Diabetes 2010 (português) | Laboratório Central
Diabetes 2010 (português)
Artigo: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus
Título traduzido: Diagnóstico e Classificação do Diabetes Mellitus
Autores: American Diabetes Association (ADA)
Fonte: Diabetes Care 2010;33(1): S62-S69
Diabetes é um conjunto de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia resultante de secreção insulínica insuficiente, alterações em sua ação, ou ambos. A hiperglicemia crônica está associada com disfunção a longo prazo de diferentes órgãos, principalmente rins, olhos, coração, nervos e vasos sanguíneos.
Vários processos patogênicos estão envolvidos no desenvolvimento de diabetes. Eles variam de destruição auto-imune das células beta pancreáticas com consequente deficiência insulínica a alterações que resultam em resistência à ação da mesma. O princípio das anormalidades no metabolismo de carboidratos, lípides e proteínas é a ação deficiente da insulina nos tecidos-alvo.
A grande maioria dos casos de diabetes pode ser classificada em duas grandes categorias: diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2. O diabetes tipo 1 é causado por uma deficiência absoluta na secreção de insulina. Pessoas com risco aumentado de desenvolver este tipo de diabetes frequentemente podem ser identificadas por evidências sorológicas de um processo patológico auto-imune nas ilhotas pancreáticas ou por marcadores genéticos. Já o diabetes tipo 2, categoria mais prevalente, é causado por uma combinação de resistência à ação da insulina e uma resposta compensatória inadequada de sua secreção. Nestes casos, um certo grau de hiperglicemia, suficiente para causar alterações em vários tecidos alvo, pode estar presente sem manifestações clínicas por um longo período antes da detecção do diabetes. Durante este período assintomático, é possível demonstrar alterações no metabolismo de carboidratos através da dosagem da glicemia em jejum ou após uma sobrecarga de glicose.
O grau de hiperglicemia pode variar ao longo do tempo, dependendo da extensão do processo patológico subjacente. O mesmo processo pode resultar em glicemia de jejum alterada e/ou intolerância à glicose, sem preencher os critérios para diagnóstico de diabetes. A gravidade das alterações metabólicas pode progredir, regredir, ou permanecer a mesma.
• Diabetes tipo 1:
– Diabetes imunomediado: Representa 5 a 10% dos casos de diabetes e resulta da destruição auto-imune das células beta pancreáticas. Marcadores deste processo imune incluem autoanticorpos direcionados contra as células das ilhotas, contra a insulina, e contra as enzimas GAD (glutamato decarboxilase) e tirosina fosfatase. A doença tem também fortes associações HLA, estando ligada aos genes DQA e DQB, e sendo influenciada por genes DRB. Estes alelos HLA-DR/DQ podem ser predisponentes ou protetores. Nesta forma de diabetes, a taxa de destruição das células beta é variável, sendo rápida em algumas pessoas (principalmente crianças) e lenta em outras (principalmente adultos). Estes pacientes estão propensos a outras doenças auto-imunes, como doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, doença de Addison, vitiligo, doença celíaca, hepatite auto-imune, miastenia gravis e anemia perniciosa.
– Diabetes idiopático: Algumas formas de diabetes tipo 1 não têm etiologia conhecida. Alguns pacientes apresentam insulinopenia permanente e estão propensos a cetoacidose, mas não há evidências de auto- imunidade.
• Diabetes tipo 2: Esta forma de diabetes representa 90 a 95% dos casos e engloba os pacientes que apresentam resistência insulínica e, usualmente, têm deficiência relativa de sua secreção. A maioria dos pacientes com esta forma de diabetes são obesos, e a própria obesidade pode causar algum grau de resistência insulínica. Como a hiperglicemia no diabetes tipo 2 se desenvolve gradualmente e nos estágios iniciais não é grave o suficiente para que o paciente apresente os sintomas clássicos da doença, este tipo de diabetes pode levar anos para ser diagnosticado. Embora os níveis de insulina pareçam estar normais ou elevados nesses pacientes, era esperado que a hiperglicemia resultasse em valores ainda mais altos de insulina, caso a função das células beta estivesse normal. Assim, a secreção de insulina nestes pacientes é insuficiente para compensar a resistência insulínica. O diabetes tipo 2 está associado a forte predisposição genética.
• Outros tipos específicos de diabetes:
– Alterações genéticas das células beta: Várias formas de diabetes estão associadas a alterações monogênicas na função das células beta.
– Alterações genéticas na ação insulínica: Há causas incomuns de diabetes que resultam de alterações geneticamente determinadas da ação insulínica.
– Doenças do pâncreas exócrino: Qualquer processo que afete o pâncreas difusamente pode causar diabetes. São exemplos: pancreatite, trauma, infecção, pancreatectomia e carcinoma pancreático. Fibrose cística e hemocromatose, quando suficientemente extensas, também podem lesar as células beta e afetar a secreção insulínica.
– Endocrinopatias: Vários hormônios (glucagon, cortisol, epinefrina, hormônio do crescimento) antagonizam a ação insulínica, e quando em excesso (glucagonoma, síndrome de Cushing, feocromocitoma, acromegalia) podem causar diabetes. Isto geralmente acontece em pacientes com alterações pré-existentes da secreção insulínica, e a hiperglicemia é resolvida quando o excesso hormonal é controlado.
– Diabetes induzido por medicamentos: Muitos medicamentos podem afetar a secreção insulínica. Eles podem não causar diabetes por si só, mas precipitam a doença em pacientes com resistência insulínica. Há também medicamentos e hormônios que afetam a ação da insulina, como os glicocorticóides.
– Infecções: Infecções por certos vírus têm sido associadas à destruição de células beta. São exemplos a rubéola congênita e a citomegalovirose.
– Formas incomuns de diabetes imunomediado: Há duas condições conhecidas nesta categoria. Uma delas é a presença de anticorpos anti-receptor de insulina que causam diabetes por se ligar aos receptores nos tecidos-alvo, bloqueando a ligação da insulina. A outra é uma doença auto-imune do Sistema Nervoso Central, caracterizada por rigidez dos músculos axiais com espasmos dolorosos, em que os pacientes apresentam altos títulos de anticorpos anti-GAD, e cerca de um terço deles desenvolve diabetes.
– Outras síndromes genéticas que podem estar associadas a diabetes: Muitas síndromes genéticas podem ser acompanhadas por uma incidência aumentada de diabetes, dentre elas as síndromes de Down, Klinefelter e Turner.
• Diabetes mellitus gestacional: Por muito tempo, diabetes mellitus gestacional (DMG) foi definido como qualquer grau de intolerância a glicose iniciado ou identificado pela primeira vez durante a gestação. Embora a maior parte dos casos se resolvesse após o parto, a definição se aplicava mesmo que a condição persistisse após a gestação e não excluía a possibilidade de a intolerância à glicose ter antecedido ou começado concomitantemente à gravidez e não ter sido diagnosticada. Esta definição facilitou a adoção de uma estratégia uniforme para detecção e classificação de DMG, mas suas limitações têm sido reconhecidas. Como tem aumentado a quantidade de mulheres em idade fértil com diabetes do tipo 2, o número de gestantes com diabetes do tipo 2 não diagnosticado também tem aumentado. Após discussões em 2008 e 2009, um grupo internacional com representantes de múltiplas organizações (IADPSG – International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) passou a recomendar que em mulheres de alto risco em que for detectado diabetes na primeira consulta de pré-natal, com base nos critérios padronizados, seja diagnosticado diabetes manifesto, e não gestacional.
Categorias de Risco Aumentado para Diabetes
Em 1997 e em 2003, a Comissão de Especialistas no Diagnóstico e Classificação do Diabetes Mellitus reconheceu um grupo intermediário de indivíduos em que os níveis glicêmicos não preenchem os critérios para o diagnóstico de diabetes, mas são mais altos que o normal. As categorias definidas para este grupo foram: glicemia de jejum alterada (glicemia de jejum de 100 a 125 mg/dL) e intolerância à glicose (glicemia 2 horas pós-sobrecarga de glicose de 140 a 199 mg/dL). Estas categorias devem ser vistas como fatores de risco para diabetes, e estão associadas a obesidade (principalmente abdominal ou visceral), dislipidemia e hipertensão. Deve ser ressaltado que, em 2003, a comissão de especialistas da ADA (American Diabetes Association) diminuiu o ponto de corte para definição de glicemia de jejum alterada de 110 para 100 mg/dL, mas a Organização Mundial de Saúde e outras organizações não adotaram esta modificação.
Ao recomendar a utilização da hemoglobina glicada (A1C) para o diagnóstico de diabetes, a Comissão Internacional de Especialistas enfatizou o risco contínuo em todas as medidas glicêmicas. O grupo notou que pessoas com A1C acima da faixa de referência e abaixo do ponto de corte para diagnóstico de diabetes (6,0 a 6,5%) apresentam risco muito elevado de desenvolver a doença. No entanto, esta faixa de valores não detecta um número substancial de pessoas com glicemia de jejum alterada e intolerância à glicose. Estudos mostraram que o nível de A1C adequado para se iniciar as intervenções preventivas estaria entre 5,5 e 6,0%. A definição deste limite inferior é, de certa forma, arbitrária e a tentativa é equilibrar os custos de resultados falso-negativos e falso-positivos e maximizar a equidade e eficiência das medidas preventivas. Comparado ao ponto de corte de 100 mg/dL da glicemia em jejum, o ponto de corte de 5,7% de A1C é menos sensível, mas mais específico e tem maior valor preditivo positivo na identificação de pessoas em risco de desenvolver diabetes. Por isso, é razoável considerar a faixa de 5,7 a 6,4% de A1C para identificar pessoas com risco aumentado de diabetes no futuro. Estas pessoas devem receber orientações sobre estratégias efetivas para redução dos riscos, como perda de peso e atividade física. À medida em que aumentam os níveis de A1C, o risco de diabetes aumenta desproporcionalmente. Portanto, as intervenções devem ser mais intensivas e o acompanhamento mais rigoroso em pacientes com A1C acima de 6,0%. Deve-se ressaltar que indivíduos com A1C abaixo de 5,7% também podem estar em risco, dependendo do nível de A1C e da presença de outros fatores de risco, como obesidade e história familiar.
Tabela 1 – Categorias de Risco Aumentado para Diabetes
• Glicemia de jejum de 100 a 125 mg/dL (Glicemia de Jejum Alterada)
• Glicemia 2 horas após sobrecarga de 75g de glicose de 140 a 199 mg/dL (Intolerância à Glicose)
•Hemoglobina Glicada (A1C) de 5,7 a 6,4%
Durante muitos anos, o diagnóstico de diabetes se baseou na glicemia, seja em jejum ou após sobrecarga de glicose. Em 1997, os critérios diagnósticos foram revisados e foi utilizada a associação observada entre os níveis glicêmicos e a presença de retinopatia para determinar o valor limiar para glicemia em jejum e 2 horas após sobrecarga de glicose. O ponto de corte para a primeira foi modificado para 126 mg/dL, e para a segunda foi mantido o ponto de corte de 200 mg/dL.
A Hemoglobina Glicada (A1C) reflete os valores glicêmicos médios em um período de 2 a 3 meses. Este teste é muito importante no acompanhamento do paciente com diabetes, pois se correlaciona bem com complicações microvasculares e, em menor extensão, macrovasculares, sendo usado como um marcador de adequação do manejo glicêmico.
Inicialmente, os especialistas não recomendavam o uso da A1C para o diagnóstico de diabetes, em parte devido à falta de padronização do ensaio. Atualmente, estes testes estão altamente padronizados, e a Comissão Internacional de Especialistas, após um extenso trabalho de revisão e análise de evidências epidemiológicas, passou a recomendar o uso da dosagem de A1C para o diagnóstico de diabetes, utilizando o ponto de corte de 6,5%, e a ADA apóia esta decisão. Este ponto de corte tem associação com a prevalência de retinopatia, assim como os limiares definidos para níveis glicêmicos. O método utilizado para dosar a A1C deve ser certificado pelo NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program) e rastreável ao ensaio de referência usado no estudo DCCT (Diabetes Control and Complications Trial).
A dosagem de A1C apresenta vantagens em relação à glicemia em jejum, como maior estabilidade pré-analítica e maior comodidade para o paciente, já que não é necessário jejum. No entanto, há desvantagens, como maior custo, disponibilidade limitada em algumas regiões, e correlação imperfeita entre A1C e glicemia média em determinados pacientes. Além disso, a dosagem de A1C pode ser problemática em pacientes com algumas formas de anemia e hemoglobinopatias. Em pacientes com hemoglobinopatias e turnover de hemácias normal, como no traço falciforme, deve ser usado um teste que não sofra interferência de hemoglobinas anormais. Em condições em que o turnover de hemácias está alterado, como nas anemias por hemólise e por deficiência de ferro, devem ser empregados apenas os critérios baseados na glicemia para o diagnóstico de diabetes.
Os critérios previamente estabelecidos para o diagnóstico de diabetes, baseados na glicemia, continuam válidos, e incluem a glicemia em jejum e 2 horas após sobrecarga de glicose. Pacientes com hiperglicemia grave, como os que apresentam os sintomas clássicos de diabetes ou crise hiperglicêmica, podem continuar a ser diagnosticados através da dosagem aleatória da glicemia, utilizando o ponto de corte de 200 mg/dL.
Não há 100% de concordância entre os testes glicemia em jejum e glicemia após sobrecarga de glicose, e o mesmo acontece entre a dosagem de A1C e qualquer teste baseado na glicemia. São necessários mais estudos para caracterizar melhor os pacientes cujo status glicêmico pode ser categorizado de forma diferente por dois testes distintos. Esta discordância pode ser decorrente do fato de glicemia em jejum, glicemia pós-sobrecarga e A1C avaliarem diferentes processos fisiológicos.
Um resultado acima do ponto de corte para o diagnóstico de diabetes deve ser repetido, a não ser em pacientes com sintomas clássicos da doença ou em crise hiperglicêmica. É preferível que o mesmo teste seja repetido, já que há grande probabilidade de concordância entre os resultados neste caso. Nas situações em que estão disponíveis dois testes diferentes para o mesmo paciente, ambos acima do ponto de corte, o diagnóstico de diabetes está confirmado. Quando os resultados forem discordantes, o teste cujo resultado está acima do ponto de corte deve ser repetido. Como todos os testes apresentam variabilidade analítica e pré-analítica, é possível que o resultado não seja confirmado. Isto é menos provável para a dosagem de A1C e mais provável para a glicemia dosada 2 horas após sobrecarga de glicose. Estes pacientes geralmente apresentam resultados próximos do limiar para o diagnóstico, a não ser que tenha ocorrido algum erro laboratorial.
Tabela 2 – Critérios para o Diagnóstico de Diabetes
1. A1C ≥ 6,5%. O teste deve ser realizado em laboratório que utilize um método certificado pelo NGSP e padronizado com o ensaio do DCCT.
2. Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL. O jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas.
3. Glicemia 2h pós-sobrecarga de glicose ≥ 200 mg/dL. O teste oral de tolerância à glicose deve ser realizado com o equivalente a 75 gramas de glicose anidra dissolvida em água.
4. Em um paciente com os sintomas clássicos de hiperglicemia ou em crise hiperglicêmica, glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL.
Observação: Na ausência de hiperglicemia inequívoca, os critérios 1-3 devem ser confirmados.
Recomendações anteriores incluíam a triagem de todas as gestantes para DMG. No entanto, determinados fatores colocam as mulheres em uma posição de menor risco para desenvolvimento de intolerância à glicose durante a gestação, e não é custo-efetivo rastrear essas mulheres. Gestantes que preencham todos os critérios a seguir não necessitam ser triadas:
– Idade inferior a 25 anos
– Peso corporal normal
– Ausência de história familiar de diabetes
– Ausência de história de alteração do metabolismo da glicose
– Ausência de história obstétrica desfavorável
– Não ser membro de grupos étnicos com alta prevalência de diabetes
Mulheres com características clínicas consistentes com alto risco de DMG devem ser testadas o mais rapidamente possível. Se não for diagnosticado DMG, o teste deve ser repetido entre 24 e 28 semanas de gestação. Mulheres de médio risco devem ser testadas entre 24 e 28 semanas de gestação. Glicemia em jejum acima de 126 mg/dL ou glicemia casual acima de 200 mg/dL atingem o limiar para o diagnóstico de diabetes. Na ausência de hiperglicemia inequívoca, o diagnóstico deve ser confirmado em dia subsequente. Na ausência desse grau de hiperglicemia, a avaliação de DMG em mulheres de médio ou alto risco deve seguir uma de duas abordagens:
– Abordagem em uma etapa: Realizar um Teste Oral de Tolerância à Glicose diagnóstico sem triagem prévia.
– Abordagem em duas etapas: Realizar um rastreamento inicial, dosando a glicemia 1 hora após uma sobrecarga de 50 gramas de glicose. Caso a glicemia exceda o limiar definido, é realizado um Teste Oral de Tolerância à Glicose diagnóstico.
Seja qual for a abordagem, o diagnóstico final se baseia em um Teste Oral de Tolerância à Glicose, sendo utilizados para o teste após sobrecarga de 100 gramas de glicose os critérios diagnósticos procedentes do trabalho original de O´Sullivan e Mahan modificado por Carpenter e Coustan (tabela 3). Alternativamente, o diagnóstico pode ser realizado utilizando uma sobrecarga de 75 gramas de glicose (tabela 3).
Tabela 3 – Diagnóstico de DMG
– Pontos de corte para o teste após sobrecarga de 100g de glicose:
• Jejum: 95 mg/dL
• 1 hora: 180 mg/dL
• 2 horas: 155 mg/dL
• 3 horas: 140 mg/dL
– Pontos de corte para o teste após sobrecarga de 75g de glicose:
Observação: Para o diagnóstico, são necessários dois ou mais valores iguais ou maiores que o ponto de corte.
Dados de um estudo epidemiológico multinacional mostram que o risco de resultados adversos maternos, fetais e neonatais aumentam continuamente em função da glicemia materna entre 24 e 28 semanas de gestação, mesmo em faixas anteriormente consideradas normais para a gravidez. Estes resultados levaram à reconsideração dos critérios diagnósticos para DMG, sendo recomendado pela IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) que todas as mulheres sem diagnóstico prévio de diabetes realizem um Teste Oral de Tolerância à Glicose, com sobrecarga de 75 gramas, entre 24 e 28 semanas de gestação, sendo considerados os pontos de corte desenvolvidos pelo grupo para a glicemia em jejum e para as glicemias 1 e 2 horas após a sobrecarga.
Até o momento desta publicação, a ADA planejava discutir com organizações obstétricas americanas a adoção destes critérios diagnósticos e suas implicações. Esta mudança provocará um aumento da prevalência de DMG, mas há evidências de que o tratamento de DMG, mesmo que este seja leve, resulta em diminuição da morbidade para a mãe e o bebê.