Hiperplasia Adrenal Congênita - NUPAD
A hiperplasia adrenal congênita (HAC), também conhecida como hiperplasia congênita da suprarrenal (HCSR), é uma doença genética caracterizada por distúrbios no funcionamento das glândulas adrenais. As glândulas adrenais, ou suprarrenais, são duas glândulas que se localizam acima dos rins e produzem importantes hormônios para o organismo, como o cortisol e a aldosterona.
Por uma alteração nas enzimas necessárias ao funcionamento das glândulas adrenais, a pessoa com HAC não produz os hormônios adrenais na quantidade adequada ao organismo:
Hormônios cortisol e aldosterona: produzidos em menor quantidade. Eles participam de várias funções importantes e são responsáveis pela manutenção do nível de glicose (açúcar) no sangue e pela conservação da água e sal no organismo, dentre outras funções. O cortisol é também o principal hormônio que atua na resposta ao estresse.
A HAC pode se apresentar em duas formas: clássica (grave) ou não clássica (leve).
São dois os tipos de HAC clássica, geralmente diagnosticada logo após o nascimento ou na primeira infância:
Perdedora de sal: As glândulas adrenais não conseguem produzir quantidades suficientes de cortisol e aldosterona. Sem o diagnóstico no tempo correto e o tratamento adequado, essa forma de HAC clássica pode levar à morte.
Virilizante simples ou "não perdedora de sal": As glândulas adrenais produzem quantidades suficientes de aldosterona, mas não suficientes de cortisol.
HAC não clássica: Ao contrário da HAC clássica, a HAC não clássica é leve e não ameaça a vida. Sinais e sintomas podem não aparecer na infância e nem na vida adulta.
Quanto mais cedo a HAC for diagnosticada, mais rápido é iniciado o tratamento com reposição hormonal e menos chances terá a criança de manifestar os sinais e sintomas característicos da doença.
Ambulatório São Vicente do Hospital das Clínicas/UFMG: Alameda Álvaro Celso, 271, 1º andar, Santa Efigênia, Belo Horizonte – MG. (31) 3409-9566
O diagnóstico precoce da hiperplasia adrenal congênita (HAC) só é possível pela realização do exame de triagem neonatal, conhecido como teste do pezinho. Este exame laboratorial, feito a partir do sangue coletado do calcanhar do recém-nascido em papel filtro, entre o 3º e o 5º dia de vida, permite avaliar a quantidade do hormônio 17-OH progesterona. Ele tende a se acumular quando há um bloqueio na produção do hormônio cortisol, como acontece na HAC.
O resultado positivo do exame significa que há uma chance do bebê ter a HAC. A confirmação do diagnóstico só poderá ser feita durante o acompanhamento clínico e após a realização de outros exames laboratoriais.
O diagnóstico torna possível o início imediato do tratamento, o que evita a manifestação da doença e garante que a criança cresça e se desenvolva normalmente. Também, como a HAC pode causar alterações na genitália externa feminina, o diagnóstico é muito importante para evitar erros na definição sexual ao nascimento.
Especialmente nas crianças do sexo masculino, nas quais não se manifestam sinais evidentes da doença nos primeiros dias de vida, a realização da triagem neonatal para o diagnóstico em tempo oportuno torna-se ainda mais importante.
Os sinais e sintomas da hiperplasia adrenal (HAC) podem não se manifestar logo ao nascimento, o que dificulta o reconhecimento da doença.
As manifestações clínicas na forma perdedora de sal, a mais grave, geralmente aparecem a partir da segunda semana de vida. Algumas delas são:
Hipotensão (baixa pressão do sangue)
Ganho inadequado ou mesmo perda de peso
Esse quadro é associado a alterações laboratoriais, dentre elas:
Hiponatremia (menor concentração de sódio no sangue)
Hiperpotassemia (grande concentração de potássio no sangue)
Se não tratado adequadamente, esse conjunto de manifestações pode evoluir para o óbito.
Manifestações após o período neonatal, em crianças não tratadas:
Virilização progressiva (desenvolvimento de características masculinas)
Desenvolvimento ósseo avançado
Baixa estatura na vida adulta
Devido ao excesso de hormônios andrógenos, provocado pela HAC, a criança do sexo feminino já pode nascer com a genitália externa virilizada. Nesse caso a criança deverá receber, imediatamente, atendimento especializado.
Após o diagnóstico para a hiperplasia adrenal congênita (HAC), as crianças precisam ser tratadas e acompanhadas ao longo da vida. Elas devem passar por consultas frequentes, com periodicidade trimestral nos primeiros anos, e de forma mais espaçada posteriormente, quando o tratamento se estabiliza.
O tratamento da HAC tem por objetivo restituir a quantidade de hormônios que não estão sendo produzidos e consiste na reposição hormonal diária, via oral. Desta forma, busca-se evitar o desequilíbrio no nível de água e sal no organismo e a crise adrenal causada pela falta dos hormônios. Por outro lado, o tratamento controla as manifestações do excesso de andrógenos, evitando a virilização e preservando a altura final e a fertilidade.
Algumas medidas de suporte ao tratamento são o acréscimo de sal para os lactantes e o aumento do hormônio chamado glicocorticoide em situações de estresse.
O tratamento precoce evita a desidratação grave e reduz o risco de morte. Além disso, as crianças do sexo feminino que apresentarem alteração na genitália externa são registradas com a informação correta do sexo. A correção cirúrgica da genitália deverá ser feita, quando necessária, preferencialmente entre os dois e seis meses de vida, por cirurgião experiente.
A hiperplasia adrenal congênita (HAC) decorre da insuficiência das enzimas envolvidas na síntese do cortisol no córtex adrenal. A deficiência da 21-hidroxilase (21OHD) é a mais frequente e responsável por 95% dos casos. Além da redução da síntese de glicocorticoides (cortisol), em 75% das crianças afetadas ocorre deficiência concomitante de aldosterona, com prejuízo na manutenção do equilíbrio hidrosalino.
A deficiência da 21-hidroxilase é um dos mais frequentes erros inatos do metabolismo. A incidência mundial da forma clássica da doença é estimada em 1:15.000 nascidos vivos. A herança é autossômica recessiva e as mutações responsáveis pela doença envolvem o gene CYP21A2, localizado no braço curto do cromossomo 6, dentro do locus dos genes que codificam o complexo principal de histocompatibilidade classe 3.
O exame de triagem neonatal é fundamental para o diagnóstico precoce.
O grau de comprometimento da atividade enzimática conferido pelas mutações determina o aparecimento das manifestações clínicas. Mutações que levam ao comprometimento total ou quase total da atividade enzimática se correlacionam com a forma clássica da doença, perdedora de sal, onde há grave insuficiência glico e mineralocorticoide entre 3 e 7% de atividade e com a forma não clássica, em que há atividade enzimática residual > 20%.
Na deficiência da 21-hidroxilase, a deficiência do cortisol leva à hiperestimulação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (mecanismo de feed-back), acarretando acúmulo de esteroides adrenais anteriores ao bloqueio enzimático, o que resulta em produção excessiva de andrógenos. Na forma clássica da doença, o excesso de andrógenos leva à virilização pré-natal da genitália externa de crianças do sexo feminino. Além disso, as crianças com a forma perdedora de sal apresentam crise de perda de sal nas primeiras semanas de vida e estão sob risco de morte se não forem diagnosticadas e tratadas precocemente.
É muito difícil realizar o diagnóstico clínico da HAC no período neonatal, particularmente em crianças do sexo masculino que não possuem alteração da genitália externa ao nascimento. Os sinais e sintomas decorrentes da insuficiência adrenal podem ser bastante inespecíficos.
As crianças afetadas podem apresentar, inicialmente, apenas perda de peso persistente. Outras manifestações, como vômitos e diarreia, frequentemente conduzem ao diagnóstico equivocado de doenças mais comuns, como a doença do refluxo gastroesofágico ou a gastroenterite infecciosa.
As manifestações clínicas geralmente aparecem a partir da segunda semana de vida, sendo a forma perdedora de sal a mais grave. Em geral, a crise adrenal apresenta-se com: depleção de volume, desidratação, hipotensão, hiponatremia e hiperpotassemia e, se não tratada, pode evoluir para óbito. Quando o tratamento não é instituído precocemente ocorrerá, também, fechamento precoce das epífises ósseas com prejuízo da altura final, além dos sinais de virilização progressiva, detectados especialmente nas crianças com a forma clássica, virilizante simples.
O diagnóstico bioquímico da 21OHD é realizado pela dosagem plasmática da 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), o substrato da enzima 21-hidroxilase que se acumula nas crianças afetadas, além do aumento dos compostos androgênicos (androstenediona, testosterona). Na forma perdedora de sal, hiponatremia e hipercalemia são detectadas, além do aumento da atividade plasmática de renina. O diagnóstico da HAC deverá ser seguido de aconselhamento genético da família e acompanhamento das próximas gestações, para detecção e tratamento precoces de outras crianças acometidas.
O diagnóstico precoce da HAC por 21OHD por meio da triagem neonatal é rotina em muitos países, pela dosagem da 17-OHP em papel-filtro.
A 21OHD é considerada doença elegível para ser incluída nos programas de triagem neonatal, por ser relativamente frequente, potencialmente fatal na infância e que pode ser triada por medida hormonal simples. Além disso, possui tratamento eficaz, simples e de baixo custo que, instituído precocemente, pode prevenir morbimortalidade.
Algumas das evidências que sustentam a eficácia da triagem neonatal para HAC baseiam-se nas diferenças observadas na incidência, relação entre os sexos e o espectro da doença entre populações triadas e não triadas.
Quando a triagem não é realizada, recém-nascidos do sexo masculino ficam sem o diagnóstico da doença até que se verifique perda de sal significativa. A HAC é doença autossômica recessiva e, portanto, é esperada distribuição semelhante entre os sexos, ao nascimento. Tem sido observado que quando a triagem não é realizada, mais crianças do sexo feminino são diagnosticadas (4:1), o que constitui forte evidência de mortes não reconhecidas, por HAC, entre crianças do sexo masculino. Recém-nascidos do sexo feminino com a forma clássica da doença apresentam genitália ambígua ao nascimento e podem ser registradas e criadas indevidamente como meninos. Além do risco de morte por crise adrenal, também há evidências de déficits intelectuais e dificuldades de aprendizagem, secundários à hiponatremia grave.
O principal problema em relação à triagem neonatal para HAC refere-se ao custo e ao impacto da avaliação dos casos falso-positivos, decorrentes dos ensaios imunológicos utilizados para dosagem da 17-OHP e da elevação real dos níveis do esteroide em crianças prematuras e estressadas (doentes). A via de secreção do cortisol é a principal efetora na resposta ao estresse e a imaturidade renal em crianças prematuras colabora para o acúmulo de esteróides adrenais que são detectados nos ensaios.
Embora várias técnicas possam ser utilizadas para medida da 17-OHP (RIA, ELISA e IFMA), em nenhuma delas a especificidade é suficiente para impedir a ocorrência de casos falso-positivos. A avaliação da 17-OHP pela técnica de espectrometria de massa poderia reduzir esse problema, mas não é um método custo-efetivo.
A utilização de pontos de corte para avaliação da 17-OHP ajustados para a idade gestacional ou para o peso dos recém-nascidos são estratégias para redução do número de casos falso-positivos, que impactam negativamente os programas de triagem. A 17-OHP elevada em sangue colhido em papel-filtro é utilizada, portanto, para detectar pacientes em risco de apresentar HAC e não indica necessidade de tratamento, que dependerá da confirmação diagnóstica.
A confirmação diagnóstica é feita por meio da dosagem plasmática dos hormônios adrenais, especialmente a 17-OHP e dos andrógenos, também elevados.
→ FLUXOGRAMA DA TRIAGEM NEONATAL DA HAC (clique para visualizar)
Os sinais e sintomas da HAC podem não se manifestar logo ao nascimento, o que dificulta o reconhecimento da doença, especialmente nas crianças do sexo masculino.
As manifestações clínicas na forma perdedora de sal aparecem geralmente a partir da segunda semana de vida. O ganho inadequado ou mesmo persistente perda de peso está sempre presente nesses casos. Um quadro de desidratação grave pode estar associado a perdas desproporcionadas, vômitos e/ou diarréia. Se não tratado adequadamente, esse conjunto de manifestações pode evoluir para o óbito, o que implica na necessidade de consideração de um quadro de emergência médica para essas crianças.
Após o período neonatal, em crianças não tratadas, outras manifestações clínicas podem ser observadas, decorrentes da ação androgênica prolongada:
Virilização progressiva, com aumento da massa muscular e pelos corporais
Maturação óssea avançada
Desencadeamento de puberdade precoce gonadotrofina dependente (central)
O tratamento tem por objetivo suprir as deficiências hormonais. A reposição contínua de glico- e mineralocorticoides é eficaz na manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico e no controle da produção excessiva de andrógenos, além de evitar a crise adrenal, preservando a altura final e a fertilidade.
A criança deve receber diariamente doses substitutivas de glicocorticóide, acetato de hidrocortisona (dose inicial: 7-10 mg/m2/dia) associado ao mineralocorticóide, 9-α-fluorcortisol (0,1-0,2 mg/dia; Florinefe®), na forma perdedora de sal, para controle da doença e manutenção do crescimento e desenvolvimento normais. O acréscimo de sal para os lactantes e o aumento do glicocorticoide em situações de estresse são orientações que toda família precisa também receber.
O tratamento precoce evita a desidratação grave e reduz o risco de morte. Além disso, as crianças do sexo feminino que se apresentarem com virilização da genitália externa são registradas com a informação correta do sexo. A correção cirúrgica da genitália deverá ser feita, sempre que necessária, preferencialmente entre dois e seis meses de vida, por cirurgião experiente.
As crianças necessitam de acompanhamento clínico regular para adequação das doses dos glico- e mineralocorticóides, que é feita, em média, a cada três meses nos primeiros anos. O excesso, a falta ou uso irregular da medicação podem resultar em consequências em longo prazo e/ou sério comprometimento da saúde e risco de morte devido à insuficiência adrenal aguda.
É importante ressaltar que essas crianças, que utilizam os glicocorticóides como reposição de sua necessidade fisiológica, deverão manter o tratamento durante qualquer intercorrência e receber todas as vacinas indicadas de acordo com sua idade.
A HAC tem sido ligada a eventos tardios, como ganho de excessivo de peso e aumento de risco cardiovascular, muitas vezes relacionados ao uso de doses inadequadas dos glicocorticóides. Algumas entidades, como a síndrome dos ovários policísticos, podem ser observadas com maior freqüência nas mulheres com HAC na adolescência e vida adulta. Prejuízo na fertilidade, também, pode ser observado em ambos os sexos.
Desde 2013, o exame de triagem neonatal para a hiperplasia adrenal congênita (HAC), conhecido como teste do pezinho, é realizado pelo Nupad para todo o Estado de Minas Gerais pelo Programa de Triagem Neonatal de Minas Gerais (PTN-MG).
944 mil crianças triadas para a HAC.
239 crianças em acompanhamento ambulatorial.
Incidência de um caso para cada 15 mil nascidos vivos, conforme dados de diferentes países.
Entre 2007 e 2008, a equipe do Nupad desenvolveu um projeto piloto para a triagem da doença. Foram triadas aproximadamente 160 mil crianças e 11 foram diagnosticadas com a HAC.
1 – A hiperplasia adrenal congênita é doença de família? Todos os meus filhos terão essa doença?
A hiperplasia adrenal congênita (HAC) é uma doença genética hereditária, isto é, passada dos pais para o filho. A doença só ocorre quando a pessoa recebe dois genes alterados, um do pai e um da mãe, que são sadios (transmissão autossômica recessiva). Nesta situação, a cada gravidez, o casal que possui genes alterados terá 25% de chance de ter uma criança com a doença, 50% de ter uma criança sadia e portadora do gene alterado (como os pais) e 25% de ter uma criança sadia e sem o gene alterado. Por isso, é recomendado o aconselhamento genético aos pais, mostrando a possibilidade de novos casos na família e a importância redobrada do diagnóstico logo ao nascimento.
2 – Se o bebê tem irmãos, estes deverão ser levados ao médico?
Apenas se o diagnóstico da HAC for realmente confirmado pelo endocrinologista pediátrico.
3 – E se o resultado para a HAC for duvidoso no teste do pezinho?
Nesses casos duvidosos, quando o bebê é prematuro ou teve alguma doença, o acompanhamento clínico e laboratorial é muito importante. A realização de exames hormonais e genéticos é que podem confirmar ou afastar o diagnóstico.
4 – A doença tem cura?
Não. Porém, há tratamento. Ele consiste na reposição hormonal diária, via oral, por toda vida.
5 – Se o tratamento for realizado corretamente, a criança que possui a doença vai crescer com saúde?
A criança poderá ter vários dos sinais e sintomas da HAC, como desidratação, vômito, perda de peso, puberdade precoce, virilização progressiva e ser um adulto com baixa estatura.
7 – Se o hormônio não for dado um dia, por esquecimento, adianta dobrar a dose no dia seguinte?
8 – Meus vizinhos e parentes dizem que a criança está saudável. Que é bobagem ela tomar o hormônio e que posso parar o tratamento. Isso é verdade?
9 – Se meu filho necessitar tomar um antibiótico ou outro medicamento, nós podemos dá-lo junto com o hormônio?
10 – Meu filho deve seguir o calendário de vacinação normalmente?
11 – A criança com hiperplasia adrenal congênita deve ser educada de forma diferente das demais?
Não, pois a criança com HAC, quando bem cuidada, é perfeitamente saudável. Tratá-la de forma diferente pode ser prejudicial ao desenvolvimento psíquico.
12 – Em caso de dúvida, como proceder?
Procure o Centro de Saúde de Referência do seu bairro e obtenha informações com o médico, que poderá esclarecer a dúvida ou, sempre que necessário, encaminhar a criança para um endocrinologista pediátrico. Caso a sua criança seja diagnosticada com a HAC, ela será acompanhada em centro especializado.