Artigos Científicos • Rev. Bras. Anestesiol. 59 (2) • Abr 2009 • https://doi.org/10.1590/S0034-70942009000200003 copiar
Evaluación de la densidad de los anestésicos locales y de la combinación con adyuvantes: estudio en laboratorio
Avaliação da Densidade dos anestésicos locais e da combinação com adjuvantes. Estudo em laboratório* * Recebido do Instituto de Anestesia Regional, São José do Rio Preto, Sâo Paulo e Departamento de Controle de Qualidade do Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.
JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Uma das mais importantes propriedades físicas que afetam o nível da analgesia obtida após a injeção subaracnoidea de um anestésico local é sua densidade relativa à densidade do líquido cefalorraquidiano (LCR) a 37°C. O objetivo deste trabalho foi determinar a densidade das soluções de anestésicos locais com e sem glicose e a combinação de anestésico local com adjuvantes a 20°C, 25°C e 37°C em avaliação laboratorial.
MÉTODO: A densidade (g.mL-1) foi medida como auxílio de um densímetro DMA 450, sensível a ± 0,00001 g.mL-1. A densidade e suas variações com a temperatura foram obtidas de todos os anestésicos locais e suas combinações com opioides a 20°C, 25°C e 37°C. A solução é hiperbárica se sua densidade excede a 1,00099, a solução é hipobárica quando a densidade está abaixo de 1,00019 e é isobárica quando a densidade é maior que 1,00019 e menor que 1,00099.
RESULTADOS: Ambos, anestésicos locais e adjuvantes, exibem diminuição da densidade quando se aumenta a temperatura. A 37°C, todas as soluções que contêm glicose são hiperbáricas. Na ausência de glicose, todas as soluções são hipobáricas. A 37°C, morfina, fentanil, sufentanil e clonidina são hipobáricas.
CONCLUSÕES: A densidade dos anestésicos locais e adjuvantes diminui com o aumento da temperatura e aumenta com a adição de glicose. O conhecimento da baricidade, densidade relativa, ajuda na seleção do anestésico local mais adequado e dos adjuvantes para uso subaracnoideo.
Unitermos: ANALGÉSICOS: clonidina, fentanil, morfina, sufentanil; ANESTÉSICOS, Local: bupivacaína, bupivacaína com excesso enantiomérico de 50%, lidocaína; FARMACOLOGIA: densidade.
A relação entre a densidade do anestésico local e do líquido cefalorraquidiano (LCR), conhecida como baricidade, é um dos determinantes mais importantes da distribuição do anestésico dentro do espaço leptomeníngeo 1-3. A baricidade da solução injetada e a posição do paciente primariamente determinam a dispersão dos anestésicos locais 3,4. Vários termos (massa específica, densidade absoluta, peso específico, densidade relativa) são frequentemente usados para descrever as características das soluções usadas na raquianestesia. A densidade absoluta de uma solução é o coeficiente entre a massa da solução e o volume por ela ocupado. Baricidade é a densidade relativa dos anestésicos locais quando comparada com a do LCR. A temperatura do LCR é sempre a mesma do corpo humano (± 37°C), enquanto a da maioria das soluções administradas no espaço leptomeníngeo é quase sempre a da sala operatória (± 20°C). A temperatura do anestésico local rapidamente se equilibra com a temperatura do corpo humano (37°C) e antes da fixação nas raízes nervosas. Com objetivo de determinar a baricidade e predizer a dispersão dos anestésicos locais, a densidade do LCR e a densidade do anestésico local deve ser medida na temperatura de 37-38°C. Vários autores definem a densidade da solução que excede a 95% 5 ou 99% 6 do limite de confiança do LCR como hiperbárico e a densidade abaixo deste limite como hipobárico.
Opioides e outros fármacos frequentemente são utilizados como adjuvantes na raquianestesia, porém em diversas situações não há relato de suas densidades. O primeiro relato da medida da densidade específica do LCR a 37°C utilizou uma balança específica 5. Em 2000, pela primeira vez, foram determinadas no Brasil a densidade e baricidade das misturas para raquianestesia usando a equação da reta 7. A densidade de qualquer fármaco em solução não pode ser determinada por uma simples fórmula ou tabela fisioquímica, porque a densidade depende do estado físico da solução. O objetivo deste trabalho laboratorial foi determinar a densidade das soluções injetadas no espaço leptomeníngeo nas temperaturas de 20°C, 25°C e nas condições clínicas, na temperatura de 37°C, e em associação com adjuvantes usando um densímetro de última geração.
As densidades de todos os fármacos testados foram determinadas nas temperaturas de 20°C, 25°C e 37°C usando um medidor de densidades (Anton Paar DMA 4500; Paar Scientific Ltd., London, UK).
Foram avaliadas soluções isobáricas de lidocaína a 2% (Lote 08042620), bupivacaína a 0,5% (Lote 07129084) e bupivacaína em excesso enantiomérico (S75:R25) a 0,5% (Lote 08031702); soluções contendo glicose a 8% de lidocaína a 1,5% (Lote 094/03), lidocaína a 2% (Lote 095/03), bupivacaína a 0,5% (Lote 0803208), bupivacaína em excesso enantiomérico (S75:R25) a 0,5% - (Lote 07064070) e soluções hipobáricas de lidocaína a 0,6% (Lote 08042620), bupivacaína a 0,15% (Lote 07129084) e bupivacaína em excesso enantiomérico (S75:R25) a 0,15% (Lote 08031702) e os seguintes adjuvantes: morfina, fentanil, sufentanil e clonidina. Foram também avaliadas as misturas de lidocaína a 1,5% e a 2% hiperbáricas com lidocaína a 2% isobárica, bupivacaína a 0,5% e bupivacaína em excesso enantiomérico (S75:R25) a 0,5% hiperbáricas com as soluções isobáricas das mesmas substâncias na proporção de 50% cada. A primeira parte do estudo foi desenhada para medir a densidade dos fármacos retirados de um lote nas temperaturas de 20°C, 25°C e 37°C. Para cada fármaco foram misturadas várias ampolas até completar um volume de 20 mL e o valor da densidade mediana foi obtida com medida de três amostras.
A segunda parte do estudo foi desenhada para determinar o efeito da adição de morfina (100 µg) (Lote 08042484), fentanil (20 µg) (Lote 08042635), sufentanil (5 µg) (Lote 07107202) e clonidina (30 µg) (Lote 08032077) aos anestésicos acima descritos na temperatura de 37°C comparando com a densidade das soluções na mesma temperatura. Foram misturadas em uma seringa de 20 mL, proporções dos anestésicos locais com as proporções correspondentes aos valores clínicos determinados para cada adjuvante. O valor da densidade mediana foi obtido com medidas de três amostras.
A baricidade foi determinada pela relação entre a densidade do anestésico ou do anestésico acrescido de adjuvantes a 37°C e a densidade do LCR baseado em trabalho recentemente publicado 8. As soluções foram consideradas hipobáricas quando a densidade ficou abaixo do limite mínimo do intervalo de confiança (1,00019) da densidade do LCR. A solução foi considerada hiperbárica quando a densidade da solução excedeu a 99% do limite de confiança da densidade do LCR (1,00099). As soluções foram consideradas isobáricas quando tiveram suas densidades variando entre 1,00019 e 1,00099.
A densidade de todas as soluções testadas foi expressa em mediana e interquartil, e as comparações foram feitas pelo teste de Mood para medianas, porque em alguns testes entre medidas não variáveis não se permite o uso de analise de variância. P < 0,05 indica diferença significativa
A mediana da densidade e desvio-padrão da água, dos anestésicos locais e dos adjuvantes nas temperaturas de 20°C, 25°C e 37°C está apresentada na tabela I. À medida que a temperatura aumenta a densidade da água diminui significativamente (p = 0,011, δ20°C > δ25°C > δ37°C). A densidade mediana de cada anestésico local e de cada adjuvante foi significativamente diferente nas diversas temperaturas: o valor foi mais alto a 20°C quando comparado com 25°C e 37°C (δ20°C > δ25°C > δ37°C). Da mesma forma, com os adjuvantes avaliados (morfina, fentanil, sufentanil e clonidina) diminuiu a densidade com o aumento da temperatura (δ20°C > δ25°C > δ37°C).
O aumento da temperatura diminuiu as densidades das soluções hiperbáricas, porém permanecendo em todas as temperaturas hiperbáricas (Tabela I). A densidade das soluções preparadas como "isobáricas" (lidocaína a 2%, bupivacaína a 0,5% e bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% a 0,5%) diminuem abaixo do limite inferior do LCR. Estas soluções são hipobáricas em todos os testes (Tabela I e Figura 1). O aumento da temperatura diminuiu significativamente as densidades das soluções hipobáricas, porém todas permaneceram hipobáricas (Tabela I).
As densidades dos anestésicos e suas misturas com adjuvantes, nas doses comumente utilizadas na instituição onde o estudo foi realizado, a 37°C, estão apresentadas na tabela II. A 37°C, todos os anestésicos hipobáricos são hipobáricos. A adição de qualquer adjuvante aos anestésicos hipobáricos diminuiu significativamente a densidade dessas soluções, mantendo-as hipobáricas. A 37°C todos os anestésicos isobáricos são hipobáricos. A adição de qualquer adjuvante aos anestésicos isobáricos diminuiu mais ainda a densidade dessas soluções, contudo permanecendo hipobáricas. A 37°C, todos os anestésicos hiperbáricos são hiperbáricos. A adição de qualquer adjuvante às soluções hiperbáricas diminuiu suas densidades, porém permanecem hiperbáricas.
A tabela III mostra os anestésicos locais puros comparados com a adição dos adjuvantes nas doses habituais e a 37°C, mostrando que a adição diminuiu significativamente a densidade de todas as soluções.
Na tabela IV estão os resultados da mistura das soluções isobáricas (lidocaína a 2%, bupivacaína a 0,5% e bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% a 0,5%) com as soluções hiperbáricas (lidocaína a 1,5%, lidocaína a 2%, bupivacaína a 0,5% e bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% a 0,5%, todas com glicose a 8%) na proporção de 50%, mostrando que a diminuição da glicose para 4% correspondeu à diminuição significativa da densidade (p < 0,0005) mantendo, porém a solução final hiperbárica. A adição dos adjuvantes à mistura de 50% das soluções isobáricas com hiperbáricas diminuiu significativamente as densidades das misturas que, porém, permaneceram hiperbáricas (Tabela III).
A figura 1 mostra as densidades de todas as medicações estudadas com seu valor de hipobaricidade e hiperbaricidade.
Este estudo mediu as densidades dos diversos anestésicos locais e adjuvantes utilizados frequentemente na raquianestesia, em diversas temperaturas, usando densímetro de última geração (DMA 4500) que utiliza técnica de oscilação mecânica por ressonância e sua precisão é de ± 0,00001 g.mL-1 (faixa de 0 a 3 g.mL-1). O DMA 4500 é calibrado diariamente com ar seco e água destilada. O aumento da temperatura de 20°C para 25°C ou 37°C correspondeu à diminuição significativa na densidade de todas as soluções utilizadas. Muitas das substâncias estudadas são isobáricas na temperatura da sala, mas quando avaliadas a 37°C ou quando são aquecidas ao se encontrar com o LCR tornam-se hipobáricas.
A baricidade e a temperatura dos anestésicos locais são importantes fatores que afetam a dispersão cranial na raquianestesia 1-3. O LCR é um líquido aquoso isotônico com constituição similar ao líquido intersticial. Os termos densidades, densidade específica e baricidade definem as características físicas, mas frequentemente são usados de maneira pouco precisa, gerando grande confusão. Densidade é definida como o peso por unidade de volume (g.mL-1) de uma solução em determinada temperatura, enquanto densidade especifica de uma solução é calculada pela densidade da água. A densidade do LCR humano não é uniforme, podendo variar de acordo com a idade, sexo, gravidez e diversas doenças, da mesma forma a baricidade também pode variar. A dinâmica do fluxo do LCR e a farmacocinética dos fármacos após administração espinal não são completamente entendidas. Quando se referem às soluções injetadas no espaço leptomenígeo, as densidades proporcionam informações mais precisas do que as baricidades.
Baricidade é a relação entre a densidade de uma solução em relação à densidade do LCR. Por definição, quando a baricidade de uma solução é 1,0000 a solução é isobárica; > 1,0000 é hiperbárica e < 1,0000 é hipobárica. Alguns autores 8 sugerem que as soluções usadas para raquianestesia sejam consideradas hipobáricas quando suas densidades são menores que o limite inferior do intervalo de confiança da densidade do LCR humano e hiperbáricos quando suas densidades estão acima do limite superior do intervalo de confiança do LCR humano. Isto parece ser matematicamente correto.
Muitos dos valores para a densidade, densidade específica e baricidade das soluções dos anestésicos locais ou adjuvantes citados na literatura têm sido realizados sem fazer referência à temperatura, dificultando a comparação entre os resultados. Em razão disto, as densidades foram avaliadas em três temperaturas (20°C, 25°C e 37°C), porém a baricidade foi calculada a partir da densidade obtida a 37°C e utilizada densidade recentemente publicada 8. Os resultados da avaliação da densidade nas três temperaturas (20°C, 25°C e 37°C) mostraram que ocorreu uma diminuição significativa com o aumento da temperatura com todos os anestésicos estudados assim como com os adjuvantes. Na temperatura do corpo humano (37°C) todas as soluções consideradas hipobáricas se mostraram hipobáricas na avaliação com o densímetro. Porém a temperatura do corpo modificou a densidade de todas as soluções isobáricas transformando-as em soluções hipobáricas, de acordo com outro trabalho 9. A temperatura do corpo não modificou a densidade das soluções hiperbáricas. A adição de adjuvantes modificou significativamente as densidades de todas as soluções estudadas.
O resultado da densidade dos anestésicos locais e de suas misturas foi consistente com picnômetro 1, equação da reta 7 e método oscilométrico 9. Porém, os resultados deste estudo diferem de outro 10 que determinou a densidade dos anestésicos locais e dos adjuvantes usando método similar. O densímetro utilizado por eles 10 proporciona precisão de 0,0001 g.mL-1, que é inadequada para diferenças pequenas na densidade entre as soluções. Por essa razão, no presente estudo foi utilizado um densímetro com precisão de 0,00001 g.mL-1. Todas as soluções puras de lidocaína, bupivacaína e bupivacaína em excesso enantiomérico (S75:R25) são hipobáricas quando medidas a 37°C. Esses resultados estão de acordo com estudos realizados com bupivacaína e ropivacaína usando a mesma técnica com precisão de cinco casas decimais 8,9,11. Todas as soluções hipobáricas (lidocaína a 0,6%, bupivacaína a 0,15% e bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% a 0,15%) são hipobáricas na temperatura do corpo humano.
Os adjuvantes são frequentemente adicionados aos anestésicos locais com objetivo de melhorar a anestesia e prolongar a analgesia pós-operatória. As densidades dos opioides (morfina, fentanil e sufentanil) e clonidina se mostraram hipobáricas na temperatura de 37°C e quando adicionados aos anestésicos locais reduzem a densidade da nova solução tornando-a mais hipobárica, de acordo com outro trabalho 12, mas parece não apresentar efeito na prática clínica 10,13 sugerindo que a mudança na densidade é muito pequena. Embora a mudança na densidade seja mínima e clinicamente sem efeito, uma diminuição da densidade de 0,0006 g.mL-1 pode influenciar a dispersão do anestésico local 2.
Ao misturar partes iguais da solução isobárica de lidocaína a 2% com solução hiperbárica de lidocaína a 1,5% ou a 2% (glicose 8%) ocorreu diminuição na concentração de glicose para 4%, alterando significativamente a densidade da nova mistura, porém mantendo-a ainda hiperbárica. O mesmo ocorreu quando se misturaram soluções isobáricas de bupivacaína a 0,5% e bupivacaína com excesso enantiomérico a 0,5% com suas correspondentes soluções hiperbáricas (glicose a 8%). Desta forma, é possível diminuir a quantidade de glicose em 50% e as soluções permanecerem hiperbáricas.
O DMA 4500/5000 é o primeiro densímetro a utilizar o método do tubo de oscilação em formato de U a fazer medidas de densidade em uma grande faixa de viscosidade e de temperatura. Em razão da densidade do LCR não ter uma grande variação em condições clínicas, é possível predizer com precisão a baricidade dos anestésicos e adjuvantes em relação ao LCR. Este estudo em laboratório mostrou que todos os anestésicos hiperbáricos ou hipobáricos são modificados pela adição de adjuvantes, porém permanecem hiperbáricos ou hipobáricos. Os resultados demonstraram que algumas soluções comumente chamadas isobáricas são na realidade hipobáricas.
Apresentado em 22 de setembro de 2008
Recebido do Instituto de Anestesia Regional, São José do Rio Preto, Sâo Paulo e Departamento de Controle de Qualidade do Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.
Endereço para correspondência: Dr. Luiz Eduardo Imbelloni Av. Epitácio Pessoa, 2356/203 - Lagoa 22471-000 Rio de Janeiro, RJ E-mail: dr.imbelloni@terra.com.br * Recebido do Instituto de Anestesia Regional, São José do Rio Preto, Sâo Paulo e Departamento de Controle de Qualidade do Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.