Auxílio à pesquisa 18/03026-4 - Transdução de sinais, Modelos animais - BV FAPESP
Processo: 18/03026-4
Vinculado ao auxílio: 15/02200-2 - Investigação funcional da participação de IRS2 em neoplasias mieloproliferativas crônicas BCR-ABL1 negativas, AP.R
Assunto(s): Transdução de sinais Modelos animais Metformina Hematologia Doenças mieloproliferativas-mielodisplásicas Antineoplásicos
A mutação recorrente JAK2 V617F de ganho de função confere proliferação independente de fator de crescimento para células hematopoéticas e é a principal alteração molecular responsável pela patogênese das neoplasias mieloproliferativas (NMP). A falta de resposta completa na maioria dos pacientes tratados com o inibidor seletivo de JAK1 / 2, ruxolitinibe, indica a necessidade de identificar novas estratégias terapêuticas. A metformina é uma biguanida que exerce atividade antineoplásica seletiva em malignidades hematológicas. No presente estudo, investigamos e comparamos os efeitos da metformina e do ruxolitinibe sozinhos e em combinação na sinalização celular e funções celulares em células JAK2 V617F-positivas. Nas linhagens celulares que expressam JAK2 V617F, o tratamento com metformina reduziu significativamente a viabilidade celular, a proliferação celular, a clonogenicidade, o consumo de oxigênio celular e a progressão do ciclo celular. Metformina reduziu a expressão de ciclina D1 e a fosforilação de RB, STAT3, STAT5, ERK1 / 2 e p70S6K. A metformina combinada com ruxolitinibe demonstrou redução mais intensa da viabilidade celular e indução da apoptose em comparação com a monoterapia. Notavelmente, a metformina reduziu a carga tumoral de Ba / F3 JAK2 V617F e reduziu a esplenomegalia em modelo murino de NMP induzidos por Jak2V617F. Metformina reduziu a formação espontânea de colônia eritróide em células primárias de pacientes com policitemia vera. Em conclusão, metformina exerce atividade de antileucêmica atuando em múltiplos alvos em NMP: inibe a sinalização JAK2 / STAT e a atividade mitocondrial. Nosso estudo exploratório estabelece novos mecanismos moleculares de ação de metformina e ruxolitinibe e favorece o desenvolvimento de estratégias terapêuticas alternativas / complementares para NMP. (AU)