Neoplasias mieloides | dos Sintomas ao Diagnóstico e Tratamento | MedicinaNET
Um paciente do sexo masculino, 45 anos, procurou auxílio médico devido a múltiplos nódulos indolores no couro cabeludo e na região torácica superior que aumentaram rapidamente nos últimos 30 dias. Ele apresentou febre baixa, perda de peso e fadiga. À palpação, os nódulos do couro cabeludo e das mamas estavam firmes, nodulares e indolores. Também foram evidenciadas hipertrofia gengival e hepatoesplenomegalia discretas. A partir do hemograma, foram constatadas leucopenia (2.900/ L), anemia (8,6 g/dL) e trombocitopenia (80.000/ L). Uma biópsia da massa mamária foi realizada.
Todas os distúrbios mieloproliferativos podem progredir para leucemia mieloide aguda.
Os distúrbios mieloides (Quadro 58.1) incluem a leucemia mieloide aguda (LMA), os distúrbios mieloproliferativos (leucemia mieloide crônica [LMC], policitemia vera [PV], trombocitose essencial [TE] e mielofibrose primária [MP]), e as síndromes mielodisplásicas. A LMA e a LMC são abordadas a seguir. Na Tabela 58.1, trata-se conjuntamente da PA, da TE e da MP. As síndromes mielodisplásicas são tratadas em um capítulo à parte.
Os distúrbios mieloides clonais são causados por mutações adquiridas em células medulares multipotenciais ou em progenitores celulares muito precoces. As diferentes mutações podem resultar em fenótipos que variam de leve prejuízo, nos níveis habituais das células sanguíneas, prejuízo funcional insignificante, com poucas consequências na longevidade, até citopenias graves e morte em dias se o distúrbio não for tratado.
Na PV ou na TE, a maturação dos progenitores gera células quase normais em aparência e função, mas com contagens no sangue excessivas (eritrócitos na PV e plaquetas na TE). Além disso, é comum a sobreposição de características nos diferentes distúrbios mieloides, como trombocitose em PV, TE, MP e LMC.
Esses achados evidenciam a imprevisibilidade da capacidade de diferenciação das células mutantes multipotenciais não havendo explicações genéticas conhecidas para isso. Relações estreitas entre a alteração citogenética e o fenótipo ocorrem apenas em poucas circunstâncias, e, mesmo estas, são imperfeitas, como, por exemplo, o cromossomo Filadélfia em que ocorre a translocação t(9,22)(q34;q11)(BCR-ABL; p210) com a leucemia mieloide crônica e a t(15;17)(q22;q21)(PML-RARa ) com a leucemia promielocítica aguda.
Classicamente, os distúrbios mieloproliferativos geram síndromes características com manifestações clínicas e laboratorias bem definidas, e é possível agrupar a maioria dos pacientes em designações diagnósticas clássicas (Tab. 58.2).
Entretanto, esses distúrbios são reunidos porque a doença pode desenvolver-se de diferentes formas e porque distúrbios híbridos são comumente observados. Além disso, mutações do gene JAK2 parecem ter um papel na formação de todos os distúrbios (exceto da LMC).
A LMA, também denominada leucemia não linfocítica aguda, consiste em um grupo de neoplasias, envolvendo os precursores comprometidos com o desenvolvimento da linhagem mieloide, isto é, aqueles que originam os elementos eritroides, granulocíticos e megacariocíticos (ver Capítulo Síndromes mielodisplásicas).
A LMA é caracterizada por uma proliferação clonal de precursores mieloides com uma reduzida capacidade de diferenciação em elementos celulares mais maduros, resultando em um acúmulo de blastos leucêmicos ou formas imaturas na medula óssea, no sangue periférico e em outros tecidos, com redução variável na produção de eritrócitos normais, granulócitos maduros e plaquetas. A maior produção de células malignas, junto à redução nos elementos maduros, causa diversas consequências sistêmicas, incluindo anemia, sangramentos e risco aumentado de infecção.
A LMA é a leucemia aguda que ocorre mais comumente em adultos, estabelecendo aproximadamente 80% dos casos nesse grupo etário. Nos EUA, a incidência tem sido estável em 3 a 5 casos por 100.000 habitantes. Em contraste, a ocorrência de LMA corresponde a menos de 10% das leucemias agudas em crianças com menos de 10 anos. Em adultos, a idade média de realização do diagnóstico é de cerca de 65 anos. A relação de incidência da doença em homens e mulheres é em torno de 5:3.
Ver Quadro 58.2.
A LMA desenvolve-se devido a uma série de mudanças genéticas nos precursores hematopoiéticos. Essas mudanças alteram o crescimento e a diferenciação hematopoiéticos normais, resultando no acúmulo de grande número de células mieloides imaturas anormais na medula óssea e no sangue periférico. Essas células podem dividir-se e proliferar-se, mas não podem diferenciar-se em células hematopoiéticas maduras.
A progressão para LMA requer uma série de eventos genéticos, iniciando com expansão clonal de uma célula-tronco leucêmica transformada. Os eventos mutacionais específicos necessários para essa progressão não estão ainda bem definidos. A "hipótese de dois acidentes" da leucemogênese determina que a LMA é a consequência de pelo menos duas mutações, uma conferindo uma vantagem proliferativa, e outra prejudicando a diferenciação hematopoiética.
Para realizar classificação da LMA utiliza-se o sistema da OMS, que alia morfologia, imunofenótipo, citogenética e características clínicas. Atualmente, esse sistema é o mais relevante para as decisões clínicas.
Há quatro grupos principais de LMA reconhecidos nesse sistema de classificação:
•LMA com anormalidades genéticas recorrentes.
•LMA com características relacionadas à mielodisplasia.
•LMA relacionada ao tratamento e à síndrome mielo displásica.
•LMA não especificada de outra forma.
Os casos de LMA não especificada de outra forma são adicionalmente subclassificados tanto pela morfologia quanto pelo sistema de classificação Franco-Americano-Britânica (FAB), que é baseado na morfologia e na citoquímica, como consta a seguir:
•Leucemia aguda indiferenciada – M0.
•Leucemia mieloblástica aguda – M1.
•Leucemia mieloblástica aguda com diferenciação – M2.
•Leucemia promielocítica aguda – M3.
•Leucemia mielomonocítica aguda – M4.
•Leucemia monoblástica aguda – M5.
•Eritroleucemia – M6.
•Leucemia megacarioblástica – M7.
Alguns subgrupos do sistema FAB correlacionam-se com características clínicas ou patológicas, como as seguintes:
•Diferenciação promielocítica com coagulação intravascular disseminada – FAB M3.
•Diferenciação monocítica com infiltração de tecidos moles – FAB M4.
•Diferenciação megacarioblástica com fibrose medular
– FAB M7.
Os pacientes com LMA geralmente apresentam sintomas relacionados a complicações de pancitopenia (p. ex., anemia, neutropenia e trombocitopenia), incluindo também os seguintes:
•Fadiga geral na maioria dos pacientes e frequentemente antecedente ao diagnóstico em alguns meses.
•Palidez e fraqueza relacionadas à anemia são de incidência comum.
•Infecções de gravidade variável.
•Sangramentos: epistaxe, sangramento gengival, equimose ou metrorragia.
•Dor óssea é infrequente em adultos com LMA, embora alguns indivíduos relatem desconforto ou sensibilidade esternal, ocasionalmente com dor nos ossos longos, que pode ser grave, em especial nos membros inferiores, devido à expansão da cavidade medular pelo processo leucêmico.
Em geral é difícil estabelecer precisamente o início da LMA, em parte porque os indivíduos apresentam diferentes limiares sintomáticos para procurar atendimento médico. É provável que a maioria dos pacientes tenha desenvolvido evidência clínica mais sutil de envolvimento da medula óssea por semanas ou talvez meses antes do diagnóstico. Essa condição algumas vezes possibilita a distinção entre leucemia de novo e leucemia associada a distúrbio hematológico precedente (Quadro 58.3).
Embora possa ser efetuado um diagnóstico presuntivo de LMA por meio da avaliação do esfregaço do sangue periférico quando há blastos leucêmicos circulantes, um diagnóstico definitivo geralmente requer a realização adequada de aspirado e biópsia de medula óssea. Ocasionalmente, o aspirado é "seco" devido a uma medula hipercelular repleta de blastos ou fibrose extensa. Uma biópsia de medula óssea adequada com imprint fornece material suficiente para diagnóstico em situações em que a medula não pode ser aspirada.
Estudos morfológicos, citoquímicos ou imunofenotípicos e citogenéticos devem ser realizados em cada caso e são necessários para o diagnóstico e para a classificação. A seleção do tratamento e um prognóstico acurado estão fortemente relacionados às informações desses estudos (Quadro 58.4).
Os estudos moleculares que evidenciam anormalidades em certos genes, como mutação FLT3, nucleofosmin (NMP1), KIT ou CEBPA, bem como perfis de expressão de genes, apresentam prognóstico significativo em pacientes adultos com LMA (Quadro 58.5).
É necessária a realização de diagnóstico diferencial da LMA quando ocorrem as seguintes situações:
•A contagem de blastos é limítrofe em 20%, como nas síndromes mielodisplásicas/mieloproliferativas.
•Os blastos podem estar elevados na medula óssea em regeneração após quimioterapia ou pelo efeito do fator de crescimento.
•Há dificuldade para evidenciar que os blastos são mieloides, como na leucemia linfoide aguda com coexpressão de marcadores mieloides, nas leucemias bifenotípicas e em tumores não hematológicos, mais comumente os carcinomas pulmonares de pequenas células que infiltram a medula óssea.
•Os elementos eritroides são proeminentes e mimetizam eritroleucemia, como na deficiência de folato e de vitamina B12.
•Há 20% ou mais blastos que são efetivamente mieloblastos, mas que representam a transformação de outros distúrbios mieloides crônicos, como na LMC em crise blástica ou síndrome mielodisplásica/mieloproliferativa em transformação para LMA. Nessas situações, a distinção de LMA de LMC em crise blástica é realizada por meio da avaliação da importância dos inibidores de tirosinoquinase no tratamento desta, e deve-se saber que a LMA modificada devido a síndrome mielodisplásica é uma doença aguda originada por uma entidade crônica subjacente.
Na LMA, os regimes terapêuticos e os resultados diferem entre adultos mais jovens e mais idosos. Embora a divisão não seja clara, na maioria dos estudos, adultos idosos são os acima dos 60 anos.
O objetivo da quimioterapia (QMT) de indução da remissão é restaurar rapidamente a função normal da medula óssea e obter remissão completa (CR) (Tab. 58.3). A terapia de indução tem como propósito reduzir o número total de células leucêmicas para abaixo do nível citologicamente detectável. Em geral, entretanto, uma massa substancial de células é de forma persistentemente indetectável (doença residual mínima), causando recaída em poucas semanas ou meses se nenhum tratamento adicional for administrado.
O tratamento pós-indução ou consolidação da remissão geralmente compreende a realização, por uma ou mais vezes, de quimioterapia ou transplante de células-tronco hematopoiéticas, que têm o intuito de erradicar a leucemia residual, possibilitando a cura. Ocasionalmente, o tratamento intensivo com finalidade de atingir a remissão completa é menos recomendável devido à idade do paciente, à debilidade, à existência de comorbidades significativas e/ou à quimioterapia prévia. Pacientes que provavelmente não sobreviverão ao tratamento podem ser identificados pelo performance status precário, utilizando a escala Karnofsky ou ECOG (Zubrod) e constatando comorbidades e indicadores prognósticos (Quadro 58.4).
O tratamento de leucemia promielocítica aguda (LPA) é diferente do das outras formas de LMA, e a terapia de indução inclui o ácido all-transretinoico (ATRA) e uma antraciclina. Para pacientes com LPA de alto risco baseado nas contagens iniciais de mais de 10.000 leucócitos/ L, a adição do trióxido de arsênico pode ser benéfica.
Aproximadamente 70 a 80% dos adultos com menos de 60 anos apresenta remissão completa (RC). Quimioterapia de altas doses pós-remissão possibilita que 35 a 40% desses pacientes sejam curados. Os pacientes com mais de 60 anos obtêm RC em mais de 50% dos casos, mas as taxas de cura são muito baixas, em torno de 10 a 15%, mesmo que tenham alcançado RC e realizado quimioterapia pós-remissão. Nos pacientes com LPA, a utilização de ATRA e quimioterapia ocasiona 90 a 95% de remissão completa.
Os pacientes que não entram em processo de remissão ou com citogenética de alto risco, como monossomia do 7 e alterações complexas, raramente obtêm cura com a quimioterapia. Deve-se escolher o transplante de medula óssea (TMO) para tratamento em casos de alto risco, mas as taxas de cura são em torno de 20 a 30%.
Se houver recaída em pacientes com LMA após a quimioterapia inicial, o prognóstico é mais reservado. Para pacientes em segunda remissão, o TMO, autólogo ou alogênico, proporciona chance de cura de 20 a 40%.
Para pacientes com LPA que recaem, trióxido de arsênico pode produzir segundas remissões em 90% dos casos, e TMO autólogo, em segunda remissão, fornece taxas de cura de 60 a 70%.
A LMC é classificada como um dos distúrbios mieloproliferativos, junto com PV, TE e MP. Esse grupo de doenças apresenta diversas características distintas:
•São distúrbios clonais da hematopoiese que surgem na célula-tronco hematopoiética ou no progenitor precoce.
•Caracterizam-se pela produção desregulada de uma linhagem particular de células mieloides maduras com diferenciação quase normal.
•Exibem uma tendência variável de desenvolver leucemia aguda.
•Compartilham anormalidades da hemostasia e da trombose.
A LMC é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizada pela superprodução de células mieloides que retêm a capacidade de diferenciação, e a função da medula óssea é mantida durante as fases precoces. Essa doença caracteriza-se por uma anormalidade cromossômica e molecular específicas respectivamente, o cromossomo Filadélpia (translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomas 9 e 22) e a proteína de fusão bcr/abl.
A LMC corresponde a cerca de 15 a 20% das leucemias em adultos. A incidência anual é de 1 a 2 casos por 100.000, havendo leve predominância em indivíduos do sexo masculino. A idade de apresentação média é em torno dos 50 anos. A exposição à radiação ionizante é o único fator de risco conhecido. Não se sabe sobre predisposição familiar. A prevalência da LMC está aumentando progressivamente no Ocidente, devido ao significativo efeito dos inibidores ABL1 quinase na sobrevida.
A LMC está associada à fusão de dois genes: bcr (no cromossomo 22) e abl1 (no cromossomo 9), resultando no gene de fusão bcr/abl1. Essa fusão anormal é causada tipicamente pela translocação recíproca entre os braços longos do cromossomo 9 e 22, que origina um cromossomo 22 anormal denominado cromossomo Filadélfia. O gene de fusão bcr/ab1l gera um produto único, a proteína de fusão bcr/abl, que tem um domínio enzimático com atividade catalítica tirosinoquinase. A atividade quinase do bcr/abl1 é elevada, desregulada e implica na patogênese da LMC.
Não havendo tratamento, a LMC apresenta um desenvolvimento clínico trifásico ou bifásico e progride de uma fase crônica para uma acelerada e uma crise blástica terminal. Algumas vezes essa doença evolui de uma fase crônica diretamente para a crise blástica, particularmente quando a fase blástica é linfoide. Nos últimos anos, avanços consideráveis no tratamento da LMC mudaram a história natural da doença, e a progressão implacável para estágios mais avançados é no mínimo muito retardada, senão eliminada.
Os achados clínicos manifestam-se conforme o estágio da doença ao diagnóstico. A LMC apresenta desenvolvimento clínico bi ou trifásico:
•Fase crônica: esta ocorre em cerca de 85% dos pacientes ao diagnóstico.
•Fase acelerada: a diferenciação neutrofílica torna-se progressivamente prejudicada, e a contagem de leucócitos é mais dificilmente controlada com o tratamento.
•Crise blástica: condição que se assemelha à leucemia aguda, em que os blastos linfoides ou mieloides proliferam de forma descontrolada.
Cerca de 20 a 50% dos pacientes são assintomáticos, e há suspeita da doença a partir de exames de sangue de rotina. Entre os pacientes sintomáticos, são comuns sintomas sistêmicos, entre eles: esplenomegalia (48 a 76% dos casos), fadiga (34% dos casos), sangramentos por disfunção plaquetária (21% dos casos), perda de peso (20% dos casos), plenitude abdominal (15% dos casos), sudorese excessiva (15% dos casos), mal-estar (3% dos casos).
A esplenomegalia pode estabelecer dor e desconforto abdominal no quadrante superior esquerdo e saciedade precoce, que podem ocorrer também devido a periesplenite e/ou infarto esplênico. Algumas vezes, há sensibilidade sobre a parte inferior do esterno por expansão da medula óssea. Raramente, o paciente apresenta síndrome de leucostase, com visão borrada, desconforto respiratório ou priapismo, caso em que a contagem de leucócitos é geralmente de mais de 500.000/ L. A existência de sintomas como febre sem infecção, dor óssea e esplenomegalia está frequentemente associada à aceleração da doença.
A LMC caracteriza-se por uma contagem elevada de leucócitos, em média de 150.000/ L, embora, em alguns casos, essa contagem esteja apenas moderadamente aumentada. O sangue periférico também é um achado característico, apresentando série mieloide em desvio escalonado para a esquerda, com as formas maduras dominando e com células geralmente existentes em proporção ao grau de maturação. Frequentemente, há menos de 5% de blastos.
Na apresentação, em geral o paciente não se apresenta anêmico, a morfologia eritroide é normal, e as células eritroides nucleadas raramente são observadas. A contagem de plaquetas pode estar normal ou elevada, evidenciando algumas vezes níveis notavelmente altos (Quadro 58.6).
A contagem diferencial do hemograma e do medulograma são os principais componentes para determinar o estágio da doença: valores de 10 a 19% de blastos indicam fase acelerada; de mais de 20% de blatos, crise blástica.
As avaliações genéticas para o cromossomo Filadélfia, o gene de fusão bcr/abl1 ou o produto do gene de fusão mRNA são realizadas por meio de cariotipagem, análise FISH ou RT-PCR, e todos os pacientes com LMC apresentam evidência do cromossomo Filadélfia, do gene de fusão bcr/ abl1 ou de seu produto em, pelo menos, um desses testes.
A escolha do tratamento da LMC é complexa devido à variedade de opções disponíveis, incluindo as seguintes:
•Potencial cura com transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênicas.
•Controle da doença utilizando inibidores da tirosinoquinase (TKIs) (imatinibe, nilotinibe, dasatinibe).
•Controle paliativo com agentes citotóxicos.
Os fatores que influenciam a escolha da terapia a ser utilizada são os seguintes:
•Fase da LMC;
•Disponibilidade de doador para TCTH;
•Idade do paciente;
•Comorbidades que afetem a possibilidade de TCTH;
•Resposta ao tratamento com TKIs para pacientes em fases precoces da LMC.
A administração de TKIs é o tratamento de escolha inicial para pacientes em fase crônica da doença. Na fase acelerada ou crise blástica, o controle é mais difícil. Embora alguns pacientes apresentem uma resposta inicial aos TKIs, em geral esta é de curta duração. Dessa forma, considera-se a utilização de um TKI de segunda geração para tentar retornar à fase crônica e subsequentemente realizar TCTH alogênico.
O tratamento geralmente não é emergencial mesmo com contagens acima de 200.000/ L, desde que a maioria das células circulantes sejam maduras. Em casos raros com sintomas de extrema hiperleucocitose (priapismo, disfunção respiratória, visão borrada, estado mental alterado), a leucoaférese de emergência é realizada conjuntamente à terapia mielossupressora.
Com o tratamento com imatinibe, desde 2001, e o desenvolvimento de agentes de terapia molecular alvo, mais de 80% dos pacientes permanecem vivos e sem progressão da doença passados oito anos da ocorrência. Pacientes com resposta molecular satisfatória aos TKIs apresentam excelente prognóstico, com essencialmente 100% de sobrevida após oito anos, e é provável que alguns desses pacientes sejam curados.
A biópsia da massa mamária foi positiva para mieloperoxidase, contendo células imaturas, consistentes com sarcoma granulocítico. O exame da medula óssea possibilitou diagnóstico de leucemia mieloide aguda. O paciente foi orientado a realizar quimioterapia, mas recusou-se, e, portanto, não foi possível dar continuidade ao tratamento.
Os sarcomas granulocíticos ou cloromas são neoplasias dos granulócitos imaturos que afetam qualquer sítio extramedular. Esse nome é derivado do termo grego chloros (verde), porque esses tumores frequentemente apresentam cor verde devido às mieloperoxidases. Porém, o termo mais correto, sarcoma granulocítico, foi proposto por Rappaport,2 em 1967, porque cerca de 33% dessas neoplasias podem ser mais brancas do que verdes. Esses tumores são observados em cerca de 4 a 5% dos casos de leucemias mieloides. Mais comumente, eles apresentam-se de forma concorrente a ou após diagnóstico do distúrbio mieloproliferativo crônico ou da leucemia mieloide aguda. Em casos raros, podem preceder envolvimento da medula óssea e sangue periférico, representando um desafio diagnóstico. Esses tumores são compostos por blastos, ocorrem com mais frequência em homens e tipicamente se desenvolvem tardiamente no curso da doença. Pele, linfonodos, trato gastrintestinal, ossos e tecidos moles são locais comuns de comprometimento. Os sarcomas mieloides estão associados a anormalidades cromossômicas, como trissomia do 8, do 4, do 11, monossomia do 7, 16q-, 5q- e 20q-. O tratamento é direcionado para o distúrbio hematológico subjacente.
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