Os pesquisadores descobrem sustentamentos moleculars da doença de Alexander
Os cientistas souberam que as mutações genéticas que conduzem à produção de uma proteína defeituosa chamaram a doença de Alexander da causa de GFAP (AxD), uma condição neurodegenerative debilitante que pudesse apresentar durante a infância, a adolescência, ou a idade adulta. Muitos povos com a condição rara morrem dentro dos anos primeiros, mas alguns sobrevivem por várias décadas. Agora, os pesquisadores da Faculdade de Medicina de UNC estão aprendendo sobre as diferenças na biologia subjacente dos pacientes com formulários severos e mais suaves do AxD. Conduzido por Natasha Snider, o PhD, professor adjunto da biologia celular, um grupo internacional de cientistas descobriu que o formulário do mutante de GFAP se submete a alterações químicas diferentes, segundo a época do início dos sintomas.
Publicado no eLife em linha do jornal, marcas desta pesquisa a primeira vez que os cientistas puderam modelar mudanças químicas muito específicas a GFAP que ocorrem dentro do cérebro do AxD usando in vitro um sistema derivado das pilhas do paciente do AxD. Isto está permitindo que Snider e os colegas sondassem os detalhes de como misfolding e acumulação de GFAP alteram mecânicos celulares para conduzir à progressão e à morte da doença.
Nós somos agora mais adicionais investigando as enzimas responsáveis para as reacções chaves dentro dos neurónios que conduzem ao AxD. Nós acreditamos que nossos resultados da pesquisa podem abrir a porta às oportunidades novas da revelação da droga para pesquisadores e tipos finalmente novos das terapias para povos com esta doença terrível."
Natasha Snider, PhD, professor adjunto da biologia celular, Faculdade de Medicina de UNC
O AxD é um leukodystrophy, um grupo raro de desordens do sistema nervoso que envolvem a destruição do myelin, a bainha gorda que isola pilhas de nervo conexivas longas e promove a comunicação necessária de impulsos elétricos durante todo o sistema nervoso. Enquanto o myelin se deteriora nos povos com AxD ou outros tipos de leukodystrophy, as actividades do sistema nervoso deterioram-se também.
A maioria de casos da doença de Alexander ocorrem durante a infância e envolvem a destruição do myelin. Os bebês com AxD ampliaram cérebros, e experimentam apreensões, rigidez nos braços e nos pés, e o atraso desenvolvente. Às vezes, embora, os sintomas não ocorrem até mais tarde dentro a infância ou mesmo na idade adulta, e na ausência de leukodystrophy, quando os sintomas incluírem as anomalias do discurso, engulindo dificuldades, apreensões, e a coordenação deficiente. Ao longo do tempo, a proteína anormal deposita a contenção de GFAP conhecido como Rosenthal que as fibras acumulam nas pilhas especializadas chamadas os astrocytes, que apoiam e nutrem outras pilhas no cérebro e na medula espinal.
Desde 2011, Snider tem estudado os mecanismos da acumulação de GFAP com a esperança de encontrar uma droga ou um composto existente para ajudar pacientes do AxD e de desenvolver as introspecções necessários a criar um tipo novo da terapia. GFAP forma filamentos intermediários - as estruturas que dão forma ao "esqueleto" dos astrocytes. A acumulação tóxica de GFAP que é incapaz de formar uma estrutura apropriada conduz ao astrocyte a deficiência orgânica, que prejudica o cerco de pilhas neuronal e não-neuronal em pacientes do AxD. Os problemas da acumulação de GFAP nos astrocytes foram encontrados igualmente em outras doenças, tais como tumores axonal gigantes da neuropatia e do astrocytoma.
Para o estudo do eLife, Snider e os colegas combinaram a análise proteomic espectrometria-baseada em massa do tecido de cérebro AxD e não-AxD humano com as células estaminais pluripotent induzidas e do gene CRISPR/Cas9 que editam a tecnologia para conectar os fenótipos relevantes da doença à biologia celular subjacente. Este trabalho iluminou os mecanismos chaves envolvidos em GFAP que misfolding e revelou marcadores novos da severidade da doença. Pela primeira vez, fizeram uma distinção molecular clara entre as crianças do AxD que morrem os jovens e os povos que vivem por várias décadas.
Usando o modelo da linha celular criado por Rachel Battaglia, um aluno diplomado no laboratório de Snider, em colaboração com Adriana Beltran, PhD, professor adjunto da farmacologia em UNC, a equipe observou tipos específicos de agregados de GFAP confiscados fora das membranas deformados de núcleos de pilha. "Este fenômeno tinha sido observado previamente nos astrocytes de pacientes do AxD," Snider disse. "Mas nossas são a primeira demonstração deste fenômeno em uma linha celular modelo no laboratório para ajudar-nos a sondar como exactamente a acumulação de GFAP afecta outros organelles celulares para causar a doença." Estes resultados igualmente relacionam-se à literatura publicada em outras doenças humanas debilitantes e fatais associadas com os defeitos nas proteínas intermediárias do filamento que têm funções similares a GFAP.
O passo seguinte é usar este conhecimento novo para considerar se estes marcadores moleculars da agregação de GFAP podem ser leveraged para a criação de tratamentos novos ajudar povos com doença de Alexander.