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Fosaprepitanto Dimeglumina, em associação com outros antieméticos, é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de: Quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica; Quimioterapia antineoplásica moderadamente emetogênica.
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Emend Injetável 150mg, caixa com 10 frascos-ampolas com pó para solução de uso intravenoso (frasco com capacidade de 10mL)
Bula do Fosaprepitanto Dimeglumina
Fosaprepitanto Dimeglumina, para o que é indicado e para o que serve?
Quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica;
Quimioterapia antineoplásica moderadamente emetogênica.
Quais as contraindicações do Fosaprepitanto Dimeglumina?
Fosaprepitanto Dimeglumina é contraindicado para pacientes hipersensíveis a Fosaprepitanto Dimeglumina, aprepitanto, polissorbato 80 ou qualquer outro componente do produto.
Fosaprepitanto Dimeglumina não deve ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da isoenzima 3A4 (CYP 3A4) do citocromo P450 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais.
Como usar o Fosaprepitanto Dimeglumina?
Fosaprepitanto Dimeglumina 150 mg
Posologia recomendada para prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia altamente emetogênica:
150 mg IV Não administrada Não administrada
12 mg VO 8 mg VO 8 mg VO 2x/dia
Consulte a bula de ondansetrona para informações sobre a posologia apropriada Não administrada Não administrada
Posologia recomendada para prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia moderadamente emetogênica:
Preparação de Fosaprepitanto Dimeglumina 150 mg
Injete 5,0 mL de solução salina dentro do frasco. Assegure-se de que a solução salina seja adicionada no frasco ao longo de suas paredes, para evitar a formação de espuma. Balance o frasco gentilmente. Evite agitar e injetar a solução salina muito vigorosamente dentro do frasco.
Prepare a bolsa de infusão com 145 mL de solução salina.
Retire o volume total do frasco e transfira para a bolsa de infusão com 145 mL de solução salina, para um rendimento total de 150 mL de volume. Inverta gentilmente a bolsa 2-3 vezes.
Fosaprepitanto Dimeglumina é incompatível com qualquer solução com cátions bivalentes (p.ex. Ca2+, Mg2+), incluindo solução de Hartman e lactato de Ringer. Fosaprepitanto Dimeglumina não deve ser reconstituído ou misturado com soluções para as quais as compatibilidades físicas e químicas não foram estabelecidas.
Não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal grave (creatinina <30 mL/min) ou para pacientes com doença renal em estágio final que se submetem a hemodiálise.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Fosaprepitanto Dimeglumina?
Prevenção de nausea e vômito induzidos por quimioterapia (NVIQ)
Aprepitanto oral
Quimioterapia Altamente Emetogênica (QAE)
Quimioterapia Moderadamente Emetogênica (QME)
Quimioterapia Alta e Moderadamente Emetogênica
[Incomum (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000)]
Candidíase, infecção estafilocócica
- Anemia, neutropenia febril. -
Redução de apetite -
- Tontura, sonolência
- Rubor quente -
Soluços -
Dor orofaríngea, espirro, tosse, gotejamento pós-nasal, irritação da garganta
Dispepsia Eructação, náusea, doença do refluxo gastroesofágico, êmeses, dor abdominal, boca seca, flatulência
Fezes duras, perfuração de úlcera duodenal, colite neutropênica, estomatite, distensão abdominal
- Erupções cutâneas, acne
Fotossensibilidade, hiperidrose, seborreia, lesão cutânea, erupção cutânea pruriginosa
Fadiga Astenia, mal estar
Edema, desconforto torácico, alterações da marcha
ALT elevada AST elevada, fosfatase alcalina sanguínea elevada
[Comum (≥1/100, <1/10) e Incomum (≥1/1.000, <1/100)]
[Comum (≥1/100, <1/10) Incomum (≥1/1000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000)]
Incomum Raro
Doses únicas de 40 mg de Fosaprepitanto Dimeglumina também foram estudadas para prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) em pacientes não submetidos à quimioterapia que recebiam anestesia geral balanceada. Nesses estudos, outras reações adversas observadas com maior incidência do que com o agente comparador ativo (ondansetrona) incluíram: aumento de ALT, dor na parte superior do abdômen, ruídos hidroaéreos anormais, disartria, dispneia, hipoestesia, insônia, miose, náuseas, distúrbio sensorial, desconforto estomacal, acuidade visual reduzida e sibilos.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Fosaprepitanto Dimeglumina com outros remédios?
Portanto, as interações medicamentosas após administração de fosaprepitanto são provavelmente como as que ocorrem com medicações que interagem com aprepitanto oral. As seguintes informações são derivadas de estudos conduzidos com aprepitanto oral e de estudos conduzidos com fosaprepitanto coadministrado com dexametasona e midazolam ou diltiazem.
Efeito do fosaprepitanto/aprepitanto sobre a farmacocinética de outros medicamentos
Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de fosaprepitanto com esses fármacos ou outros sabidamente metabolizados pela CYP2C9, tais como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos.
O fosaprepitanto 150 mg administrado em dose única intravenosa no 1º dia aumentou a AUC0-24h da dexametasona, um substrato da CYP3A4, em aproximadamente 2,0 vezes no 1º e 2º dias quando a dexametasona foi coadministrada como dose única oral de 8 mg no 1º, 2º e 3º dias. A dose oral de dexametasona no 1º e no 2º dia deve ser reduzida em aproximadamente 50% quando coadministrado com o fosaprepitanto 150 mg IV no 1º dia para atingir exposições de dexametasona semelhantes às obtidas quando administradas sem fosaprepitanto 150 mg.
Em estudos clínicos, o esquema com aprepitanto VO foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4: etoposídeo, vinorelbina, docetaxel, ifosfamida, ciclofosfamida, irinotecano e paclitaxel. As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas. São aconselhados precaução e monitoramento de pacientes recebendo estes agentes ou outros agentes quimioterápicos metabolizados primariamente pela CYP3A4. Foram reportados eventos pós-comercialização de neurotoxicidade, um evento adverso potencial da ifosfamida, após coadministração de aprepitanto e ifosfamida.
Em outro estudo, foi administrada uma dose única de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona do 1o ao 21o dias junto com aprepitanto VO administrado na dose de 125 mg no 8o dia e de 80 mg/dia no 9o e no 10o dias com ondansetrona 32 mg IV no 8o dia e dexametasona oral administrada na dose de 12 mg no 8o dia e 8 mg/dia no 9o , 10o, e 11o dias. No estudo, a AUC do etinilestradiol diminuiu em 19% no 10o dia e houve redução da ordem de 64% nas concentrações do etinilestradiol durante o 9o ao 21o dia. Embora não haja efeitos do aprepitanto VO sobre a AUC da noretindrona no 10o dia, houve redução da ordem de 60% nas concentrações de vale da noretindrona entre o 9o e o 21o dias.
O fosaprepitanto 150 mg administrado em uma dose única intravenosa no 1º dia aumentou a AUC0-∞ de midazolam em aproximadamente 1,8 vez no 1º dia e não teve nenhum efeito (1,0 vez) no 4º dia quando midazolam foi coadministrado como uma dose única oral de 2 mg no 1º e no 4º dias. O fosaprepitanto 150 mg IV é um fraco inibidor da CYP3A4 como uma dose única no 1º dia sem nenhuma evidência de inibição ou indução da CYP3A4 observada no 4º dia.
O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; consequentemente, a administração concomitante de fosaprepitanto com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitanto. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar fosaprepitanto concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (p.ex., cetoconazol), mas a administração concomitante de aprepitanto com inibidores moderados da CYP3A4 (p.ex., diltiazem), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitanto.
O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de fosaprepitanto com fármacos indutores potentes da atividade da CYP3A4 (p.ex., rifampicina) pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia.
A administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto na apresentação comprimido comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula com 20 mg de paroxetina 1x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da Cmáx, respectivamente, tanto do aprepitanto como da paroxetina.
Quais cuidados devo ter ao usar o Fosaprepitanto Dimeglumina?
Reações de hipersensibilidade imediata incluindo rubor, eritema, dispneia e anafilaxia/choque anafilático ocorreram durante ou logo após a infusão do fosaprepitanto. Essas reações de hipersensibilidade em geral responderam à descontinuação da infusão e administração de terapia apropriada. Não se recomenda reiniciar a infusão em pacientes que apresentem reações de hipersensibilidade.
após a administração oral de uma dose única de aprepitanto, a AUC0-24h é cerca de 27% e 31% mais alta em hispânicos do que em caucasianos e negros, respectivamente, enquanto a Cmáx é 19% e 29% mais alta em hispânicos em comparação com caucasianos e negros, respectivamente. A administração de dose única de aprepitanto oral a asiáticos resultou em um aumento de AUC0-24h e da Cmáx de 74% e 47%, respectivamente, em comparação com caucasianos. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas; portanto, não é necessário ajustar a dose de aprepitanto de acordo com a raça.
O aprepitanto oral é bem tolerado por pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Após a administração de uma dose única de 125 mg de aprepitanto no 1º dia e 80 mg 1x/dia no 2º e no 3º dia a pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6), a AUC0-24h do aprepitanto foi 11% e 36% mais baixa no 1º e no 3º dia, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis que receberam o mesmo esquema. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC0-24h do aprepitanto foi 10% e 18% mais alta no 1º e no 3º dia, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis que receberam o mesmo esquema. Essas diferenças de AUC0-24h não são consideradas clinicamente significativas; portanto, não é necessário ajustar a dose de aprepitanto para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.
Em pacientes com insuficiência renal grave, a AUC0-∞ do aprepitanto total (livre e ligado à proteína) diminuiu 21% e a Cmáx diminuiu 32% em relação a indivíduos saudáveis. Em pacientes com DRET submetidos à hemodiálise, a AUC0-∞ do aprepitanto total diminuiu 42% e a Cmáx reduziu 32%. Por causa de pequenas reduções na taxa de ligação a proteínas do aprepitanto em pacientes com doença renal, a AUC do fármaco livre farmacologicamente ativo não sofreu alteração significativa em pacientes com insuficiência renal em comparação com indivíduos saudáveis. A hemodiálise realizada 4 ou 48 horas após a administração não apresentou efeito significativo sobre a farmacocinética do aprepitanto; menos de 0,2% da dose foi recuperada no dialisado.
Qual a ação da substância Fosaprepitanto Dimeglumina?
Em um estudo randômico, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado com medicação ativa, o fosaprepitanto 150 mg como infusão intravenosa única (N = 502) em combinação com ondansetrona e dexametasona (regime de fosaprepitanto) foi comparado com ondansetrona e dexametasona isoladas (regime controle) (N =498) (veja tabela 3) em pacientes recebendo regime de quimioterapia moderadamente emetogênico. Os agentes de QME mais comumente administrados foram carboplatina, oxaliplatina e ciclofosfamida.
12 mg Nenhum
Ondansetrona oral‡
8 mg para 2 doses Nenhum
8 mg para 2 doses 8 mg duas vezes ao dia
†Dexametasona foi administrada 30 minutos antes do tratamento com quimioterapia no dia 1. A dose de 12 mg de dexametasona reflete o ajuste de dose para considerar a interação medicamentosa com regime de fosaprepitanto.
‡A primeira dose de ondansetrona foi administrada 30 a 60 minutos antes do tratamento com quimioterapia no dia 1 e a segunda dose foi administrada 8 horas após a primeira dose de ondansetrona.
Regime de fosaprepitanto
(N = 502)* % Regime controle
(N = 498)* %
Resposta Completa†
Fase Tardia‡
78,9 68,5
Geral§
77,1 66,9
Fase aguda¶
†Resposta completa = sem vômito e sem uso de terapia de resgate.
‡Fase tardia = 25 a 120 horas após o início da quimioterapia.
§Geral = 0 a 120 horas após o início da quimioterapia.
¶Fase aguda = 0 a 24 horas após o início da quimioterapia.
Regime controle
Dexametasona oral†
12 mg 8 mg 8 mg duas vezes ao dia
Ondansetrona‡ Nenhum Nenhum
125 mg 80 mg 80 mg
Dexametasona oral§
12 mg 8 mg 8 mg
†Dexametasona foi administrada 30 minutos antes do tratamento com quimioterapia no dia 1 e nas manhãs dos dias 2 a 4. Dexametasona foi também administrada nas tardes dos dias 3 e 4. A dose de 12 mg de dexametasona no dia 1 e de 8 mg uma vez ao dia no dia 2 reflete o ajuste de dose para considerar a interação medicamentosa com o regime de fosaprepitanto.
†Ondansetrona 32 mg intravenosa foi utilizado nos estudos clínicos de fosaprepitanto e aprepitanto. Embora esta dose tenha sido utilizada nos estudos clínicos, esta não é mais a dose atualmente recomendada. Consultar a bula de ondasetrona para a dose atualmente recomendada.
§Dexametasona foi administrada 30 minutos antes do tratamento com quimioterapia no dia 1 e na manhã dos dias 2 a 4. A dose de 12 mg de dexametasona no dia 1 e 8 mg uma vez ao dia nos dias 2 a 4 reflete o ajuste de dose para considerar a interação medicamentosa com o regime de aprepitanto oral.
Desfechos* Esquema com Fosaprepitanto
(N =1106) ** % Esquema com Aprepitanto
(N =1134) ** %
Diferença†
Resposta Completa‡
71,9 72,3
Fase tardia§§
74,3 74,2
72,9 74,6
†Diferença e intervalo de confiança (IC) foram calculados utilizando o método proposto por Miettinen e Nurminen e ajustados por sexo.
‡Resposta Completa = ausência de vômitos e nenhum uso de terapia de resgate.
§Global = 0 a 120 horas pós-início da quimioterapia com cisplatina.
§§Fase tardia = 25 a 120 horas pós-início da quimioterapia com cisplatina.
1. Grunberg S, Chua D, Maru A, Dinis J, DeVandry S, Boice JA et al. Single-dose fosaprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with cisplatin therapy: randomized, double-blind study protocol-EASE. J Clin Oncol 2011:29(11):1495-1501.
O fosaprepitanto foi rapidamente convertido em aprepitanto in vitro, em meios com preparado de fígado de espécies não clínicas (ratos e cães) e humanos. Além disso, o fosaprepitanto sofreu rápida e quase completa conversão para aprepitanto na preparação S9 para múltiplos outros tecidos humanos, incluindo rins, pulmão e íleo. Assim, parece que a conversão do fosaprepitanto em aprepitanto pode ocorrer em múltiplos tecidos extra-hepáticos. Em humanos, o fosaprepitanto administrado por via intravenosa foi rapidamente convertido a aprepitanto, 30 minutos após o fim da infusão.
Todos os metabólitos observados na urina, fezes e plasma após administração intravenosa da dose 100 mg [14C]-fosaprepitanto são também observados após a dose oral de [14C]-aprepitanto. Após conversão de 245,3 mg de Fosaprepitanto Dimeglumina (equivalente a 150 mg de fosaprepitanto ácido livre) a aprepitanto, 23,9 mg de ácido fosfórico e 95,3 mg de meglumina são liberados.
Após administração de uma dose única IV de 100 mg de [14C]-fosaprepitanto em indivíduos saudáveis, 57% da radioatividade foi recuperada na urina e 45% nas fezes.