As áreas mais atingidas do cérebro são o hipocampo, o lobo frontal e temporal, e as alterações incluem uma perda neuronal extensiva, com acúmulo de proteínas dentro e fora das células. Alterações mínimas podem aparecer décadas antes do início dos sintomas. Entre pacientes com Síndrome de Down, os sintomas da demência começam a aparecer em torno dos 40 anos idade e pequenas alterações no cérebro já podem ser vistas aos dez anos de idade. Mas, exatamente, quando os sintomas clínicos irão surgir ninguém sabe.
Alguns marcadores biológicos já descobertos da fase pré-clínica incluem a alta concentração no sangue de beta-amilóide (uma das proteínas que se acumulam nas células cerebrais) e o achado de hipotrofia (diminuição do tamanho) do hipocampo, através da ressonância magnética. Como há uma variação de pessoa para pessoa, do que é normal e do que é patológico, nenhum desses sinais podem ser usados para diferenciar as pessoas que irão desenvolver demência das que não irão. Mas o exame contínuo das alterações desses marcadores pode ser uma melhor maneira de predizer o desenvolvimento da doença do que uma única medida.