Mariano Gago foi presidente da Junta Nacional de Investigação Científica e Tecnológica entre 1986 e 1989, tendo sido convidado para o cargo pelo então Secretário de Estado da Ciência, Eduardo Arantes e Oliveira. Durante a sua gestão, foram promovidas as «Jornadas Nacionais de Investigação Científica e Tecnológica» (Maio de 1987), no contexto das quais são lançadas as bases para um primeiro «Programa Mobilizador da Ciência e da Tecnologia», visando a inscrição da ciência portuguesa no contexto europeu e internacional bem como a consolidação de uma cultura de informação e de trabalho em rede entre cientistas e instituições de ciência.
Membro da Academia Europeia de Ciência (Academia Europaea), fundada em 1988, Mariano Gago foi agraciado com o título de Comendador da Ordem de Sant’Iago da Espada, em 1992. Posteriormente à sua passagem pela presidência da JNICT assumiu o cargo de ministro da Ciência e da Tecnologia, entre 1995 e 2002, contribuindo para projetar e consolidar a autonomia do campo da ciência portuguesa. É sob o seu ministério, no âmbito do XIIIº e XIVº Governos Constitucionais, que arrancam o «Programa Ciência» e outras iniciativas como a «Unidade de Missão Informação e Conhecimento» para o desenvolvimento da Sociedade da Informação em Portugal.
Em finais do seu primeiro mandato como ministro, Mariano Gago retomou a carreira docente no Instituto Superior Técnico, por pouco tempo porém, pois entre 2005 e 2011, foi novamente chamado à vida política, agora na qualidade de ministro da ciência tecnologia e ensino superior do XVIIº Governo Constitucional.