Em 1964, Ben Birillo, artista e sócio do galerista Paul Bianchini, contatou Wesselmann e outros artistas pop com o objetivo de organizar o Supermercado Americano na Galeria Bianchini em Nova York. Tratava-se da instalação de um grande supermercado onde as obras de Pop (Warhol's Campbell's Soup, Watts's coloridos ovos de cera etc.) eram mostradas entre comida de verdade e letreiros de neon. No mesmo ano, Wesselmann começou a trabalhar em paisagens, incluindo uma que inclui o barulho de um Volkswagen dando partida. Os primeiros nus em forma de tela também apareceram este ano.
As obras de Wesselmann nesses anos: Great American Nude # 53 , Great American Nude # 57 , mostram uma sensualidade acentuada, mais explícita, como se celebrassem a redescoberta realização sexual de seu novo relacionamento. Continuou a trabalhar as suas paisagens, mas também fez o Great American Nude # 82 , retrabalhando o nu numa terceira dimensão não definida pelas linhas traçadas mas pelo meio: Plexiglass moldado modelado na figura feminina, depois pintado. Seu foco composicional também se tornou mais ousado, estreitando-se para isolar um único detalhe: a série Mouth começou em 1965, suas Seascapes começaram no ano seguinte. Dois outros novos temas também apareceram: Bedroom Painting e Smoker Study , este último desenvolvido a partir da observação de seu modelo para a série Mouth . A série de trabalhos Smoker Study se tornaria um dos temas mais recorrentes na década de 1970.
Começando em 1965, Wesselmann fez vários estudos para paisagens marinhas em óleo enquanto passava férias em Cape Cod e no interior do estado de Nova York. Em seu estúdio na cidade de Nova York, ele usou um projetor antigo para ampliá-los em obras de grande formato. Essa série de visualizações, chamada de série Drop-Out, foi construída a partir do espaço negativo ao redor de um seio. O peito e o tronco enquadram um lado da imagem, enquanto o braço e a perna formam os outros dois lados. Essa série de obras se tornaria um dos temas mais recorrentes na década de 1970. Começou a trabalhar em telas modeladas e optou por formatos cada vez maiores.
Ele trabalhou constantemente na série Bedroom Painting , na qual elementos do Great American Nude, Still Lifes e Seascapes foram justapostos. Com essas obras Wesselmann passou a se concentrar em alguns detalhes da figura como mãos, pés e seios, rodeados de flores e objetos. As pinturas do quarto mudaram o foco e a escala dos objetos presentes ao redor de um nu; esses objetos são pequenos em relação ao nu, mas tornam-se elementos maiores e até dominantes quando o elemento central é uma parte do corpo. O seio de uma mulher escondido atrás de uma parede apareceu em uma caixa entre os elementos esculpidos de natureza morta de Wesselmann em uma peça intitulada Bedroom Tit Box , uma obra-chave que “... em sua realidade e escala interna (as relações de escala entre os elementos) representa a ideia básica da Pintura do Quarto ”.