Na sequência Lewis derrota Lionel Butler ,Justin Fortune, Tommy Morrison e Ray Mercer. Novamente se torna o desafiante número 1 da WBC. Sendo o atual campeão Mike Tyson, Lewis ficou à espera de subir ao ringue com Tyson. Mas as negociações não foram adiante, e Tyson acabou abrindo mão do cinturão da organização para lutar contra Evander Holyfield. Com o cinturão vago, Lewis teve uma dupla oportunidade: lutaria pelo cinturão contra seu algoz Oliver McCall. Numa luta no mínimo bizarra, em que McCall passou o terceiro e o quarto assalto sem reagir aos golpes de Lewis e chorou copiosamente no intervalo do quarto para o quinto round. Vendo que não esboçava reação a luta acabou sendo interrompida pelo árbitro Mills Lane. Lewis se tornava campeão da WBC pela segunda vez.
A partir disso, a carreira de Lewis foi só ladeira acima. Realiza defesas de cinturão bem-sucedidas contra: Henry Akinwande, Andrew Golota, Shannon Briggs, Zejiko Mavrovic.
Sem adversários na organização, Lewis acertou uma luta para unificação de títulos contra Evander Holyfield (na época campeão da WBA e IBF). O combate ocorreu em março de 1999, e após 12 rounds os jurados declararam a luta empatada. O que gerou muita polêmica, pois muitos viram uma vitória de Lennox.
Uma nova luta foi marcada para novembro do mesmo ano, e dessa vez Lewis vence por pontos numa decisão unânime. Era a primeira vez na década de 90, desde que Bowe jogou o cinturão da WBC no lixo, que a categoria dos pesados tinha um campeão unificado.
O título da WBA porém, não permaneceu com Lewis, após divergências com a organização sobre quem deveria ser seu adversário, ele resolve abrir mão do cinturão da entidade.
Como campeão da WBC e IBF defende seu cinturão com sucesso contra Michael Grant, François Botha e David Tua. Em abril de 2001, experimenta sua segunda derrota na carreira sendo nocauteado pelo azarão Hasim Rahman no quinto round. No mesmo ano em novembro realiza a revanche e devolve a derrota e recupera seus cinturões nocauteando Rahman no quarto assalto.
Em 2002, uma única luta, mas que parou o mundo do boxe. Finalmente enfrentaria Mike Tyson. Apesar de toda a expectativa gerada, o que se viu foi um Tyson que não era nem sombra do temível boxeador que fora no final dos anos 80. Apesar de Tyson ter feito um bom primeiro assalto, no restante da luta Lewis manteve a distância castigando Mike com seus jabs até que no oitavo round um poderoso direto de direita leva Tyson à lona encerrando o combate.
Em 2003 Lewis sobe ao ringue pela última vez, seu adversário era o duro ucraniano Vitali Klitschko, que nos anos seguintes juntamente com seu irmão Wladimir dominariam a categoria dos pesados, iniciando a “Era Klitschko”. Apesar de fazer um combate bem equilibrado com Lewis, Vitali sofre um corte profundo no supercílio e abaixo do olho, e sangrando abundantemente vê a luta ser interrompida no sexto assalto.