ReP USP - Detalhe do registro: Papel da IL-23 no recrutamento de neutrófilos e hipernocicepção mecânica em modelo de inflamação imune induzida por mBSA
USP affiliated author: LEMOS, HENRIQUE DE PAULA - FMRP
Subjects: NEUTRÓFILOS; NOCICEPTORES; INFLAMAÇÃO; FARMACOLOGIA
Abstract: Classicamente, células Th1, produtoras de IFN-'gama' em resposta à IL-12, têm sido apontadas como sendo essenciais para o desenvolvimento de diversas doenças inflamatórias, incluindo a artrite reumatóide. Porém, a descoberta da IL-23, citocina que compartilha a subunidade p40 com a IL-12, levou à reavaliação das funções anteriormente atribuídas à IL-12. Considerando que a hiperalgesia e migração de neutrófilos acompanham estas doenças, foi investigada a capacidade da IL-23 em induzir tais efeitos, bem como o envolvimento da IL-23 na indução destes fenômenos em um modelo murino de inflamação de origem imune. A administração, i.p., de IL-23 induziu migração de neutrófilos de maneira dose e tempo dependente, a qual foi inibida pelos tratamentos com anticorpo anti-IL-17, IL- 1Ra, soro anti- TNF-'alfa', MK886, indometacina e etoricoxibe, sugerindo o envolvimento de IL-17, TNF-'alfa', IL-1'beta', 'LT''B IND. 4' e prostanóides, possivelmente a 'PG''E IND. 2' produzida pela COX-2, nesta migração. Ademais, o possível papel da PGE2 produzida pela COX-2 , nesta migração foi avaliado. A IL-23 induziu a expressão de COX-2 por células peritoneais. A migração de neutrófilos induzida pela IL-23 foi exacerbada pela 'PG''E IND. 2' e inibida pela IL-12 e pelo IFN-'gama'. A 'PG''E IND. 2' também exacerbou, enquanto a IL-12 e a indometacina inibiram a produção de IL-17 induzida pela IL-23. O tratamento com indometacina não inibiu o recrutamento de neutrófilos induzido pela IL-23 emcamundongos deficientes tanto para a IL-12 quanto para o IFN-'gama'. Estes resultados sugerem que possivelmente a ''PG''E IND. 2' produzida por COX-2 em resposta à IL-23 promova a migração de neutrófilos por exacerbar a produção de IL-17 através da inibição da produção de IL-12 e IFN-'gama'. A seguir, foi verificado que os tratamentos com anticorpos neutralizantes para a IL-23 e a IL-17, com soro anti- TNF-'alfa', com IL- 12 ou com a indometacina (Conntinua) ) inibiram significativamente a migração de neutrófilos induzida pelo desafio com mBSA para a cavidade intra-articular de camundongos imunizados. Além disso, a 'PG''E IND. 2' exacerbou, enquanto a IL-12 e o IFN-'gama' inibiram tal migração. A partir destes dados, fomos confirmar se os mecanismos envolvidos com a migração de neutrófilos induzida pela IL-23 para a cavidade peritoneal eram os mesmos para cavidade articular, visto que estudos recentemente conduzidos em nosso laboratório mostraram haver diferenças entre os mediadores envolvidos com o recrutamento de neutrófilos observados em diferentes sítios de desafio com o mesmo estímulo. De fato, os dados foram confirmados o que nos levou a sugerir com maior.acuidade que migração de neutrófilos no modelo estudado ocorra, ao menos em parte, através dos mesmos mecanismos acima propostos para a migraçao de neutrófilos induzida pela Il-23. Nosso próximo passo foi investigar se os mediadores envolvidos com a migraçao de neutrófilos induzida pela IL-23 agiam pela.a Iiberaçao direta em resposta a citocina ou se agiam após serem liberados em resposta a IL-17. Assim, foi observado que a migração de neufrófilos induzída pela IL-17 foi significativamente inibida pelos tratamentos com MK886, soro anti-TNF-'alfa', repertaxina e anticorpos anti-KC e anti-LIX, porém não foi alterada pelos tratamentos com indometacina e 1Ra. Estes dados associados a resultados anteriormente obtidos por nosso grupo de pesquisa nos permitem sugerir que a migração de neutrófilos induzida por mBSA para a cavidade articular ocorra por um mecanismo dependente da liberação seqüencial de IL-23 , IL-17, quimiocinas (LlX e KC), TNF-'alfa' e 'LT''B IND.4'. E ainda que, paralelamente, a IL-23 possa agir por mais duas vias: 1. induzindo a produção de 'PG''E IBD. 2' que atua exacerbando a produção de IL-17 através da inibição a produção de IL-12/IFN-'gama', e; 2. acentuando a produção de ) IL-17 por liberar IL-1'beta' conforme dados previamente descritos na literatura. Em uma segunda etapa deste estudo verificamos que a hipernocicepção mecânica observada no modelo dependente IL-23, agindo via liberação de IL-17 e prostanóides, visto quer: 1. anticorpos anti-IL-23 ou anti-IL17 e indometacina inibiram significamente a hipernocicepção induzida por mBSA e; 2. anticorpos anti-IL-17 e indometacina inibiram significativamente a hipernocicepção induzida pela IL-23. Em conclusão, este trabalho contribui para a elucidação, ao menos em parte, dos mecanismos ativados pelaIL-23 para induzir a migração de neutrófilos e hipemocicepção mecânica em uma resposta inflamatória imune. Desta maneira, sugere diferentes abordagens terapêuticas para doenças cuja patogênese seja dependente da IL-23. Além disso, reforça o potencial terapêutico do uso de antiinflamatórios não esteroidais atualmente utilizados na clínica