A vizinha, Constance Langdon, e sua filha Addie, frequentemente aparecem dentro da casa, incomodando os Harmon. Já a nova empregada começa a seduzir Ben, que não entende porque Vivien contratou uma mulher tão jovem e bonita, enquanto, na verdade, a imagem verdadeira da empregada (e a que Vivien vê) é a de uma mulher idosa.
Quando Vivien engravida, ela cria esperanças de realmente conseguir um recomeço para sua família. Mas o filho é de seu marido, como ela acredita? E como eles vão reagir ao descobrir que mais de 20 assassinatos já aconteceram em sua nova casa?
Um homem desfigurado alerta Ben sobre os perigos da casa, revelando que ele matou sua família em um incêndio lá. Vivien e Violet são feitas reféns por um grupo que quer reencenar um dos brutais assassinatos que já aconteceu no local, mas são salvas por Tate, que conta com a ajuda dos fantasmas das vítimas originais do crime para matar os integrantes do doentio grupo.
É revelado que Moira, a empregada, foi estuprada por seu antigo patrão, marido de Constance, a vizinha. Ao vê-los na cama, Constance matou os dois com tiros, em 1983. Mas a maldição da casa prende ao local os espíritos de todos aqueles que morreram lá. Tudo teve início com os moradores originais, o casal Nora e Charles, que faziam abortos clandestinos e usavam os fetos para realizar macabras experiências. Tempos depois, Nora tem seu bebê sequestrado, morto e esquartejado.
Em 2010, o casal Chad e Patrick foi morto pelo Homem na misteriosa roupa de borracha e aprisionado à casa, retornando para atormentar os novos moradores. É revelado que Tate cometeu diversos assassinatos em sua escola, em 1994, e acabou sendo morto em casa pela polícia, sendo um dos espíritos presos à casa.
Violet tenta se matar com comprimidos, mas Tate faz de tudo para salvá-la, fazendo com que ela vomite as pílulas. Infelizmente não foi o suficiente, e Violet morre, embora Tate esconda isso dela por algum tempo. É revelado que Vivien está grávida de gêmeos, mas de pais diferentes, e que a pessoa vestindo a roupa de borracha que estuprou Vivien era Tate.
Vivien morre no parto dos bebês, e fica presa à casa. Ben também acaba sendo morto por sua já morta amante. Após conflitos diversos entre os espíritos e os vivos para tentarem pegar os bebês, Vivien recupera um deles. Constance cria o outro, que por ser filho de um fantasma e uma pessoa viva, trata-se de um demônio, e potencial anticristo.
Em 1964, conhecemos a Instituição Mental de Briarcliff, seus pacientes e os médicos e freiras que comandam o local. Embora seja destinado a criminosos insanos, Briarcliff tem muitos pacientes internados injustamente, que sofrem com o racismo e a homofobia da época.
Entre eles, está Kit Walker, falsamente acusado de ser um assassino em série, após o desaparecimento de sua esposa, um relacionamento interracial que a sociedade não aceitava. A jornalista Lana Winters, por sua vez, tentou se infiltrar na instituição para denunciar os abusos cometidos lá dentro, mas acabou internada por ser gay.
Em tentativas de descobrir o que se passa em Briarcliff, de tentar sobreviver ao local e de tentar escapar, vemos os personagens descobrindo os mais diferentes absurdos, que vão de possessão demoníaca a experiências em humanos.
O verdadeiro Cara Sangrenta - assassino que Kit foi acusado de ser - mata Wendy, namorada de Lana. Na instituição, a diretora Irmã Jude manda o misterioso Dr. Arden aplicar choques em Lana, para que ela esqueça os absurdos que já viu em Briarcliff. O psiquiatra Dr. Oliver Thredson, responsável pelo caso Cara Sangrenta, diagnostica Kit com insanidade clínica aguda.
Quando as freiras tentam exorcizar um novo paciente, o demônio que possuía seu corpo acaba passando para a inocente Irmã Mary Eunice, que passa a se insinuar para o Dr. Arden. Ele, por sua vez, faz bárbaros experimentos com os pacientes, transformando-os em monstros, que apenas abandona no terreno da instituição.
Lana pede ajuda a Thredson, dizendo que foi presa injustamente. Os pacientes Kit, Grace, Shelly e Lana tentam fugir. Os três primeiros acabam voltando para o prédio, após se depararem com os monstros do Dr. Arden. Shelly é presa pelo médico e tem suas pernas amputadas para não fugir mais. É revelado que Arden é um cientista nazista.
Grace é abduzida, assim como a esposa de Kit, embora o tempo em Briarcliff tenha feito o jovem duvidar de sua sanidade. Ao ser "devolvida", ela revela a Kit que Alma, sua esposa, está viva. Lana foge do sanatório com Thredson, mas descobre que ele é o verdadeiro Cara Sangrenta. Ele fala sobre a ausência de sua mãe em sua vida e diz que Lana será sua nova mãe. Thredson estupra Lana. Ela foge, mas acaba indo parar novamente em Briarcliff.
Thredson tenta sequestrar Lana na instituição, que segue com o comando sob disputa de Mary Eunice, Arden e Irmã Jude. Kit salva Lana e os dois prendem Thredson e conseguem fazê-lo confessar seus crimes, com Lana ameaçando abortar o bebê que espera do assassino. Mary Eunice é morta e Arden se mata junto a ela.
Grace tem um bebê e diz ter sido fertilizada por extra-terrestres. Lana foge de Briarcliff com a gravação e mata Thredson. Algum tempo depois, ela publica seu livro com depoimentos em Briarcliff e consegue a interdição do local. Kit é inocentado e cuida de Grace e seu filho, mas reencontra Alma também com um bebê. A convivência entre as duas não dá certo, Alma mata Grace com um machado e Kit acaba internando a esposa em Briarcliff, onde ela morre.