BDPI USP - Detalhe do registro: Otimização do flavonoide tilirosídeo como inibidor da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi
Otimização do flavonoide tilirosídeo como inibidor da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi (2012)
Goulart, Ricardo Rodrigues
USP affiliated authors: GOULART, RICARDO RODRIGUES - IQSC
Subjects: DOENÇA DE CHAGAS; INIBIDORES DE ENZIMAS
Keywords: QUIMICA MEDICINAL
Abstract: A doença de Chagas afeta milhões de pessoas e os fármacos existentes não são seguros e apresentam eficácia limitada. Muitos produtos naturais mostraram efeitos inibitórios contra uma enzima importante para a sobrevivência do Trypanosoma cruzi, a gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH). Dentre esses produtos naturais destacam-se aqueles da classe dos flavonoides, sendo que um deles, o tilirosídeo, mostrou-se interessante por inibir a enzima com valores de IC50 e Ki iguais a 46 e 25 μM, respectivamente, além de ter sido eficaz contra a cepa do T. cruzi resistente a fármacos (cepa Y) mostrando um valor de IC50 igual a 770 μM. Com objetivo de identificar novos potenciais inibidores da TcGAPDH baseados no tilirosídeo foram empregados métodos computacionais nos quais combinaram-se duas diferentes estratégias: os ensaios virtuais baseados na estrutura do ligante (LBVS) e os ensaios virtuais baseados na estrutura do receptor (SBVS). Os compostos que se ajustaram ao sítio catalítico da enzima e preditos para interagir de forma efetiva com o alvo foram adquiridos e testados contra a TcGAPDH. Os estudos de inibição enzimática foram realizados utilizando as técnicas de calorimetria de titulação isotérmica e espectroscopia de fluorescência obtendo como resultados as constantes de inibição dos compostos selecionados e seus modos de inibição. Dois flavonoides, o Nequimed 214 e o Nequimed 215 inibiram a TcGAPDH na mesma grandeza que o composto de partida, o tilirosídeo, mas como possuem cerca da metade da massa molecular, houve grande aumento da eficiência do liganteA partir dessa informação, foram selecionados uma segunda geração de compostos preditos a interagir com a TcGAPDH. Deste modo, foram adquiridos bioisósteros de flavonoides que foram testados contra essa enzima, sendo que dois dos mesmos mostraram-se ativos e com alta eficiência do ligante. Foram adquiridos também compostos pertencentes à classe das hidantoínas, rodaninas, tio-hidantoínas e pirrolidina-2,4-dionas sendo que muitos dos mesmos foram ativos e mostraram os maiores valores de eficiência do ligante já relatados para a TcGAPDH, tornando-os excelentes candidatos para otimização molecular. Os resultados obtidos sugerem que vários inibidores possuem inibição não competitiva com relação ao substrato G3P. Os inibidores mais potentes foram testados contra a GAPDH de humanos e não foi verificada seletividade relevante
IQSC 30800034151 T2504R
GOULART, Ricardo Rodrigues; MONTANARI, Carlos Alberto. Otimização do flavonoide tilirosídeo como inibidor da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi. 2012.Universidade de São Paulo, São Carlos, 2012. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-25072012-090452/pt-br.php >.
Goulart, R. R., & Montanari, C. A. (2012). Otimização do flavonoide tilirosídeo como inibidor da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi. Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-25072012-090452/pt-br.php
Goulart RR, Montanari CA. Otimização do flavonoide tilirosídeo como inibidor da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi [Internet]. 2012 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-25072012-090452/pt-br.php