Sinopse: Tudo começa quando Sena Kobayakawa está entrando para o seu primeiro ano no ensino médio, ao se apresentar para a turma, alguns, vendo que ele é extremamente tímido conseguem vantagens do rapaz. Sem querer, Sena acaba entrando no time de futebol americano que é chefiado pela pessoa mais maldosa da escola, Yoichi Hiruma, que tem como amigo o gentil Ryokan Kurita. Os dois amigos tem o sonho de entrar para o grande campeonato de futebol americano da região japonesa, o Christmas Bowl. Vendo em Sena um ótimo corredor, Hiruma o obriga a entrar no clube com a identidade secreta de Eyeshield 21, e assim começam as aventuras de Sena e o time Devil Bats contra os melhores do Japão como Ooujou, Seibu e Teikoku.