescoço causados ​​por um novo preso. Meredith pergunta a Alex se ela e as crianças podem viver com ele e Jo, algo que Jo não aceita tão bem. Jackson tenta se adaptar às mudanças de April, e Maggie recebe más notícias de sua mãe. April leva um dos pacientes presos, ainda em seu carro, para o hospital.
Com cinco minutos para transportar o paciente de April de seu carro para a sala de cirurgia, os novos internos devem abrir caminho. Alex pergunta a Jo sobre Meredith e seus filhos morando com eles, então Jo compra um apartamento para os dois. Meredith tenta reparar seu relacionamento com Amelia e decide dar a última mensagem de voz que Derek deixou antes de morrer. Richard promete a Bailey que ela será a próxima chefe do hospital, mas Catherine não concorda, o que os leva a outra discussão. Depois que Meredith lhes diz para consertar seus problemas, ambos concordam em ter um candidato para o cargo de chefe. Richard e Catherine se casam na casa de Meredith e Derek. April diz a Jackson que ela quer ir para o exército mais uma vez, mas ele lhe dá um ultimato sobre seu casamento. Maggie, Amelia e Meredith dançam no casamento enquanto o episódio termina.
Esse episódio marca a saída do ator Patrick Dempsey que interpretava o Dr. Derek Shepherd, personagem introduzido na primeira temporada.