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Farmacodinâmica: Tudo o que você precisa saber
A farmacodinâmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e de seus mecanismos de ação no organismo. A partir do estudo da farmacodinâmica é possível delinear as interações químicas ou físicas entre a molécula do fármaco e o alvo terapêutico e caracterizar toda a rota de suas ações.
Esse estudo favorece a utilização racional do fármaco; serve de base para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos e proporciona melhor entendimento da regulação bioquímica e fisiológica.
A maioria dos efeitos farmacológicos resulta da interação do fármaco com elementos macromoleculares do organismo. Tais interações alteram a função do elemento pertinente, iniciando assim alterações bioquímicas e fisiológicas características da resposta ao agente terapêutico (Figura 3).
O termo receptor refere-se a qualquer componente macromolecular funcional do organismo que venha interagir com o agente químico e possa ter sua função biológica modulada ou alterada.
Tipos de alvos para os fármacos
FONTE: Rang e Dale, 2004.
A ligação de uma droga a um receptor é determinada pelas seguintes forças: pontes de hidrogênio; ligação iônica; força de Van der Waals e ligação covalente. Existem diferentes tipos de receptores (Figura 4) com os quais ligantes endógenos e drogas podem interagir, incluindo: receptores hormonais, receptores ligados à enzima tirosina-quinase, receptores acoplados à proteína G e receptores ligados a canais iônicos.
Muitas substâncias têm potencial para serem fármacos, porém os fatores que determinam se uma substância vai se comportar como fármaco são afinidade e atividade intrínseca. Define-se como afinidade a medida da tendência de ligação de um fármaco ao receptor. A atividade intrínseca consiste na habilidade do fármaco de, uma vez ligado ao receptor, desencadear a sua função de sinalização celular, resultando em modificação do efeito fisiológico.
Tipos de receptores alvos para ação dos fármacos
Os fármacos que interagem com os receptores podem atuam como agonistas ou antagonistas. O agonista é o fármaco que ligado ao receptor fisiológico mimetiza os efeitos reguladores dos compostos endógenos de sinalização.
O agonista total é um composto capaz de proporcionar uma resposta máxima após a ocupação e ativação do receptor e o agonista parcial aquele composto que pode ativar o receptor, mas não gerar uma resposta máxima do sistema. Já um agonista inverso é aquele capaz de estabiliza o receptor em sua conformação inativa.
A curva dose-resposta utilizada na farmacologia serve como método gráfico para avaliar de forma descritiva a habilidade do fármaco de produzir ou alterar efeitos fisiológicos. O eixo da abscissa do gráfico representa a dose do fármaco e o eixo das coordenadas a sua eficácia. Dessa forma, para uma determinada dose extrapola-se no gráfico a eficácia do fármaco.
O gráfico também pode ser expresso na forma de curva sigmoide, em que o eixo da abscissa é convertido a log da dose do fármaco. Para eficácia de 50 % de um determinado fármaco extrapola-se na curva a dose correspondente, essa dose é denominada como concentração eficaz de 50 % (CE50) (Figura 5).
Curva dose versus resposta
O antagonista é o fármaco capaz de se ligar ao receptor sem exercer efeito regulatório. Os tipos mais comuns de antagonismo entre os fármacos são: químico (ex.: agentes quelantes e metais pesados); funcional (ex.: histamina e omeprazol); farmacocinético (varfarina e fenobarbital); reversível e irreversível.
O antagonismo do tipo reversível caracteriza-se como o tipo mais comum e importante de antagonismo. Na presença do antagonista, a curva dose/resposta do agonista é desviada para a direita (Figura 6). Entretanto, não se observa alteração da inclinação da curva ou da capacidade máxima de resposta do agonista.
A relação dose/efeito do agonista aumenta de modo linear com o aumento da concentração do antagonista. A ligação deste tipo de antagonista é reversível ao receptor e o bloqueio superado com o aumento da dose do agonista são algumas características destes fármacos antagonistas, como observado na figura 6 (esquerda).
O antagonista irreversível é um fármaco geralmente bastante reativo quimicamente capaz de formar ligação covalente com o receptor, inativando-o. Como observado no gráfico abaixo (direita), mesmo aumentando-se a concentração do agonista, a noradrenalina, na presença de doses crescentes do antagonista irreversível, a dibenamina, a eficácia é significativamente reduzida.
O contrário se observa no gráfico a esquerda onde doses maiores de noradrenalina garantem a eficácia máxima do agonista mesmo na presença do antagonista reversível, a tolazolina.
Curva dose versus resposta de antagonismo
O antagonismo competitivo em que uma substância compete pelo sítio de ligação com o fármaco agonista total possui relevância clínica. Fármacos como flumazenil e naloxona, antagonistas competitivos dos receptores de benzodiazepínicos e opioides, promovem reversão do quadro de intoxicação causado por superdose de fármacos benzodiazepínicos e analgésicos opioides, como será abordado ao longo do curso.
Esse tipo de antagonismo não afeta a eficácia máxima nem proporciona efeito farmacodinâmico, apenas impede a interação do agonista em seu alvo. Dessa forma, como observado na figura 7 o aumento da concentração de antagonista competitivo (B) requer uma maior concentração de agonista (A) para deslocar a molécula do antagonista do seu sítio de ligação e promover o mesmo percentual de eficácia.