Cerca de 18 por cento (40 000) da população uruguaia (220 000) falavam português e se consideravam brasileiros, e não uruguaios.[nota 1] Muitos dentro das linhas de soldados de Flores eram brasileiros, alguns vindos da província brasileira vizinha do Rio Grande do Sul.[24][25] A vida ao longo da fronteira entre o Rio Grande do Sul e o Uruguai era muitas vezes caótica, com as hostilidades em erupção entre os partidários de vários barões do gado, abigeato e assassinatos aleatórios. Grandes proprietários de terra em ambos os lados da fronteira há muito estavam em antagonismo com as políticas de Berro.[26] O presidente uruguaio tentou taxar o gado vindo do Rio Grande do Sul, além de impor restrições sobre o uso de escravos brasileiros no território uruguaio; a escravidão havia sido banida no Uruguai anos antes.[27]
Entre os barões de terras brasileiros estavam David Canabarro e Antônio de Sousa Neto, ambos aliados de Flores e ex-rebeldes separatistas durante a Guerra Farroupilha, que tinha devastado o Rio Grande do Sul de 1835 até 1845.[28] Canabarro, um comandante militar de fronteira, enganou o governo do Brasil, negando que os brasileiros estivessem cruzando a fronteira para se juntar a Flores.[29] Sousa Neto foi à capital do Brasil para solicitar a intervenção imediata do governo no Uruguai, alegando que os brasileiros estavam sendo assassinados e suas fazendas roubadas.[30] O "fato de que os cidadãos uruguaios tinham tanto reivindicações válidas contra o Brasil quanto os brasileiros tinham contra o Uruguai foi ignorado", disse o historiador Philip Raine.[31] Embora Sousa Neto tivesse laços com o partido político do governo, suas reivindicações, inclusive de que ele poderia reunir uma força de 40 000 homens para invadir o Uruguai, não foram levadas a sério por todos.[nota 2] A crise uruguaia chegou em um momento difícil para o Brasil, que estava à beira de uma guerra com o Império Britânico, por razões não relacionadas. O governo do Brasil decidiu intervir no Uruguai, com medo de mostrar qualquer fraqueza em face de um conflito iminente com a Grã-Bretanha, e acreditando que seria melhor para o governo central assumir a liderança, em vez de permitir que os fazendeiros brasileiros na fronteira decidissem o curso dos acontecimentos.[32]
Em 1º de março de 1864, o mandato de Berro terminou. A guerra civil em curso impedia as eleições, portanto Atanasio Aguirre, presidente do senado uruguaio e membro da Amapolas (a ala radical do Partido Blanco) substituiu Berro, de forma interina.[34][35] Em abril, José Antônio Saraiva foi nomeado Ministro Plenipotenciário pelo governo brasileiro e encarregado de chegar rapidamente a um acordo que resolvesse as reivindicações do Brasil e garantisse a segurança dos cidadãos brasileiros. Seu foco logo mudou de satisfazer condições do Brasil para um objetivo mais imediato de acertar um acordo entre os antagonistas na guerra civil, com a expectativa de que apenas um regime mais estável seria capaz de chegar a um acordo com o Brasil.[36][37]
O governo de Montevidéu foi inicialmente relutante em considerar as propostas da Saraiva. Com o apoio do Paraguai, ele viu pouca vantagem em negociar um fim à guerra civil ou na tentativa de cumprir as exigências do Brasil.[38] O fator principal, como o historiador Jeffrey D. Needell resumiu, foi de que o "presidente uruguaio havia recusado a solução, particularmente porque os brasileiros cujas queixas estavam em causa eram aliados de Venancio Flores, um cliente dos argentinos, e um homem que estava em busca de sua derrubada."[39] A inimizade mútua entre o Brasil e seus vizinhos hispano-americanos agravou as dificuldades, resultado de uma longa desconfiança e rivalidade entre a Espanha e Portugal, que tinham sido transferidos para as suas ex-colônias americanas.[40] Brasil e Uruguai nutriam aversão um pelo outro; como Robert Bontine Cunninghame Graham colocou: "os brasileiros tomando os uruguaios como selvagens sanguinários, e os uruguaios retribuindo com sua aversão pela pouca aptidão para a guerra dos brasileiros, a quem chamavam de macacos, e olhavam de cima para o seu sangue misturado".[40]