Doença de Von Willebrand | dos Sintomas ao Diagnóstico e Tratamento | MedicinaNET
Última revisão: 23/02/2021
Em 1926, Eric Von Willebrand descreveu um distúrbiohemorrágico em 24 dos 66 membros de uma família. Ambos os sexos foram afetados,e o tempo de sangramento foi prolongado apesar da contagem normal de plaquetase retração normal do coágulo. Von Willebrand distinguiu essa condição de outrasdoenças hemostáticas conhecidas na época e reconheceu sua base genética,chamando o distúrbio de ?pseudo-hemofilia hereditária?, mas caracterizandoincorretamente a herança como ligada ao X dominante. Um distúrbio aparentementesemelhante foi relatado de forma independente nos Estados Unidos por Minot em1928. A família original foi reexaminada por Von Willebrand e Jürgens em 1933,levando à conclusão de que o defeito nesse distúrbio foi causado por deficiênciada função plaquetária. Foi só em 1953 que Alexander e Goldstein demonstraramníveis reduzidos de fator de coagulação VIII (FVIII) em pacientes com doença devon Willebrand (DVW), juntamente com tempo de sangramento prolongado. No finaldos anos 1950, Nilsson e colaboradores demonstraram que o uso de plasma poderiacorrigir a deficiência de fator VIII e normalizar o tempo de sangramento,indicando que o defeito na DVW era resultado da deficiência de um fatorplasmático, em vez de uma anormalidade plaquetária intrínseca.
A DVW é odistúrbio hemorrágico hereditário mais comum, presente em 1% da população. Amaioria dos pacientes tem um defeito leve, e o sangramento clinicamentesignificativo é raro. A DVW congênita é herdada de maneira heterogênea e expressade forma variável e, embora existam múltiplas variantes, ela pode serclassificada em três grupos principais. Uma forma adquirida da DVW ocorrequando os autoanticorpos se desenvolvem contra o fator de Von Willebrand (FVW),resultando na rápida eliminação do complexo anticorpo-fator de Von Willebrandda circulação.
O FVW éuma glicoproteína que, diferentemente da maioria dos outros fatores decoagulação, é sintetizada, armazenada e, em seguida, secretada pelas célulasendoteliais vasculares emegacariócitos exclusivamente. O FVW desempenha dois papéis principaisna hemostasia normal: como cofator para a adesão plaquetária e como proteínatransportadora do fator VIII.
Algumasdefinições são importantes para uma compreensão melhor da DVW:
-Fator VIII: fator anti-hemofílico, proteína que éreduzida no plasma de pacientes com hemofilia A clássica e DVW e é medida emensaios de coagulação padrão.
-Atividade do fator VIII (fator VIII: C): a propriedadecoagulante da proteína do fator VIII.
-Antígeno do fator VIII (VIII: Ag): determinante antigênicono fator VIII medido por imunoensaios utilizando anticorpos policlonais oumonoclonais.
-Fator de Von Willebrand (FVW): glicoproteína multiméricaque é necessária para adesão plaquetária normal, tempo de sangramento normal eestabilização do fator VIII.
-Antígeno do FVW (VWF: Ag): determinante antigênico no FVWmedido por imunoensaios, que podem empregar anticorpos policlonais oumonoclonais.
-Atividade do cofator de ristocetina (ou atividade do FVW;FVW:C): propriedade do FVW que permite a aglutinação induzida por ristocetinade plaquetas normais lavadas ou fixadas.
-Atividade de ligação à colagem do FVW (VWF: CB): propriedadedo FVW que suporta a adesão plaquetária, medida por ensaio imunoenzimático(ELISA).
A concentração de FVW no plasma é de aproximadamente 10mcg/mL, com cerca de 15% do FVW circulante localizado no compartimento dasplaquetas. O FVW plasmático é posteriormente processado na circulação por meio daclivagem por uma protease específica, ADAMTS13 (uma desintegrina emetaloprotease), resultando na redução do tamanho dos maiores multímeros.
O FVW circulante não se ligadiretamente às plaquetas, mas, quando exposto à matriz subendotelial, sofre mudançaestrutural, permitindo que se ligue à glicoproteína plaquetária Ib. Essainteração entre o FVW e aglicoproteína Ib plaquetária leva à ativação plaquetária e à adesão a outrasplaquetas, bem como ao endotélio danificado. Como uma proteína transportadora,o FVW protege o fator VIII da degradação proteolítica no plasma. Um defeito no FVWque diminui a ligação do fator VIII produz uma apresentação clínica semelhanteà hemofilia A leve. Amodificação pós-tradução do FVW envolve processos de glicosilação, sulfatação eformação de multímero por meio de extensa formação de ligações dissulfeto.
O FVW é necessário para a adesão das plaquetas,particularmente com força de cisalhamento moderada a alta. O FVW desempenha essafunção de ligação ligando-se a dois receptores de plaquetas, GPIb e GPIIb/IIIa,bem como a ligandos específicos dentro do subendotélio exposto em locais delesão vascular. A ativação das plaquetas leva à exposição do complexo GPIIb/IIIa,um receptor de integrina que pode se ligar ao fibrinogênio, ao FVW e a outrosligantes para formar as pontes plaquetas-plaquetas necessárias para apropagação do trombo. O FVW se liga à parede do vaso em locais de lesãoendotelial vascular.
O FVW interage com as plaquetas para mediar a agregaçãoplaquetária e a localização das plaquetas nos locais de lesão vascular. O FVWcirculante não interage espontaneamente com as plaquetas, mas, uma vez ligado auma parede do vaso lesado, é submetido a tensões de cisalhamento mais altas. OFVW interage com um complexo receptor na superfície das plaquetas compostopelas cadeias GPIba e GPIbß ligadas por dissulfeto não covalentemente associadasa GPIX e GPV.
A ristocetina se liga ao FVW e às plaquetas, mas omecanismo pelo qual ela aumenta a interação VWF/GPIb ainda é pouco compreendido.
A DVW é um distúrbio heterogêneo e complexo, com mais de20 subtipos distintos relatados. Várias mutações no gene FVW foramidentificadas. No entanto, por causa da complexidade genética da DVW e dasconsiderações práticas do sequenciamento do gene FVW na maioria dasconfigurações clínicas, uma mutação do gene FVW não é necessária para o diagnósticode DVW.
Vários fatores modificam os níveis de VWF, incluindogrupo sanguíneo ABO, grupo sanguíneo secretor, estrogênios, hormôniostireoidianos, idade e estresse. O grupo sanguíneo ABO é o mais bemcaracterizado desses fatores.
Classificação da Doença de Von Willebrand
1-Doença de Von Willebrand tipo 1
A DVW tipo 1 é a forma mais comum da doença, sendoresponsável por aproximadamente 70 a 80% dos pacientes. A DVW tipo 1 temgeralmente herança autossômica dominante e está associada a reduções no FVIII,atividade do cofator da ristocetina e antígeno FVW.
Os sintomas variam consideravelmente e podem variar nomesmo paciente ao longo do tempo. Os problemas de sangramento mais comuns sãoepistaxe (60%), hematomas e hematomas espontâneos (40%), menorragia (35%),sangramento gengival (35%) e sangramento gastrintestinal (10%).
Em algumas famílias, pode haver associação comtelangiectasia hemorrágica hereditária. Sangramento após trauma é comum. Ashemartroses são raras, exceto em associação com trauma.
Em pacientes com doença leve a moderada, os sintomaspodem melhorar na segunda ou na terceira décadas de vida.
Durante a gravidez em pacientes com DVW tipo 1, os níveisde atividade do fator VIII e do cofator da ristocetina geralmente aumentamacima de 50%.
2-Doença de Von Willebrand tipo 2
Trata-se de uma alteração qualitativa do FVW, geralmente associadaa doença moderada com interação entre o FVW e as plaquetas. Há alguns subtiposde DVW. Os tipos 2A e 2B são os transtornos qualitativos do VWF mais comuns. Notipo 2A, a herança é autossômica dominante, e a função VWF é prejudicada. Notipo 2B, temos herança autossômica dominante, sendo caracterizada portrombocitopenia e perda de grandes multímetros de VWF. O FVW na DVW tipo 2Bliga-se às plaquetas normais na presença de concentrações mais baixas de ristocetinado que o FVW normal e pode agregar plaquetas espontaneamente. A eliminaçãoacelerada dos complexos resultantes entre as plaquetas e as formas grandes emais adesivas de FVW é responsável ??pela trombocitopenia e o padrãocaracterístico de multímero. A interação entre o FVW e as plaquetas édisfuncional.
As variantes do tipo 2 são geralmente transmitidas comotraços autossômicos dominantes. Elas respondem por 20 a 30% dos casos. Podeocorrer trombocitopenia no tipo 2B, mas em geral não é suficientemente gravepara contribuir para o sangramento clínico.
A DVW tipo 2M representa variantes raras de DVW nas quaisum defeito na função dependente de plaquetas do FVW leva a sangramentosignificativo, mas a estrutura do multímero do FVW não é afetada (embora algunstenham anormalidades sutis no multímero). A maioria das variantescontemporâneas do tipo 2M está de fato associada à ausência da atividade docofator da ristocetina, mas à ligação plaquetária normal com outros agonistas. Foramdescritas 28 mutações da DVW tipo 2M.
Os pacientes com DVW tipo 2N (com ligação do fator VIIIprejudicada ao FVW) geralmente apresentam níveis moderadamente reduzidos defator VIII, mas podem ter níveis baixos compatíveis com hemofilia A grave.
3-Doença de Von Willebrand tipo 3
A herança pode ser autossômica recessiva (defeitohomozigoto ou heterozigoto composto). Sangramento clínico significativo,incluindo hemartroses e hematomas musculares, ocorre como na hemofilia grave. ADVW tipo 3 corresponde a 1 a 5% dos casos de DVW, e os pacientes têm níveismuito baixos ou indetectáveis ??de plasma e FVW plaquetário. Mutaçõesassociadas com DVW tipo 3 foram relatadas em todo o gene FVW.
O sangramento mucocutâneo é o sintoma mais comum empacientes com DVW tipo 1. É importante observar que mais de 20% dos indivíduos sadiospodem apresentar histórico de sangramento positivo.
Os problemas de sangramento mais comuns são epistaxe(60%), hematomas e hematomas espontâneos (40%), menorragia (35%), sangramentogengival (35%) e sangramento gastrintestinal (10%).
Uma associação aparente entre telangiectasia hemorrágicahereditária (THH) e DVW foi relatada em várias famílias. Sangramentomucocutâneo é comum após trauma, com aproximadamente 50% dos pacientesrelatando sangramento após extração dentária, cerca de 35% após trauma ou feridas,25% pós-parto e 20% pós-operatório.
As hemartroses em pacientes com doença moderada sãoextremamente raras e geralmente encontradas somente após grande trauma. Ossintomas de sangramento podem ser muito variáveis ??entre pacientes da mesmafamília e até no mesmo paciente ao longo do tempo.
A plaquetopenia é uma característica comum da DVW tipo 2Be não é observada em nenhuma outra forma de DVW. A maioria dos pacientesapresenta plaquetopenia apenas em momentos de aumento da produção ou secreçãodo FVW, como durante esforço físico, na gravidez, em recém-nascidos, nopós-operatório ou no desenvolvimento de infecção. A contagem de plaquetasraramente cai para níveis que podem contribuir para o sangramento clínico.Lactentes com DVW tipo 2B podem apresentar trombocitopenia neonatal, que podeser confundida com trombocitopenia aloimune neonatal, sepse neonatal outrombocitopenia congênita.
Pacientes com DVW tipo 3 podem sofrer de sangramento clínicograve e apresentar hemartroses e hematomas musculares, como nos casos graves dehemofilia A. Após a infusão de frações plasmáticas contendo FVW, alguns dessespacientes desenvolvem anticorpos anti-FVW que neutralizam o FVW.
Outras coagulopatias hereditárias podem coexistir com adeficiência de FVW. Assim, deve-se considerar a avaliação da presença de outrasdeficiências de fator ou distúrbios plaquetários em pacientes com históriafamiliar sugestiva, um fenótipo de sangramento fora de proporção ouinconsistente com um padrão de DVW esperado ou uma resposta fraca à terapia. Empacientes com DVW com coagulopatias combinadas, o tratamento de ambos osdistúrbios pode ser necessário para alcançar bom desfecho clínico.
Em um paciente com suspeita de DVW, os testeslaboratoriais iniciais devem incluir a análise da atividade do FVW, do antígenodo FVW e da atividade do fator VIII. Os estudos de coagulação de rotina, como otempo de protrombina (TP) ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), geralmentenão são úteis na avaliação da DVW. No entanto, o TTPA pode ser prolongado emindivíduos com deficiência de FVW ou em pacientes com DVW homozigoto tipo 2N,devido à redução no nível de FVIII.
O tempo de sangramento, apesar de classicamente utilizado,não é recomendado de rotina. Ele varia consideravelmente com a experiência dooperador e uma variedade de outros fatores, não se prolonga com a deficiênciade FVIII e tem baixa correlação com risco de sangramento.
Testes adicionais comumente realizados incluem testes deanálise de função plaquetária por máquinas automatizadas, aglutinaçãoplaquetária induzida por ristocetina e análise de multímero FVW.
A atividade do fator VIII, o antígeno do FW e a atividadedo cofator da ristocetina podem ser normais em doença leve. Os níveis de FVWpodem variar com o grupo sanguíneo. Os portadores do grupo sanguíneo Ogeralmente têm níveis mais baixos de FVW.
Grande variação é encontrada nos resultados de ensaiosrepetidos para a atividade do FVW ou do cofator da ristocetina nos mesmosindivíduos. Geralmente são necessários estudos repetidos, e o diagnóstico ouexclusão de DVW costuma requerer mais de um conjunto de dados laboratoriais.
Uma variedade de doenças e medicamentos simultâneos podemodificar os resultados de testes individuais. Muitas condições, comoexercícios recentes, idade, gestação, tempo do ciclo menstrual, terapia comestrogênio, hipotireoidismo ou hipertireoidismo, diabetes, uremia, doençahepática, infecção, neoplasias mieloproliferativas ou malignidade, podem afetara atividade do FVIII, do DVW Níveis de atividade do cofator de Ag eristocetina.
Exames repetidos costumam ser necessários, e odiagnóstico de DVW ou sua exclusão geralmente não deve ser baseado em um únicoconjunto de valores laboratoriais. Na prática clínica, permanece grandevariação na atribuição de faixas normais de FVW e na interpretação dosresultados do laboratório para fazer um diagnóstico de DVW.
Os níveis de FVIII em pacientes com DVW são geralmentediminuídos junto com o FVW plasmático. Os níveis na DVW do tipo 3 costumam variarde 3 a 10%. Em contraste, os níveis no tipo 1 e nas variantes da DVW do tipo 2são variáveis ??e geralmente diminuem apenas leve ou moderadamente. O nível deFVIII na DVW do tipo 2N é mais gravemente diminuído, mas raramente para níveis menoresde 5%.
O Ag costuma ser quantificado por imunoensaio ou umatécnica de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Em pacientes com DVWtipo 2, o FVW: Ag diminui de forma variável, mas pode ser normal.
A medida padrão da atividade do FVW é a atividade daristocetina. O teste quantifica a capacidade do FVW plasmático de aglutinar asplaquetas através da membrana plaquetária GPIba na presença de ristocetina. Esseensaio foi há muito relatado como o teste mais sensível e específico para adetecção de DVW.
Vários outros ensaios para a atividade do VWF foramdesenvolvidos como o sistema PFA-100, que mede a ligação plaquetária sob altocisalhamento, embora o PFA-100 seja geralmente anormal na DVW tipo 2 e em casosmais graves de DVW tipo 1 e tipo 3, nos pacientes com DVW tipo 1 mais leves ealguns pacientes com DVW tipo 2 podem ter resultados normais.
Na maioria dos casos, o fenótipo clínico da DVW é leve, eo diagnóstico pré-natal raramente é procurado.
A DVW adquirida geralmente aparece mais tarde na vida emum paciente sem histórico pessoal ou familiar de sangramento anormal. Outrasdoenças costumam estar presentes, como trombocitemia essencial,hipotireoidismo, um distúrbio benigno ou maligno das células B, um tumor sólidoou um distúrbio cardíaco ou vascular. Vários medicamentos, incluindociprofloxacina e ácido valproico, foram associados à DVW adquirida.
Na maioria dos casos, os autoanticorpos para o FVWparecem ser responsáveis ??pela doença, geralmente por causarem rápidaeliminação do FVW da circulação, mas às vezes por interferirem na função do FVW.
Os níveis reduzidos de FVW também podem ser causados??por síntese diminuída (por exemplo, hipotireoidismo), aumento da destruição(por exemplo, doença cardíaca, alguns medicamentos) ou adsorção seletiva àscélulas tumorais. A confirmação laboratorial da DVW adquirida pode ser muitodifícil, e o diagnóstico pode depender do início tardio, da ausência dehistória pessoal ou familiar de sangramento e da identificação da doençasubjacente. O tratamento costuma ser direcionado ao distúrbio subjacente.
Os objetivos da terapia são corrigir a deficiência de FVWe reduzir ou corrigir o tempo de sangramento. Os pacientes com o tipo 1 sãomais frequentemente tratados apenas com desmopressina (DDAVP); aqueles com tipos2A e 2B, com combinação de DDAVP e um concentrado contendo FVW; e aqueles com tipo2N e tipo 3, com concentrados contendo FVW.
História anterior de trauma ou cirurgia e o sucesso dotratamento anterior são parâmetros importantes a serem incluídos na avaliaçãodo risco de sangramento. A profilaxia é usada na antecipação de desafioshemostáticos, como extrações dentárias, e é eficaz na prevenção de sangramentorecorrente em pacientes com DVW grave. A seguir, são discutidas as principaismedidas para o tratamento da DVW.
1-Desmopressina
A DDAVP é um análogo do hormônio antidiurético que atua pormeio dos receptores de vasopressina tipo 2 para induzir a secreção de FVIII e FVW,provavelmente via secreção cíclica mediada por monofosfato de adenosina doscorpos de Weibel-Palade em células endoteliais. Quando a DDAVP é administrada aindivíduos saudáveis, causa aumentos sustentados do FVIII e da atividade do cofatorda ristocetina por aproximadamente 4 horas.
Os pacientes com DVW tipo 1 liberam multímeros de FVW dealto peso molecular incomum na circulação por 1 a 3 horas após a infusão de DDAVP.A terapia com DDAVP aumenta os níveis basais de atividade do fator VIII,antígeno FVW e atividade de 2 a 5 vezes em pacientes com DVW tipo 1 e, emmuitos casos, também corrige o tempo de sangramento anormal.
Aproximadamente 80% dos pacientes com o tipo 1 da doençaapresentam excelentes respostas à DDAVP. Muitos pacientes com o tipo 2 e quasetodos com o tipo 3 não respondem adequadamente.
A DDAVP é usada em pacientes com DVW tipo 1 para tratarsangramento leve a moderado ou como profilaxia antes da cirurgia. Os pacientesconsiderados para terapia com DDAVP devem, se possível, ter os níveis de fatorVIII e cofator de ristocetina determinados 1 a 2 horas após uma dose preliminar.
Para pacientes submetidos a cirurgia, a DDAVP pode ser administrada1 hora antes da operação e repetida a cada 12 horas. A dose habitual é de 0,3µg/kg em 100 mL de solução salina por 30 a 45 minutos por via intravenosa. Alternativamente,pode-se usar spray nasal (dose fixa de 300 mcg para adultos e 150 mcgpara crianças). O efeito no FVW é um pouco mais variável.
Vasodilatação cutânea leve é ??comum, levando a ruborfacial, formigamento, calor e dores de cabeça. A restrição de líquidos pode sernecessária devido ao potencial de hiponatremia de diluição, em particular emcrianças e pacientes perioperatórios.
Os efeitos colaterais incluem vasodilatação cutânea leve,resultando em sensação de calor, rubor facial, taquicardia, formigamento e cefaleia.Notificações isoladas de trombose arterial (incluindo infarto do miocárdio eangina instável) têm sido relatadas com o uso de DDAVP. A DDAVP é contraindicadaa pacientes com doença arterial coronariana instável devido ao risco aumentadode eventos trombóticos, como infarto do miocárdio. Pacientes que recebem DDAVPem intervalos próximos de menos de 24 a 48 horas podem desenvolvertaquifilaxia.
A resposta donível de fator VIII e da atividade do cofator da ristocetina deve ser medidaregularmente em pacientes recebendo doses frequentes de DDAVP. Concentradoscontendo FVW e/ou crioprecipitado devem estar disponíveis para uso no caso de aDDAVP se tornar ineficaz.
A DDAVP foi usada com sucesso para tratar pacientes com otipo 2B, mas existe a preocupação de que a liberação de multímeros de alto pesomolecular possa causar agregação plaquetária e agravamento da trombocitopeniaem alguns pacientes.
A DDAVP tornou-se um pilar para o tratamento da hemofilialeve porque é relativamente barata, amplamente disponível e evita os riscos dosprodutos derivados do plasma. Aproximadamente 80% dos pacientes com DVW tipo 1têm excelentes respostas à DDAVP.
A resposta à DDAVP em pacientes com DVW é geralmentereproduzível e prediz a resposta a doses futuras, desde que as doses seguintessejam pelo menos 2 a 4 dias depois. Para pacientes que necessitam de infusõesrepetidas de DDAVP, a atividade do FVIII e as respostas do FVW podem não ser damesma magnitude que após a primeira infusão. Embora essa queda na respostatenha variabilidade individual considerável, após uma infusão de DDAVP por diadurante 4 dias, verificou-se que as respostas nos dias 2 a 4 foram reduzidas emaproximadamente 30%.
2-Substituição de FVW
Os pacientes que não respondem à DDAVP podem ser tratadoscom concentrados de fator VIII contendo FVW, inativados por vírus. A terapia dereposição é amplamente empírica, com o objetivo inicial de normalização dosníveis de fator VIII e encurtamento ou normalização do tempo de sangramento.
Se o sangramento continuar, reposição adicional deve seradministrada, e o paciente deve ser avaliado quanto a outras causas desangramento que podem exigir intervenção adicional.
Os pacientes devem ser tratados por 7 a 10 dias após osprocedimentos cirúrgicos maiores e por 3 a 5 dias após os menores. Osangramento pós-parto pode ocorrer por mais de um mês após o parto e podeexigir tratamento prolongado em alguns casos graves.
Pacientes com DVW tipo 3 podem desenvolver autoanticorposcontra o FVW, requerendo tratamento semelhante ao dos inibidores do fator VIIIna hemofilia A.
Na prática, a dosagem e o tempo da terapia de reposiçãode DVW têm sido amplamente empíricos. O objetivo é elevar a atividade do FVIIIaté que o sangramento pare e a cura seja completa. Em geral, as metas desubstituição de FVIII: C são:
-substituição inicial > 100 IU/dL e manutenção de maisde 50 IU/dL por 7 a 14 dias para traumas maiores, cirurgia ou hemorragia dosistema nervoso central;
-manter níveis > 30 a 50 UI/dL por 3 a 5 dias parapequenas cirurgias ou sangramento;
-níveis > 50 IU/dL para parto e continuados por pelomenos 3 a 5 dias no período pós-parto;
-níveis entre 30 e 50 IU/dL por 1 a 5 dias para extraçõesdentárias e pequenas cirurgias;
-níveis > 20 a 50 IU/dL para sangramento da membranamucosa ou menorragia.
O monitoramento laboratorial dos níveis de FVIII: C e FVWpós-tratamento é importante para orientar a terapia e evitar doses de reposiçãosupraterapêutica, que estão associadas a risco aumentado de trombose. Empacientes com plaquetopenia concomitante associada ou em adição à DVW, pode sernecessário transfundir plaquetas, além de concentrados de fator. Se osangramento clínico continuar, terapia de reposição adicional deve seradministrada e pesquisas realizadas para outros distúrbios da hemostasia. Os pacientescom DVW tipo 3 que recebem transfusões múltiplas podem desenvolver anticorposdirigidos contra o FVW. A substituição contínua por concentrados contendo FVW écontraindicada devido ao risco de anafilaxia.
3-Terapia Adjuvante
Estrogênios ou anticoncepcionais orais têm sido usados??empiricamente para menorragia. Os inibidores fibrinolíticos, como o ácido e-aminocaproicoe o ácido tranexâmico, podem ser adjuvantes úteis à terapia profilática paraprocedimentos odontológicos e têm sido usados ??empiricamente na menorragia ouepistaxe recorrente.
Os inibidores fibrinolíticos podem ser administradossistemicamente ou topicamente e costumam ser bem tolerados, mas raramente podemcausar náusea ou diarreia e são contraindicados a pacientes com hematúriamacroscópica.
O fator VII ativado recombinante também foi utilizado comsucesso em pacientes com DVW com hemorragia grave refratária à terapia dereposição com FVW e em pacientes sangrando com anticorpos anti-FVW. No caso desangramentos menores, medicamentos tópicos, como selantes de fibrina outrombina bovina tópica, também podem ser considerados quando as terapias padrãonão fornecem hemostasia local adequada.
1-Johsen J, GinsburgD. Von Willebrand Disease in Williams Hematology 2016.
2- Nichols WL, Hultin MB, James AH, etal. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and managementguidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panelreport (USA). Haemophilia 2008; 14:171.
3- Swystun LL, Lillicrap D. How much dowe really know about von Willebrand disease? Curr Opin Hematol 2016; 23:471.
4- Sharma R, Flood VH. Advances in thediagnosis and treatment of Von Willebrand disease. Blood2017; 130:2386.