Na época do Descobrimento do Brasil, o atual Estado do Maranhão era povoado por diferentes tribos indígenas. Os primeiros habitantes do Maranhão faziam parte de dois grupos indígenas: os tupis e os jês. Os tupis habitavam o litoral. Já os jês habitavam o interior. Os dois povos indígenas que pertencem ao grupo tupi são os guajajaras e os urubus. Os guajajaras e os urubus apenas foram pacificados em pleno século XX. Os dois povos indígenas do grupo jê são os timbiras e os sacamecras. Diversas tribos do Piauí entraram no Maranhão. Isso ocorreu no século XVIII. Naquela época, esses povos indígenas piauienses escaparam para evitar que os brancos os caçassem.[carece de fontes?]
Não existem notícias feitas com exatidão a respeito das primeiras expedições que começaram a explorar a costa maranhense. Reza a crença que, em 1500, o espanhol Vicente Yáñez Pinzón já navegou por toda a costa norte do Brasil. A viagem feita por Pinzón na costa norte do Brasil tem origem em Pernambuco e destino na foz do rio Amazonas.[carece de fontes?]
Em 1531, Martim Afonso de Sousa chegou ao Brasil. Esse homem foi o comandante da primeira expedição que começou a colonizar a região. O militar e nobre português exigiu que Diogo Leite fosse responsável pela exploração do litoral norte. Diogo Leite aproximou-se da foz do rio Gurupi. Atualmente, o rio Gurupi serve de divisa entre os Estados do Maranhão e do Pará. A divisa entre os dois atuais estados brasileiros ficou por muito tempo conhecida como "abra de Diogo Leite”.[carece de fontes?]
Em 1534, quando Dom João III dividiu a Colônia Portuguesa no Brasil em Capitanias Hereditárias, os portugueses ainda não chegaram a colonizar o Maranhão. Um ano depois, o monarca português concedeu a terra a três fidalgos que eram homens de sua confiança. Foram eles: João de Barros, Fernando Álvares de Andrade e Aires da Cunha. Ambos os primeiros idealizaram seu plano para a tomada de posse da capitania. Os dois donatários encarregaram sua execução a Aires da Cunha. A Capitania do Maranhão foi uma das subdivisões do território brasileiro no período colonial. Seu primeiro donatário foi Fernando Álvares de Andrade, que recebeu a capitania em 11 de março de 1535. Aires da Cunha, que ficou encarregado de fazer a posse da capitania, veio ao Brasil no mesmo ano da doação. Durante a viagem, dez veleiros, 900 homens de armas e 130 a cavalo estavam a caminho. Mas a frota afundou nas costas maranhenses devido a violento temporal e o capitão faleceu, assim como a maior parte dos integrantes. Os sobreviventes fundaram um núcleo de povoamento denominado Nazaré e passaram a explorar o terreno através dos acidentes geográficos fluviais. Entretanto, os indígenas não lhes favoreceram essa ocupação. Do núcleo de povoamento, não restou nada. Quando essa povoação foi destruída, os portugueses abandonaram-na.[carece de fontes?]
Em 1539, foi a vez de outro fidalgo lusitano denominado Luís de Melo da Silva. Esse homem também teve seu navio afundado no litoral maranhense. Entretanto, retornou para Portugal em 1554. João de Barros, em 1555, mandou seus descendentes João e Jerônimo para a donataria. Naquela época, os franceses já tinham entrado ali. De acordo com narrativa de Jerônimo dirigida ao monarca português, estiveram na capitania 17 naus de franceses. Os franceses edificaram, com materiais de construção da época, casas de pedra e faziam comércio com os indígenas.[carece de fontes?]