Um ano depois, em Verdun, venceu a sua primeira etapa do Tour de France. Em 1995 repetiu o triunfo da etapa, em França, e conseguiu a sua primeira vitória numa grande etapa no Tour, triunfo a que somou a Flecha Valona de 1996.
Durante algumas semanas, Lance observara uma grande inflamação na virilha e, habituado a ignorar a dor, não lhe deu importância, até que começou a vomitar sangue, a ter perdas de visão e enxaquecas. O diagnóstico estava feito: um câncer testicular. Além disso os médicos descobriram-lhe, também, dois tumores, do tamanho de bolas de golfe, num pulmão e no cérebro. Mas para uma pessoa que tinha passado toda a vida em cima de uma bicicleta, render-se à doença não era uma opção. Numa entrevista, Lance referiu: "Enganaste-te na pessoa ao escolheres um corpo para viver, cometeste um erro porque escolheste o meu". Lance estava disposto a lutar contra o seu câncer.
A equipe francesa Cofidis rescindiu o contrato com Lance. Ele teve que vender o seu Porsche e quase teve de fazer o mesmo com a sua casa. Estava a passar por maus momentos, mas teve forças para seguir em frente.
Aos 25 anos, numa conferência de imprensa, Lance declarou que sofria da grave doença. Um ano mais tarde, embora os médicos lhe dissessem que a probabilidade de viver fosse apenas de 40%, Lance não desistiu, e anunciou que iria regressar. Em janeiro de 1997, um mês depois de ter concluído a quimioterapia, Lance conheceu Kristin Richard, que foi sua esposa durante cinco anos. Com ela teve três filhos, o mais velho Luke, e os gémeos Grace ("Gee") e Isabelle ("Izzi"), sendo que os gémeos foram fecundados através de sémen congelado de Lance. Após o divórcio, o ciclista iniciou uma relação com a cantora Sheryl Crow.
Lance fundou a "Fundação Lance Armstrong" para a luta contra o câncer e relatou, em vários livros, a sua própria história, para demonstrar que se pode superar tudo, desde que se tenha energia para tal. O seu primeiro livro It’s not about the bike, vendeu milhares de exemplares, êxito que foi repetido com a sua biografia Vontade de Vencer – A Minha Corrida contra o Câncer.
Em 1998 a equipe U. S. Postal Service fechou um contrato com Lance, que voltava assim a pedalar. A sua primeira corrida foi a Rota do Sol, em Espanha, ficando Lance em 14º lugar.
Nesse mesmo ano, Lance começa a tomar uma droga chamada EPO (eritropoetina), que aumenta a produção de eritrócitos (glóbulos vermelhos do sangue) no organismo, fazendo com que o metabolismo aeróbio funcione de forma mais eficiente. Primeiro ano de uma longa trajetória de doping, até o final de sua carreira, em 2012.
Duas semanas depois, participou na etapa Paris - Nice sem grandes resultados. A temporada não foi de todo suficiente, chegando Lance a pensar numa possível renúncia. No entanto, em vez disso decidiu concorrer numa das provas mais importantes de todo o mundo. Em 1999 venceu o Tour de France, sagrando-se campeão na classificação geral individual. A este triunfo somaram-se mais seis vitórias no Tour. Após sua última vitória, no dia 18 de abril de 2005, em Augusta, nos Estados Unidos, anunciou que encerraria sua carreira logo após o Tour de France de 2005, o que realmente ocorreu. Em abril de 2006, anunciou que correria a Maratona de Nova Iorque[1], em 5 de novembro, negando que o faria seriamente ou que pretendesse atuar profissionalmente em maratona ou triatlo.
No dia 5 de Novembro de 2006, Lance Armstrong participou da Maratona de Nova York, completando o percurso em 2h59min36s, tempo que ficou dentro da meta de 3 horas que ele mesmo havia estabelecido. Na preparação, contou com a ajuda de sua ex-esposa Kristin Richards e seu eterno treinador, Chris Carmichael. Para justificar a inesperada participação na prova, que serviu também para levantar fundos para sua instituição contra o câncer, Lance disse: "Serei sempre um corredor".
Para a surpresa geral, no final de 2008, aos 37 anos, decidiu voltar ao ciclismo, correndo pela Astana. Em 2009, Armstrong disputou pela primeira vez o Giro d'Italia, naquela que foi a 100ª edição da volta italiana, além de marcar presença novamente no Tour de France.[2]