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Um desafio diagnóstico: criança com menos de 5 manchas café com leite, sem outro critério para NF: o que fazer?
Palavra do especialista, Perguntas e respostas
Apresentei esta situação clínica para colegas com experiência em neurofibromatoses e as respostas estão reproduzidas abaixo na ordem em que chegaram.
Levando em conta os aspectos mais importantes na resposta de cada especialista, ao final resumo algumas condutas que procuram respeitar a maioria das respostas enviadas.
Atenção para a decisão compartilhada
Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues (Especialista em Medicina Baseada em Evidências)
A Dra. Luíza lembra a necessidade de adotarmos "a abordagem da Decisão Compartilhada, na qual a opção de investigação genética sempre deve ser discutida. Ela deve ser exposta, com seus prós e contras, para a pessoa e sua família decidirem. Segundo ela, talvez não venhamos a encontrar evidências suficientes para respaldar apenas uma abordagem (aprofundar a investigação) ou outra (acompanhamento clínico apenas) de forma definitiva. Pois o balanço de risco/benefício parece bastante equilibrado. Assim, cabe a nós (equipe médica) somente expor as opções, tentando ajudar a pessoa e sua família a perceberem qual é o seu próprio desejo e/ou necessidade.
Como exemplo, alguns artigos discutem essa questão de uma perspectiva ética. Em um deles, sobre realizar ou não teste genético para diagnosticar uma doença (não NF) que só traria sintomas mais tarde e pra qual só há tratamento quando se manifesta (bastante análogo à situação aqui), observou-se que quando perguntadas, cerca de 1/3 das pessoas queria fazer um teste para sabe o diagnóstico; 1/3 não queria saber; e 1/3 cogitaria fazer o teste. Ou seja, um resultado no qual uma recomendação única não é possível.
Portanto, é fundamental a escuta dos desejos da família e da criança e a exploração dos cenários em relação ao teste e seus resultados".
Algumas medidas podem ser definidas
Dr. Vincent Riccardi (médico na Califórnia e pioneiro no atendimento das NF)
Dr. Nilton Alves de Rezende (professor da UFMG e fundador do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais – CRNF)
Dr. Riccardi afirma que todas as crianças com menos de 5 manchas café com leite e sem outros critérios para NF1 devem realizar exame oftalmológico para afastar Nódulos de Lisch, alterações da coroide, membranas epirretinianas e opacidades do cristalino.
Ele também recomenda a análise do painel genético para os genes NF1, NF2 e SPRED1, pois o primeiro passo é "identificar uma variante patogênica causal, que nos permite tentar auxiliar as famílias a diferenciar o que são achados da doença, suas manifestações e suas eventuais complicações. Porque as informações que já dispomos nos tornam aptos a reduzir o fardo do diagnóstico para as famílias".
Dr. Nilton tem uma visão semelhante e concorda com a indicação dos exames oftalmológico e genético, reforçando a necessidade da tomografia de coerência óptica em torno dos 5 anos.
Cuidado com o peso da informação médica
Dr. Bruno Cezar Cota Lage (responsável pelo atendimento no CRNF e doutorando na FM da UFMG)
O Dr. Bruno respondeu que concorda com a Dra. Luíza, embora lembre que há uma tendência dos pais para optarem pelo teste genético.
"Em muitas dessas situações, após eu explicar os prós e contras, a família me pergunta o que eu faria na situação vivida por eles. É uma pergunta difícil de responder, pois tenho que contextualizar o fato de eu ser especialista na doença, como um peso na balança a favor de realizar a investigação genética. Por maior que seja a minha empatia e a compreensão de todo o contexto, não sei se conseguimos a dimensão exata dos sentimentos dos pais. Ao final, nessas ocasiões tenho a sensação um pouco frustrante de que a minha fala final, por mais cuidadosa que seja, interfere diretamente na decisão tomada pelos pais, quando optam por fazer o exame genético."
A especificidade de cada caso
Dra. Rayana Elias Maia (geneticista, com doutorado em NF)
A Dra. Rayana concorda que é realmente uma tarefa difícil escolhermos uma conduta única, pois é fundamental avaliar caso a caso. Ela lembra que "o tipo, tamanho e distribuição das manchas no corpo vão orientar melhor a conduta. Diante de manchas café ao leite "típicas" sem outro critério para NF1 e nenhuma outra alteração clínica (dismorfias, malformação, baixa estatura/peso ou atraso do desenvolvimento neuropsicomotor) ela tem orientado para que se mantenha uma observação de sinais e sintomas de alerta, programando alguma reavaliação se for uma criança muito pequena.
Tanto na Neurofibromatose do tipo 2 quanto na Schwannomatose (SCW) as manifestações são mais tardias e sem tratamento específico de forma geral. Além disso, na criança sem outros sintomas, considerando que também existe a chance de a investigação vir normal ou com variantes de significado incerto, deve-se discutir com a família a possibilidade de seguimento clínico".
Dra. Rayana concluiu que, "apesar da angústia para "desvendarmos" o significado das manchas, encontrar variantes duvidosas também gera ansiedade. Além disso, é angustiante chegar a um diagnóstico em uma idade em que não há benefício clínico e que pode acarretar impacto psicológico nos menores portadores e suas famílias diante da incerteza do prognóstico".
A partir das respostas acima, vejamos a seguir algumas condutas possíveis para crianças com menos de 5 manchas café com leite e sem outros critérios diagnósticos.
1 – Quando as manchas são mais "típicas"
O formato mais comum de manchas café com leite nas pessoas com NF1 são manchas ovaladas, de limites precisos e tonalidade homogênea, geralmente de 10 a 30 mm de diâmetro e algumas podem ter as bordas um pouco irregulares.
Quando menos de 5 manchas desse tipo estão presentes também em um dos pais (ou ambos, ou irmãos), mas sem quaisquer outros critérios para NF, podemos considerar como diagnóstico provável a mancha café com leite familial (2, 3) (um polimorfismo no gene NF1). Neste caso, sugerimos vida normal.
No entanto, quando a criança é o primeiro caso na família, precisamos considerar a possibilidade de ser: NF1 em mosaicismo ou Síndrome de Legius em mosaicismo ou NF2 ou Schwannomatose (SCW), pois todas estas situações, EMBORA MUITO MAIS RARAS, podem apresentar manchas café com leite em pequeno número.
Manchas agrupadas – Se as manchas estão agrupadas em apenas alguma parte do corpo, há uma possibilidade de ser qualquer uma das doenças acima na sua forma em mosaicismo. A foto abaixo foi feita em uma criança com suspeita de NF1 ou Legius em mosaicismo – notar que ela apresenta manchas café com leite e efélides em apenas um segmento do corpo: a parte direita do tórax).
Manchas espalhadas pelo corpo – Se não há indícios de mosaicismo, há a possibilidade de ser NF do tipo 2 ou Schwannomatose (SCW).
Em todas as situações acima, é preciso considerar na Decisão Compartilhada se devemos dar continuidade à investigação genética ou mantermos apenas a observação clínica por uns anos, monitorando outros sinais ou sintomas.
Devemos lembrar aos pais que NF1 em mosaicismo, Legius em mosaicismo, NF2 e SCW, são doenças ainda incuráveis. Se pedirmos a análise do painel genético e o resultado vier negativo, todos ficaríamos tranquilos. Mas se o resultado for positivo para NF1, Legius, NF2 ou SCW, ele adicionaria um sofrimento antecipado à família, que passaria muitos anos à espera das possíveis e variáveis manifestações destas doenças.
Assim, é preciso discutir com a família se haveria alguma vantagem para a criança em saberem algum destes diagnósticos com tanta antecedência.
2 – Quando as manchas são "atípicas"
Denominamos de manchas café com leite atípicas aquelas que são irregulares, de limites imprecisos e tonalidade variável, muitas delas maiores do que 3 cm.
Estas manchas podem estar ou não associadas a outros sintomas, especialmente neurológicos e musculoesqueléticos.
Quando se distribuem em grandes áreas formando mosaicismos, devemos considerar a possibilidade de ser mosaicismo pigmentar, uma condição congênita de variação na expressão do genoma das células da pele durante a fase embrionária, que podem ser benignas ou estarem associadas a outras doenças genéticas.
Em 2018, uma revisão extensa sobre mosaicismo pigmentar mostrou que uma parte das pessoas (cerca de 30%) apresenta outras alterações clínicas de gravidade variável, indicando a necessidade de complementação diagnóstica.
Assim, devemos discutir na Decisão Compartilhada a indicação de consulta com geneticista para investigar as doenças possíveis sugeridas pelo artigo de revisão.
Finalmente, não devemos esquecer que as manchas café com leite podem estar presentes em outras condições clínicas, como:
Mancha café com leite isolada (10% da população)
Síndrome de deficiência de reparo do DNA
Para saber o diagnóstico diferencial destas doenças, VER NOSSO ARTIGO – EM INGLÊS – 2014.
A presença de menos de 5 manchas café com leite numa criança sem outros sinais ou sintomas geralmente significa um bom prognóstico, mas a conduta a ser seguida constitui um desafio clínico para a equipe médica e uma decisão difícil para as famílias.
Revisão sobre mosaicismo pigmentar – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5839061/pdf/13023_2018_Article_778.pdf
Manchas café com leite familiares Arnsmeier SL, Riccardi VM, Paller AS. Familial multiple cafe au lait spots. Arch Dermatol 130(11):1425-6, 1994.
Manchas café com leite familiares https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1051784/
19 de abril de 2022 /por Luiz Oswaldo Rodrigues
https://amanf.org.br/wp-content/uploads/2022/04/Poucas-manchas-b.jpg 1216 1889 Luiz Oswaldo Rodrigues https://amanf.org.br/wp-content/uploads/2017/09/amanf-logo.png Luiz Oswaldo Rodrigues2022-04-19 15:37:202022-04-19 15:37:20Um desafio diagnóstico: criança com menos de 5 manchas café com leite, sem outro critério para NF: o que fazer?
Tenho uma criança com NF1. Posso ter outra com a doença?
Esta é uma pergunta que recebo de muitas famílias que possuem uma filha ou um filho com NF1.
Para responder com segurança, o primeiro passo é saber se um dos pais tem a NF1.
Situação A – Quando um dos pais tem a NF1
Se um dos pais tem a NF1, então a chance de outra criança nascer com NF1 é de 1 chance em 2 (cara ou coroa, 50%) em cada gestação.
Assim, a resposta à pergunta acima seria: – Sim, você tem 50% de chance de ter outra criança com NF1 em qualquer outra gestação.
Ver esta situação na figura abaixo.
Legenda: Uma das células germinativas (o espermatozoide neste exemplo) possui a variante patogênica no gene NF1 e fecunda o óvulo (que não tem a variante). A criança apresentará as características da doença.
Situação B – Nenhum dos pais tem NF1
Mas se nenhum dos pais tem a NF1, então a chance de outra criança nascer com a NF1 é pequena, igual à da população em geral, ou seja, 1 chance em 3000 (0,03%) em cada gestação.
Se temos certeza de que nem o pai e nem a mãe apresentam critérios evidentes da NF1, mas já tem uma criança com NF1, podemos dizer que a doença desta criança é causada pelo aparecimento de uma variante nova.
Esta variante nova (antigamente chamada de mutação) pode ocorrer nos espermatozoides (80%) ou nos óvulos (20%) e surge por acaso, em pessoas QUE NÃO TEM A NF1, sem que o pai ou a mãe tenham feito qualquer coisa para isto acontecer.
Então, para responder à pergunta acima, precisamos ter certeza de que nem o pai e nem a mãe possuem NF1.
Como ter esta certeza?
Primeiramente, devemos realizar o exame físico presencial dos pais, conduzido por alguém com experiência clínica em neurofibromatoses.
Na maioria das vezes, este exame é capaz de identificar se um dos pais possui um dos sinais sugestivos de NF1, que são considerados critérios diagnósticos ( VER AQUI CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS 2021 ).
Se nenhum critério diagnóstico é encontrado neste exame clínico, solicitamos o exame oftalmológico dos pais com pesquisa de Nódulos de Lisch antes da dilatação das pupilas.
Se o exame clínico e o oftalmológico não indicam a NF1, geralmente respondemos à pergunta acima: – Bem, provavelmente o risco de ter uma nova criança com NF1 é muito pequeno, mas não podemos dizer que seria exatamente o mesmo da população em geral por causa de algumas situações raras e outras raríssimas (ver abaixo).
Neste sentido, preciso relatar que em nossa experiência no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, nos últimos 17 anos e com mais de 1800 famílias atendidas, jamais pudemos comprovar um caso de pais sem NF1 no exame clínico (Situação B) que tenham tido outro filho ou filha com NF1.
Situação C – Condições raras
Mesmo que os exames clínico e oftalmológico não encontrem critérios diagnósticos para o diagnóstico de NF1 em um dos pais, pode haver situações raras que geram alguma incerteza.
Por exemplo, se temos alguma dúvida no exame clínico presencial, (por exemplo, um dos pais possui menos de 5 manchas café com leite, ou efélides nas axilas, ou um neurofibroma etc.). Então, é preciso avançar a investigação com a análise do DNA da criança e dos pais.
Se a análise do DNA mostrar uma variante patogênica no gene NF1 do pai ou da mãe, então a resposta à pergunta acima é a mesma da Situação A (acima): – Sim, você tem 50% de chance de ter outra criança com NF1 em qualquer outra gestação.
Por outro lado, mesmo que a análise do gene NF1 venha com resultado negativo para variantes patogênicas no gene NF1 do pai e da mãe, há uma possibilidade rara de que um deles possua uma condição chamada NF1 em MOSAICISMO.
O mosaicismo significa que a pessoa possui a NF1 localizada apenas numa região do corpo [(que pode incluir um testículo (ou ambos) ou um ovário (ou ambos)], sem qualquer sinal da doença em outras partes do corpo.
Geralmente, os casos de mosaicismo apresentam alguns critérios diagnósticos visíveis e podemos suspeitar desta condição durante o exame físico. Às vezes identificamos o mosaicismo em partes do corpo que podem envolver os testículos ou os ovários (Figura abaixo).
Se isto ocorrer, corresponde à situação ilustrada abaixo.
Legenda: NF1 em mosaicismo na região inguinal de um homem que já gerou uma criança com NF1, atingindo um dos testículos. Se o espermatozoide que fecundar o óvulo for de um testículo acometido pela NF1 em mosaicismo, a criança formada apresentará a forma completa da doença.
A nossa resposta à pergunta acima, portanto, seria: – Bem, não sabemos exatamente a chance de você transmitir a NF1 numa nova gestação, mas provavelmente será entre 25 e 50%.
Situação D – Condições raríssimas
Uma outra possibilidade, ainda mais rara, é que a pessoa não apresente sinais de mosaicismo externos (manchas, efélides, neurofibromas, Lisch etc.), mas apresente mosaicismo apenas num dos testículos ou nos ovários, o que poderia produzir células germinativas com a variante patogênica do gene NF1.
Conheço apenas um relato na literatura mundial que comprovou esta situação, portanto é uma condição raríssima (VER AQUI ).
Podemos responder à pergunta acima de 3 formas:
com probabilidade alta e conhecida de transmissão da doença (50%) quando um dos pais tem a NF1;
com alerta para o risco maior quando um dos pais apresenta a NF1 na forma em mosaicismo (entre 25 e 50% – se houver envolvimento de testículo ou ovário);
com probabilidade pequena (talvez um pouco maior que 0,03%), quando nenhum dos pais possui qualquer forma clínica da NF1 – ver estudo epidemiológico realizado na Inglaterra em 1989 CLIQUE AQUI
Em todas as situações acima, em que houver risco ou incerteza da transmissão da NF1, pode ser utilizada a inseminação artificial com seleção de embrião (VER AQUI) para a garantia da gestação de outros filhos sem a doença.
4 de dezembro de 2021 /por Luiz Oswaldo Rodrigues
https://amanf.org.br/wp-content/uploads/2021/12/Fecunda-3.jpg 1197 1339 Luiz Oswaldo Rodrigues https://amanf.org.br/wp-content/uploads/2017/09/amanf-logo.png Luiz Oswaldo Rodrigues2021-12-04 18:46:542021-12-10 13:51:25Tenho uma criança com NF1. Posso ter outra com a doença?
Novas mutações poderiam curar a doença?
Diagnóstico, Perguntas e respostas, Tratamentos
"Queria esclarecer uma dúvida. Como as neurofibromatoses são causadas por mutações no cromossomo 17 e 22, é possível que ao longo da vida o DNA do portador pare de sofrer mutações ou sofra mutações ao ponto de produzir a merlina e neurofribromina, seja por fator biológico ou externo? "
Caro CAA, obrigado pela sua pergunta.
Para responder, preciso distinguir o que é possível daquilo que é provável.
O possível se refere a coisas que podem acontecer sem levarmos em conta as suas chances reais de virem, de fato, a acontecer. Por exemplo, é possível ser sorteado na loteria.
O provável se refere às chances reais de algo vir a acontecer. Por exemplo, a chance de ser sorteado na loteria é muito pequena.
Vamos ver a seguir como isto se aplica às mutações nos genes da NF1 (O raciocínio seria semelhante para as mutações no gene NF2).
As mutações no gene NF1 ocorrem sem qualquer causa conhecida e ao acaso em cerca de uma vez em cada dez mil novos gametas (espermatozoides ou óvulos) que são produzidos (chamadas de mutações zigóticas). Assim, numa única ejaculação que contem em média 200 milhões de espermatozoides, qualquer homem sadio terá aproximadamente 20 mil espermatozoides com alguma mutação no gene NF1. (ver na figura a nova mutação em vermelho no espermatozoide)
Depois da fecundação com um espermatozoide (ou um óvulo) contendo esta nova mutação no gene NF1, todas as células do corpo do bebê conterão a mutação e por isso elas não produzirão quantidades adequadas (ou na forma correta) da proteína neurofibromina. Esta proteína é necessária para o desenvolvimento do embrião (especialmente do sistema nervoso), o que faz a doença NF1 se manifestar clinicamente (em vermelho em todas as células).
A criança assim formada possui em seu DNA do cromossomo 17 duas metades (alelos) que contém o gene NF1: um alelo paterno e outro materno. O alelo que contiver a mutação produzirá a neurofibromina defeituosa (ou não produzirá nenhuma neurofibromina). Assim, a criança conta apenas com metade da neurofibromina correta que é produzida no alelo sem a mutação no gene NF1.
A partir da formação do bebê, tanto nas crianças com NF1 quanto na população em geral, é possível ocorrer uma nova mutação no gene NF1 em alguma célula entre os trilhões de células que formam o nosso corpo (talvez com a mesma probabilidade das mutações nos gametas). Mas esta nova mutação não atingiria todo o corpo da pessoa e ficaria restrita àquelas células onde ela ocorreu (chamada de mutação pós-zigótica), por exemplo numa célula da pele.
Quanto mais cedo estas novas mutações ocorrerem, por exemplo durante a vida do embrião, maior a chance de acontecerem determinadas manifestações da NF1, por exemplo, neurofibromas plexiformes e displasias ósseas (ver segunda mutação em azul). Quanto mais tarde ocorrerem estas novas mutações, menores serão as suas consequências patológicas.
Uma das teorias que tentam explicar o aparecimento dos neurofibromas é justamente a ocorrência de uma nova mutação NO OUTRO ALELO, aquele que estava produzindo neurofibromina normalmente. A partir da segunda mutação (chamada de second hit) a célula passaria a não produzir nenhuma neurofibromina normalmente, o que desencadearia o crescimento do tumor.
No entanto, respondendo a sua pergunta, uma nova mutação que "corrigisse" a mutação patológica anterior, fazendo com que a célula voltasse a produzir neurofibromina adequadamente, parece-me teoricamente possível, mas altamente improvável. Além disso, se esta situação excepcionalíssima acontecesse, ficaria restrita àquela célula onde teria ocorrido este fenômeno, não se espalhando para o restante do corpo, ou seja, não haveria "cura" para a pessoa com NF1.
Em resumo, sabemos que podem ocorrer novas mutações aleatórias e patológicas no gene NF1 em quem não possui a NF1, sem consequências. Também podem ocorrer a segunda mutação em quem já possui uma primeira mutação, resultando nos sinais da doença. No entanto, acho praticamente impossível que novas mutações aleatórias depois da fecundação possam corrigir a mutação original, curando a doença.
13 de agosto de 2018 /por Luiz Oswaldo Rodrigues
https://amanf.org.br/wp-content/uploads/2018/08/mosaicismo-2.gif 1334 970 Luiz Oswaldo Rodrigues https://amanf.org.br/wp-content/uploads/2017/09/amanf-logo.png Luiz Oswaldo Rodrigues2018-08-13 18:36:512018-08-13 18:37:29Novas mutações poderiam curar a doença?
Boas notícias para quem tem a forma segmentar (ou em mosaico) da NF1 – Atualização 2018
A Dra. Luciana Baptista Pereira é professora de dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais e minha amiga e nossa colaboradora no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG. Ela enviou-me um artigo científico recente e interessante, que vale a pena comentar para atualizarmos nossos conceitos sobre uma forma mais rara de NF1, a chamada forma segmentar, sobre a qual já falei neste blog (ver aqui: https://amanf.org.br/apenas-manchas-cafe-com-leite-de-um-lado-do-corpo-sao-nf/ ).
16 de agosto de 2017 /por Luiz Oswaldo Rodrigues
https://amanf.org.br/wp-content/uploads/2017/08/Mosaicismo.gif 1024 932 Luiz Oswaldo Rodrigues https://amanf.org.br/wp-content/uploads/2017/09/amanf-logo.png Luiz Oswaldo Rodrigues2017-08-16 13:33:002018-10-12 18:21:16Boas notícias para quem tem a forma segmentar (ou em mosaico) da NF1 – Atualização 2018