Se jogador com amigos (o jogo permite até 4 jogadores simultâneos), Marvel: Ultimate Alliance 3 fornece uma experiência muito recompensante, com muitos combos e estratégias a serem executadas entre os personagens, cada um levando em consideração suas características próprias, como o fator de cura de Wolverine, o combate de longo alcance com armas da Viúva Negra, etc.
Além dessas mecânicas de combate, Marvel: Ultimate Alliance 3 também traz um sistema de sinergias parecido com o dos recentes auto battlers. Por exemplo, se você juntar todos os Guardiões da Galáxia no mesmo time, todos os heróis ganharão mais resistência contra ataques de energia.