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Orientações Para Imunização Contra o Vírus Da Hepatite B e Pesquisa Do Níveis de Anti
Pesquisa de Coliformes Termotolerantes e Enteroparasitas Na Água Em Bebedouros de Escolas Públicas de Teixeira de Freitas-ba
biossegurança-1
Normas_Biosseguranca
hepática de chás,
sociedade brasileira FEderação brasileira de
de hepatologia gastroenterologia
Presidente clínicos, entrevistas e revisões de atualização sobre temas fundamentais em
Toxicidade hepática de chás, ervas e fitoterápicos.
Clínico do Transplante Hépático do Hospital Português, Bahia.
Atha Comunicação e Editora - Criação e Coordenação editorial
Toxicidade hepática de chás, ervas e fitoterápicos
(IBEPEGE) – São Paulo, SP. Professor Adjunto de Gastroenterologia do Departamento de Clínica Médica da
Universidade Federal de Juiz de Fora, MG. Chefe do Serviço de Gastroenterologia e Coordenador do Centro
de Referência em Hepatologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora, MG.
A medicina fitoterápica tem crescido em todo o mundo, sendo es-
timado que, anualmente, seja responsável por 10 a 20% do mo-
vimento comercial do mercado farmacêutico. O aumento da sua
popularidade é devido a vários fatores, entre os quais, a crença de
que os produtos naturais são isentos de toxicidade e eficazes para o
tratamento de novas e antigas doenças que apresentam tratamento
convencional insatisfatório. Sua hepatotoxicidade é de difícil compro-
vação, uma vez que a automedicação é frequente e o paciente em
geral não informa o uso destas substâncias a seu médico. O risco
aumenta com a utilização de compostos que associam várias plan-
tas, com a seleção inadequada da porção atóxica da mesma e por
contaminação química ou biológica (microorganismos) do composto.
As manifestações clínicas da doença hepática induzida por produtos
naturais é semelhante àquelas produzidas pelos medicamentos tradi- Presença de plugs biliares, infiltrado inflamatório lobular com degene-
cionais, variando desde as simples alterações das enzimas hepáticas, ração balonizante, necrose perivenular HE 400X, após uso prolongado
até hepatites agudas, crônicas, síndrome de obstrução sinusoidal e de chá de confrei.
mesmo cirrose hepática. Além disto, muitos chás caseiros podem
Germander – Conhecida entre nós como erva cavalinha, é usada
interagir com medicamentos tradicionais, interferindo no seu me-
tabolismo, modificando sua ação terapêutica ou exacerbando seus comumente para tratamento de dor abdominal, da obesidade e como
efeitos hepatotóxicos. antipirética. Alterações hepáticas aparecem entre três e 18 sema-
nas após início do seu uso, geralmente quando utilizada em doses
superiores a 600mg/dia. A utilização prolongada pode induzir hepa-
Hepatotoxicidade induzida por algumas plantas tite crônica e cirrose hepática. A análise histológica pode demonstrar
utilizadas com fins fitoterápicos necrose de zona 3. Geralmente, há melhora gradual em dois a seis
Alcaloides da Pirrolizidína – Seu poder hepatotóxico é bem conhe- meses após sua interrupção. Os metabólitos tóxicos são os diterpe-
cido, induzindo, principalmente, síndrome de obstrução sinusoidal noides, que são metabolizados pelo CYP3A. A depleção do glutation,
(doença veno-oclusiva). Em altas doses, determina doença hepática que é agravada pela desnutrição e pela indução enzimática produzida
aguda, inclusive fulminante e, em exposição prolongada, desencadeia pelo uso concomitante com outros fármacos que competem na mes-
hepatites crônicas e cirrose. As principais espécies implicadas são: ma via metabólica, constitui fator de risco para hepatotoxicidade(2).
Heliotropiun, Senecio, Crotalaria e Symphytum officinale (confrei). É Ervas chinesas – Cerca de 7.000 plantas medicinais são usadas na
o mais importante grupo de plantas com potencial hepatotóxico. A China, e muitas delas são implicadas como causadoras de doenças
forma aguda apresenta-se com dor abdominal, hepatomegalia, as-
cite. Icterícia também pode estar presente. Período de latência em
torno de 19-45 dias. A mortalidade é alta, atingindo 20 a 40% das
pessoas expostas. Em uma epidemia na Índia e Afeganistão, com
188 casos comprovados, houve relato de 73 óbitos. O mecanismo
de lesão hepática provavelmente é devido à ação tóxica direta, dose
dependente, podendo, no entanto, haver fenômenos de idiossincra-
sia. Drogas indutoras enzimáticas, como fenobarbital, que é indutora
do citocromo P-3A4, podem agravar a hepatotoxicidade destas plan-
tas(1). Um paciente nosso, após uso de chá de confrei durante dois
meses, apresentou quadro de icterícia importante, hepatomegalia e
ascite, com a histologia hepática confirmando síndrome de obstrução
sinusoidal (doença veno-oclusiva). Erva cavalinha
hepáticas, sendo que várias estão em uso no Brasil. Algumas mere- necessitando quatro meses para normalização dos exames hepáticos
cem citação especial. e um com quadro citotóxico que normalizou seus exames em 30 dias
Jin Bu Huan – usada como analgésica e sedativa, pode produzir he- após suspensão da droga.
patite aguda e, recentemente, foi descrita uma possível associação Kava-Kava (Piper methysticum) – Vários relatos de hepatite aguda
com o surgimento de hepatite crônica(1). têm sido apresentados, alguns com evolução grave para transplante
Syo-Saiko-To – utilizada como antipirética, tornou-se popular recen- hepático e mesmo para a morte(8).
temente, ao ser empregada em alguns países como tratamento al- Sena (Cassia angustifolia) – Utilizada como laxante; foi responsa-
ternativo da hepatite C. Demonstrou-se que ela aumenta a produção bilizada por hepatite aguda em um paciente que a utilizava em
das interleucinas 1B,6 e do fator alfa de necrose tumoral e reduz a doses elevadas.
produção aumentada das interleucinas 4 e 5, frequentemente vistas
nos portadores de hepatite cônica C(3). Por outro lado, há relatos de
pacientes que agravaram a sua doença com seu uso. Hepatite aguda
e crônica, fibrose hepática, esteatose microvesicular e colestase têm
sido associadas à sua administração(3).
Ma-huang – tem como constituinte a efedrina e é relacionada com
desenvolveu hepatite aguda com manifestação colestática. Houve
evolução favorável, mas com remissão lenta da icterícia e normali-
zação das enzimas canaliculares três meses após a sua suspensão.
Porangaba (Cordia salicifolia) – Conhecida também como cafezinho,
chá de mato, chá de bugre e chá de frade, tem como constituinte a
alantoína. Em uma paciente nossa, foi responsável por hepatite aguda
tipo hepatocelular, com elevações discretas das aminotransferases
e rápida normalização destas com a suspensão do chá.
Isabgol (Plantago ovata) – Usada na constituição de muitos laxantes;
tem sido relacionada como causadora de hepatite aguda, com pre-
Ma-huang sença de fibrose e células gigantes na histologia hepática(1).
Valeriana (Valeriana officinallis) – Alguns casos de hepatite aguda
Sacaca (Croton cajucara Benth) – Planta comum na Amazônia, utili- têm sido relatados com seu uso, inclusive com hepatite fulminante(9).
zada popularmente para tratamento da obesidade e hipercolestero- Poejo (Mentha pulegium L) – Seu constituinte tóxico é a pulegona,
lemia. Pode causar hepatite aguda, crônica e mesmo fulminante. Em que tem como via metabólica o sistema enzimático CYP2E1 e pode
um caso acompanhado em nosso serviço, ocorreu hepatite aguda produzir hepatite aguda e mesmo hepatite fulminante(10). O trata-
colestática grave, com normalização lenta (quatro meses) das enzi- mento é o mesmo da hepatite por acetaminofen, com administração
mas hepáticas após a suspensão da droga. Com a sua reintrodução, precoce de n-acetilcisteína.
realizada pela paciente, houve reaparecimento das manifestações Chaparral (Larrea tridentata) – Encontrada sob a forma de chás,
clínicas e bioquímicas de hepatite aguda, semelhante à forma inicial, cápsulas e tabletes. Tem sido usada para tratamento de resfriados
que evoluiu para cura após a retirada da substância. Esta evolução comuns e, ultimamente, até para doenças mais sérias, como infecção
clínica sugere um provável mecanismo imunoalérgico. pelo HIV. Induz doença hepática aguda colestática, que se manifesta
Chá Verde (Camellia sinensis) – É uma das bebidas naturais mais após três a 52 semanas do início de seu uso, com recuperação em
torno de uma a 17 semanas depois da sua descontinuação(11). Tam-
várias situações. Alguns poucos casos de hepatite do tipo hepatoce-
lular têm sido descritos, com resolução completa, em torno de dois
meses. Entretanto, há relato de indicação de transplante hepático em
uma paciente, embora neste caso houvesse também abuso alcoólico.
Na literatura, 34 casos de hepatotoxicidade relacionada à ingestão
deste chá foram descritos entre 1999 e 2008(5). As mulheres são
as mais acometidas, havendo, em geral, período de latência de cinco
dias a 20 semanas. A lesão hepática geralmente é do tipo hepato-
celular, de evolução benigna, mas hepatite fulminante é descrita(6,7).
Os metabólitos reativos são as catequinas, sendo que a sua forma
de extração e preparação favorecem a hepatotoxicidade. Esta pra-
ticamente inexiste quando o chá é manipulado de forma tradicional,
com água fervente, ao contrário dos produtos industrializados que
fornecem o chá nas preparações em cápsulas ou fazem seu prepa-
ro com derivados hidroalcoólicos(6). A nossa experiência com essa
substância induzindo doença hepática restringe-se a dois pacientes:
um com hepatite colestática, que evoluiu para cura de modo lento, Poejo
bém foi descrita evolução para cirrose hepática e hepatite fulminante Erva de São Cristovão (Cimicifuga racemosa) – É uma planta
com necessidade de transplante do fígado. indicada para diminuir os sintomas da menopausa, artralgias,
Quelidônia-maior (Chelidonium majus) – Muitos são os relatos de mialgias, bronquites e obesidade. Sua hepatotoxicidade manifesta-
hepatotoxicidade relacionados ao seu uso, principalmente hepatites -se como doença hepática tipo autoimune, ou como insuficiência
colestáticas associadas a baixos títulos de autoanticorpos, sugerindo hepática grave(16,17).
mecanismo de autoimunidade, manifestadas após períodos variados Harp (Uncária tomentosa) – Conhecida popularmente como unha
da sua ingestão(10). de gato; usada para tratamento de artrites, dores de coluna e
Cáscara Sagrada ( Rhamnus purshiana) – É utilizada principal- gota. Em nossa experiência, houve quadro de hepatite aguda tipo
mente como erva laxativa. Tem sido implicada como causadora hepatocelular, desenvolvida com seu uso, havendo recuperação
de hepatite colestática, mas também por associação com casos completa com a suspensão da substância.
de hepatopatia crônica(10).
Várias ervas de uso rotineiro produzem lesões hepáticas, em vir-
tude de ser o fígado o principal responsável pelo metabolismo
e excreção destas substâncias. As hepatites medicamentosas
podem ser assintomáticas, manifestando-se tão somente por alte-
rações das enzimas hepáticas ou apresentando-se com espectro
clínico variado, muitas vezes como hepatites agudas, de evolução
benigna, ou na forma grave, em que seu prognóstico é sombrio. A
forma fulminante acomete um percentual elevado dos indivíduos
com hepatites agudas medicamentosas que desenvolvem icterícia
e, desses, somente 20% sobrevivem com tratamento conserva-
dor. As hepatites crônicas e a cirrose hepática são manifestações
raras, sendo responsáveis por menos de 1% dos casos.
O diagnóstico das hepatites medicamentosas é preponderante-
mente clínico e de difícil comprovação, em virtude da ausência
Hydroxycut – Produto utilizado, geralmente, para perda de peso. de manifestações clínicas e bioquímicas específicas, sendo ne-
cessária a exclusão de outras patologias. A suspensão imedia-
Vem sendo descrita, recentemente, insuficiência hepática, manifesta-
ta do agente responsável é ainda a melhor opção terapêutica,
da, principalmente, sob forma de doença aguda colestática ou como
devendo-se evitar a sua reintrodução, ou mesmo a administração
insuficiência hepatocelular, com relação de casualidade com início do de substâncias com estruturas químicas semelhantes, em virtude
seu uso de dias a várias semanas, evoluindo por vezes com hepatite do risco de se desencadear doença hepática grave, às vezes com
grave, inclusive com necessidade de transplante hepático(15). evolução fatal.
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Coordenadora do Ambulatório de DHOA (Doença Hepática Ocupacional
e Ambiental) no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, RS (HCPA).
Introdução Quadro 1. Fatores de risco para colestase induzida por drogas.
Idosos (43% das internações por ISZ, metotrexate, AINEs,
A hepatotoxicidade é uma lesão hepática causada por ingestão, inalação hepatite aguda em > 50 anos(9)) amoxicilina, ampicilina, AMX-CLV
ou administração parenteral de agentes farmacológicos ou químicos.
É um problema relevante na prática clínica, correspondendo a cerca de Crianças eritromicina, valproato
0,2% de todas as internações hospitalares e a 2 a 3% das internações Mulheres diclofenaco, ISZ, halotano
por efeitos adversos de medicamentos(1). Sexo
Homens azatioprina
Apesar da incidência reduzida (7,6 por 1.000.000 habitantes/ano),
a doença hepática induzida por drogas (DHID) é causa frequente (até Interação com Indutores do CP450 halotano, ISZ, valproato
25%) de insuficiência hepática aguda com prognóstico reservado – outros fármacos Inibidores da ß-oxidação amiodarona, valproato
taxa de mortalidade de 12% por novos casos/ano(2,3). Doença hepática (cirrose) ISZ, metotrexate
Mais de 1.100 medicamentos que prescrevemos são considerados
Insuficiência renal alopurinol, metotrexate
potencialmente hepatotóxicos(4). A causa mais frequente de retirada
de medicamentos do mercado é o aparecimento de hepatotoxicida- individuais
Obesidade halotano, metotrexate
de(4), como, por exemplo, o lumiracoxibe, tolcapone, troglitazona e SIDA sulfamidas
kava-kava. O consumo de drogas de abuso também é uma das causas
Exposição repetida halotano
de agressão ao fígado, bem como a proliferação das "medicinas al-
ß-bloqueadores, ADT,
ternativas" e aditivos alimentares(5,6). O espectro da hepatotoxicidade CYP 2D6
pode mimetizar quase todas as formas de doenças hepatobiliares benzodiazepínicos,
sendo fundamental que seja considerado no diagnóstico diferencial CYP ß-bloqueadores, corticosteroides,
de hepatopatia. Polimorfismos 2C19 esteroides sexuais, cetoconazol,
Qualquer substância química pode, em teoria, causar lesão hepática enzimáticos omeprazol, warfarina
de natureza hepatocelular, biliar ou mista. ISZ, cafeína, sulfamidas,
NAT2 procainamida, hidralazina,
O objetivo deste é a descrição da colestase induzida por drogas (CID). dapsona, acebutolol
Embora esta, em geral, seja menos grave do que as lesões agudas
DR6 e DR2 nitrofurantoína
hepatocelulares – com risco de hepatite fulminante – a CID destaca-se
por apresentar-se dentro de um amplo espectro de doenças hepáticas A11 ADT
agudas e crônicas, incluindo obstrução biliar extra-hepática, cirrose Sistema HLA A11 diclofenaco
biliar primária (CBP) e colangite esclerosante(7). Nos EUA, 2 a 5% dos DR6 clorpromazina
adultos internados por icterícia decorrem de reações a drogas(8), sen-
DRB1 1501 e DRB1 0602 AMX-CLV
do alguns fatores de risco citados no quadro 1.
ISZ: isoniazida, AMX-CLV: amoxicilina-ácido clavulânico, ADT: antidepressivos tricíclicos
Fisiopatogenia Adaptado de Matos & Martins, 2005
Por definição, colestase (do grego – chole = bile, stasis = parada)
é a redução do fluxo biliar por diminuição de sua secreção ou por Características clínicas
obstrução da árvore biliar. Pode, portanto, ser decorrente de lesão A colestase desenvolve-se cinco a 50 dias após o início da medicação
hepatocitária comprometendo a produção e secreção da bile, ou de e melhora rapidamente após sua suspensão, porém pode haver
interferência no fluxo biliar ao longo de suas vias excretoras(7). persistência do quadro em alguns casos (8).
Os mecanismos pelos quais as drogas induzem colestase são comple- A CID geralmente manifesta-se com quadro agudo de icterícia, pru-
xos. As drogas podem interferir em praticamente todos os processos rido e, em grau variável, sintomas inespecíficos como anorexia, mal
anatômicos e fisiológicos da formação e fluxo biliares. Podem bloque- estar, náuseas e fadiga. Dor abdominal semelhante à da colecistite
ar seletivamente a captação de componentes biliares, interferir na aguda foi descrita na CID associada ao uso de eritromicina, amoxi-
excreção biliar, e destruir ou deformar as membranas, organelas e cilina-clavulanato e ceftriaxone, confundindo assim o diagnóstico (7).
dúctulos responsáveis pelo fluxo normal da bile(7,10). Manifestações sistêmicas sugerindo hipersensibilidade, tais como
A lesão pode ser produzida pelo próprio agente tóxico, por um ou febre, erupção cutânea ou eosinofilia, são características de certas
mais metabólitos, ou por idiossincrasia imunológica. Mesmo nas formas de CID, como a causada pela clorpromazina e amoxicilina-
reações de hipersensibilidade, a droga pode ter alguma toxicidade -clavulanato(11). Toxicidade extra-hepática também é descrita, como
intrínseca. Os mecanismos imunológicos incluem complexos antíge- a nefrite intersticial aguda e a inflamação da glândula lacrimal aguda
no-anticorpo circulantes que podem alterar os vários componentes observadas com a amoxicilina-clavulanato(7,12).
estruturais envolvidos no fluxo da bile(11). Algumas drogas podem levar à colestase crônica com icterícia pro-
A classificação clínico-patológica atual da CID leva em conta a lo- longada e com achados semelhantes aos da CBP, como xantomas,
calização anatômica do dano e os padrões clínico e bioquímico da prurido, melanoderma; porém, geralmente há resolução após seis
lesão(7,18) (tabela 1). a 76 meses(7).
Tabela 1. Formas clínico-histológicas de colestase induzida por drogas (*). observa-se aumento da fosfatase alcalina – geralmente três vezes acima
Hepatoca- do limite superior da normalidade – e da GGT. As aminotransferases,
nalicular Colangiodestrutiva Colangite na maioria dos casos, encontram-se normais ou levemente elevadas.
Canalicular Ductular
(hepatite (SDDB) esclerosante
colestática) As estatinas geram elevação assintomática das transaminases em
aguda provavelmente por mecanismo idiossincrásico. As lesões he-
Plugs de bile + + +++ + +
páticas são do tipo hepatocelular, colestáticas e mistas (sinvastatina,
0 ++ (precoce) ± + + atorvastatina)(13).
Produtos fitoterápicos, como sene e cáscara sagrada e outras ervas
- + ± + +
hepatocelular medicinais como o chá verde, podem produzir também quadros de
Destruição hepatite colestática aguda(14). Cabe lembrar que algumas substân-
0 + ± +++ +++
cias aparentemente inertes e presentes nos excipientes de alguns
Colangite - ± + + +
medicamentos podem ser hepatotóxicas como o sacarinato de sódio,
Hipersensibi-
Não Frequente Não Não Não propilenoglicol e fosfato mono e dissódico, porque, às vezes, "incrimi-
nam" a substância ativa da formulação farmacêutica(1).
Os principais diagnósticos diferenciais para CID incluem obstrução bi-
Bilirrubina +++ +++ +++ + a +++ + a +++
liar devido a cálculos, tumores, estenoses ou doenças pancreáticas, e
<3x 3 – 10 x >3x >3x >3x desordens autoimunes que afetam principalmente os ductos biliares,
AST/ALT 1–8x 2 – 10 x 2 – 10 x 2 – 10 x 2 – 10 x tais como cirrose biliar primária ou colangite esclerosante primária.
Há também as síndromes sobrepostas da colangite autoimune e
Mimetiza prolongada
à CEP, hepatite autoimune(15).
Dose- mecanismo de
icterícia Mais em (> 6 meses),
Características dependente, lesão ductal ≈
idosos 25% evolui
isquêmico, 3-6 Tratamento
padrão biliar A medida mais eficaz é impedir a progressão da CID e provocar sua
remissão. Portanto, interromper a administração da droga ou impedir
Esteroides Clorpro- Clorpromazina, 5-fluoracil e
AMX-CLV, sua ingesta permite, de modo geral, uma evolução benigna.
anabólicos, mazina, tiabendazol, am- fluoxuridine
captopril, O manejo é fundamentalmente de suporte. Várias medicações foram
Exemplos ACO, AMX-CLV, picilina, AMX-CLV, intra-arterial
clindami-
ciclosporina, eritromicina,
cina, CBZ,
amitriptilina, CBZ, (quimioterá- testadas para pacientes com icterícia e prurido significativos, entre
quinolonas SMT-TMP ibuprofeno picos)
fenitoína elas a colestiramina e o ácido ursodesoxicólico (AUDC). O AUDC pode
ser benéfico, embora não haja evidência científica até o momento
SDDB: Síndrome de desaparecimento dos ductos biliares, ACO: anticoncepcionais, CBZ:
carbamazepina, AMX-CLV: amoxicilina-ácido clavulânico, SMT-TMP: sulfametazol-trimetoprim
para indica-lo na CID. Suporte nutricional é essencial para os indiví-
duos com colestase prolongada, pois estes estão em maior risco de
* Barro/litíase biliar pode decorrer da precipitação de ceftriaxone e tem como característica a desenvolver cirrose biliar e insuficiência hepática. O encaminhamento
cólica biliar. Isto também pode ocorrer com anticoncepcionais orais e clofibrato. oportuno ao transplante hepático pode ser crucial nestes pacientes(7).
Uma lesão aguda pode levar à perda de ductos biliares interlobulares, Estratégias de farmacovigilância eficientes são fundamentais na libe-
sendo conhecida como síndrome do desaparecimento dos ductos bi- ração de novas drogas. O médico e o paciente devem conhecer os
liares (SDDB). Mesmo nesses casos, a icterícia geralmente melhora, eventuais efeitos secundários da droga, devendo haver um monitora-
apesar de a ductopenia persistir(11). mento clínico e bioquímico em relação às provas de função hepática
Nos exames laboratoriais de lesões predominantemente colestáticas, quando em uso de medicações com potencialidade hepatotóxica(1,16).
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Estimula a secreção biliar 2
Ursacol , ácido ursodesoxicólico. Comprimido simples 50, 150 e 300 mg, embalagens com 20 comprimidos. Uso oral - Uso adulto. Indicações: Dissolução dos cálculos biliares, formados por colesterol que apresentam litíase por cálculos não