Leonard Shelby sofre de uma forma muito particular de amnésia e se lembra apenas de eventos ocorridos antes do surgimento da doença. Isso aconteceu após o assassinato de sua esposa e, agora, ele precisa tentar encontrar os culpados. Para se lembrar dos fatos do passado recente, Leonard tira fotos que o ajudam a compor esse complexo quebra-cabeça que é a sua memória.