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Em 1948 Brotzu isolou pela primeira vez uma cefalosporina a partir de Cephalosporium acremonium colhido de águas marinhas na costa da Sardenha. Já se sabia então, que o filtrado não purificado deste fungo inibia o crescimento do Staphylococcus aureus e combatia febre tifóide em humanos.
Com a identificação do ácido 7-aminocefalosporânico (Cefalosporina C) mais tarde, por substituição de radicais, originaram-se semi-sinteticamente várias gerações de cefalosporinas, cujo núcleo ativo quimicamente, guarda estreita relação com o das penicilinas, embora não seja idêntico.
As Cefalosporinas se apresentam em forma cristalina, de sabor amargo e baixa solubilidade à temperatura ambiente, sendo, a Cefalexina, o ácido 7-( D-a-amino - afenilacetamido )-3-metil -3-cefem-4-carbolxílico monohidrato, com fórmula molecular C16H17N3O4 S . H2O e peso molecular de 365,4, um protótipo chamado de primeira geração, cuja característica é de ser ácido-estável, factível então, de administração por via oral (v.o).
Por ser um ácido estável, pode ser utilizado v.o. independentemente das refeições, sendo rapidamente absorvido, podendo no entanto, ter sua absorção retardada, embora completa, na presença de alimentos. Com doses de 250, 500 e 1.000mg, a concentração média plasmática, fica em torno de 9, 18 e 32mg/mL respectivamente, no período de 1 hora, sendo detectável até 6-8horas após administração, atingindo portanto, níveis plasmáticos semelhantes aos das cefalosporinas de uso parenteral. Se distribui largamente pelo corpo e, embora não ultrapasse a barreira hemato-encefálica, atravessa a placenta e é encontrada na bile, por onde pode também ser excretada e, em altas concentrações no líquido sinovial e pericárdio. Cerca de 90% da quantidade ingerida não sofre qualquer biotransformação, sendo (em torno de 15% ligadas às proteínas séricas), distribuída e excretada via renal na sua forma ativa com 6-8 horas após ingestão, envolvendo para tanto a filtração glomerular e secreção tubular. Os picos de concentração urinária com as referidas doses, estão em torno de 1;2,2 e 5mg/mL respectivamente
Em geral, as cefalosporinas de primeira geração (Cefalexina, Cefalotina e Cefazolina), possuem, entre si, o mesmo espectro bacteriano. Desta forma, a Cefalexina, inibe a biossíntese da parede celular em bactérias sensíveis. A parede celular das bactérias é essencial ao seu crescimento e desenvolvimento, variando de espessura (de 1-2 moléculas nas Gram-negativas e 50-100 moléculas nas Gram-positivas) e cuja síntese envolve cerca de 30 enzimas bacterianas. A lise das bactérias, que costuma ocorrer após exposição aos antibióticos beta-lactâmicos, depende da atividade de enzimas da parede celular, sendo menos ativa contra as produtoras de penicilinase.
A Cefalexina é ativa contra os seguintes microrganismos: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, porém, não tendo se mostrado útil contra algumas cepas de Enterobacter, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp ou Acinetobacter calcoaceticus.
A resistência bacteriana às cefalosporinas pode ocorrer entre espécies com diferenças estruturais ou se desenvolver através de mutação. Outras vezes pode surgir decorrente da incapacidade de o agente atingir o seu local de ação (o que depende do tamanho da molécula e dos poros da parede celular) ou de alterações nas proteínas de ligação do antibiótico de tal forma que não haja interação, ou ainda, à enzimas bacterianas (beta-lactamase) que são capazes de hidrolisar o anel beta-lactâmico e inativar a cefalosporina.
A Cefalexina constitui um grupo de antibióticos de segunda escolha. Raramente deve ter uso ambulatorial. De preferência, deve ser indicada, após isolamento de bactérias e reconhecimento da sensibilidade (principalmente para Stafilo-resistentes em infecções urinárias). Continua sendo útil como fármaco alternativo das penicilinas em diversas infecções em pacientes que não podem tolerar este antibiótico. São indicações para o seu uso.
No trato respiratório -Infecções causadas por S. pneumoniae e S. pyogenes (Penicilina é usualmente o fármaco de escolha no tratamento e prevenção de infecções estreptocócicas inclusive profilaxia da febre reumática). A Cefalexina é geralmente efetiva na erradicação de Streptococus da nasofaringe, no entanto dados substanciais estabelecendo a eficácia da Cefalexina na prevenção da febre reumática não foram relatados até o momento; Otite média devido ao Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Staphylococcus, Streptococcus e M. catarrhalis; Infecções de pele causadas pelo Stafilococus ou Streptococcus; Infecção óssea causada pelo Stafilo ou P.mirabilis; Infecções do trato genitourinário, inclusive prostatite aguda por E.coli, P.mirabilis e K. pneumoniae; Infecções biliares; A profilaxia durante e após cirurgia constitui outro campo em que as cefalosporinas encontram aplicação, mormente na possibilidade de ocorrência de microrganismos Gram-negativos e positivos simultaneamente; Continua sendo útil como fármaco alternativo às penicilinas em diversas infecções em pacientes que não podem tolerar aquele antibiótico.
Nota: Testes de cultura e sensibilidade bacteriana devem ser feitos antes e durante o tratamento.
Pacientes com sabida alergia ao grupo de antibióticos das cefalosporinas. Antes de usá-la é aconselhável proceder a um cuidadoso interrogatório a respeito da ocorrência de reações de hipersensibilidade às cefalosporinas e/ou penicilinas. Em caso afirmativo, é desaconselhado seu uso, ou se exige extrema precaução. Reações graves de hipersensibilidade podem requerer o uso de Adrenalina e outras medidas de emergência. Quando detectado, qualquer efeito colateral ou manifestação não usual de idiossincrasia do fármaco, este deve ser suspenso ou acompanhado cuidadosamente e o paciente tratado com os procedimentos usuais (Adrenalina,anti-histamínicos,corticosteróides, etc). A Cefalexina, deve ser usada com precaução em pacientes com função renal prejudicada.
É possível que algumas cefalosporinas possam aumentar a nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos. Podem produzir uma reação de glicosúria falso-positiva ao Clinitest. Fármacos uricosúricas (probenecida) podem diminuir o clearence de algumas cefalosporinas, por bloqueio da secreção tubular.
Há referências de baixos níveis de concentração plasmática de Cefalexina que foram constatados quando o paciente também fazia uso de colestiramina, assim como a ocorrência de gravidez com uso de contraceptivo oral depois que, no curso do tratamento, se administrou a Cefalexina.
Hipersensibilidade - Reações de hipersensibilidade são os efeitos colaterais mais comuns, que podem estar relacionados com a estrutura beta-lactâmica (comuns às penicilinas e cafalosporinas), sendo as imediatas: anafilaxia, broncoespasmo e urticária. O exantema macropapular aparece geralmente após vários dias de tratamento e pode ou não estar acompanhado de febre e eosinofilia. Mais raramente, ocorre também eritema multiforme, síndrome de Stevens-Jhonson ou necrólise tóxica epidermal e disfunção hepática (hepatite transitória), inclusive colestase. Reatividade cruzada em até 20% dos pacientes alérgicos à penicilina, podendo ocorrer anafilaxia. Não existem testes cutâneos capazes de prever com segurança estas reações.
Aparelho Digestivo -Também no aparelho digestivo, náuseas, vômitos e mais raramente icterícia podem ocorrer, sendo a diarréia o mais freqüente. Dor abdominal, gastrites e dispepsias também. As Colites pseudomembranosas podem ser relatadas com virtualmente todos os antibióticos de largo espectro, incluindo macrolídeos, penicilinas semi-sintéticas e cefalosporinas, portanto é importante considerar este diagnóstico, em pacientes que apresentarem diarréia durante o uso de antibióticos. Cada uma podendo evoluir para formas graves com risco de vida. Além disso, a destruição da flora natural digestiva pode ocasionar infecções por Clostridium difficile que é a causa primária de colite associada a antibóticos, podendo aparecer diarréia com sangramento em conseqüência de hipoprotrombinemia, trombocitopenia e/ou disfunção plaquetária, que pode ser mais intensa em pacientes idosos, desnutridos ou com insuficiência renal. Neste caso, deve-se proceder à suspensão do tratamento e em casos mais graves, usar outro antibiótico específico para C.difficile.
Testes laboratoriais - Aumento do tempo de protrombina, aumento da fosfatase alcalina e leucopenia. Ainda podem ser observados testes de Coombs positivos após uso de altas doses, mesmo sem hemólise associada e mais raramente depressão medular com granulocitopenia. Glicosúria falso-positiva.
Uso na Gravidez e Lactação -A segurança deste produto para uso humano durante a gravidez não está estabelecida, embora não tenha apresentado alterações em animais de experimentação. A excreção de Cefalexina no leite aumenta após dose de 500mg. O fármaco alcança um nível máximo de 4 mg/mL, quando então decresce gradualmente e desaparece em 8 horas, exigindo cuidados.
Gerais - Os pacientes em uso de Cefalexina devem ser acompanhados ao menor sinal de efeito colateral ou manifestação não usual de idiossincrasia do fármaco que possa ser detectado. Em caso de reação alérgica à Cefalexina, o fármaco deve ser suspenso e o paciente tratado com os agentes usuais (Adrenalina, anti-histamínicos ou corticoteróides). O uso prolongado pode resultar em super-infecção por microrganismo não-susceptível, exigindo cuidadoso acompanhamento e medidas apropriadas.
A Cefalexina deve ser administrada com cautela na presença de função renal comprometida. Em tais situações o acompanhamento clínico e laboratorial é indispensável, visto que um retardo da eliminação, juntamente com a não-metabolização podem acarretar uma super-dosagem. Como resultado do uso da Cefalexina uma reação falso-positiva para a glicose na urina pode ser observada. Antibióticos de largo espectro devem ser prescritos com precaução em indivíduos com história de doença gastrointestinal, articularmente,colite.
Gravidez - ensaios pré-clínicos, em ratos, com doses de 250-500mg/Kg/dia de Cefalexina, não demonstraram evidências de prejuízo na fertilidade ou danos para o feto. Não existe, no entanto, estudo controlados na gravidez humana, não devendo ser feita a equivalência de doses entre ratos e humanos. Portanto, a utilizaçãode Cefalexina durante a gravidez, tem que ser plenamente justificada e cautelosa.
O tratamento com a Cefalexina deve ser feito por um mínimo de dez dias. O horário de administração não está relacionado com a alimentação. Adultos: 500mg a cada 6 horas, ou 500mg a cada12 horas para infecções da pele. Crianças: dose oral de 12,5 a 50mg/Kg, a cada 6 horas ou a critério médico. Estas doses podem ser reduzidas em casos de comprometimento renal. Sinais e sintomas de super-dosagem oral podem incluir: náusea, vômito, diarréia e hematúria. Se outros sintomas estiverem presentes, deverão ser secundários a um estado patológico subclínico e reação alérgica ou toxicidade devido à ingestão de um segundo medicamento.
Menos que 5 a 10 vezes a dose normal de Cefalexina ingerida, não requer descontaminação gastrointestinal. Proteção das vias aéreas, assistência respiratória e perfusão com monitoramento. Manter dentro de limites aceitáveis os sinais vitais, os gases e eletrólitos sangüíneos. A absorção do fármaco, pode ser retardada pelo uso de carvão ativado, que em muitos casos é mais eficaz que emeses ou lavagens. Doses repetidas de carvão ativado podem acelerar a eliminação de algums fármacos que tenham sido absorvidas.
Salvaguardar as vias aéreas do esvaziamento gástrico e do carvão. Diurese forçada, diálise peritoneal, hemodiálise ou hemoperfusão não são estabelecidas como benéficas. No entanto, seria extremamente desagradável que um destes procedimentos seja indicado. A dose letal média (DL50) em ratos foi de 5g/Kg. Cefalexin, Ceporexin, Keflex
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