Cloroquina: Temos Evidências Científicas?
"O artigo que fundamenta o uso da cloroquina é, sendo gentil, muito ruim do ponto de vista científico, contendo uma série que erros que, em outro momento, não permitiriam a sua publicação" (Cristina Gavazzoni)
"O uso da cloroquina, ou hidroxicloroquina, no combate a covid-19 tem sido muito difundido por governantes brasileiros e internacionais, no entanto a evidência científica por trás desse medicamento é muito fraca", alerta Cristina Gavazzoni, Física pela UFRGS, Mestre e Doutora em Física Teórica (UFRGS); Pós-Doutora (UNICAMP) e Pós Doutoranda pela UFRGS. Cris (que atualmente pesquisa materiais que possam ser utilizados como peneiras para purificação de água utilizando uma abordagem teórica computacional) concedeu entrevista (live) sobre o tema para a nossa editora Caroline Pierosan.
Ela ressalta que depois desse artigo, uma série outros estudos foram publicados contradizendo os resultados obtidos inicialmente. "Em alguns países os estudos com a cloroquina foram cancelados devido a grande incidência de efeitos colaterais (perda de visão, problemas cardíacos e convulsões)", completa.
Ao longo da entrevista, Cris explica como funciona o processo de publicação de um artigo científico (questionando os poucos que existem, relativos ao uso da Cloroquina para tartar COVID -19); os problemas metodológicos que o primeiro artigo citado apresenta (problemas de amostragem, viés de confirmação, não possuir teste clínico randomizado, além de divergências entre o texto e os dados); e avalia em que ponto estamos com a cloroquina agora, além comentar sobre a existência de outros medicamentos sendo testados". Acompanhe.
Caroline Pierosan: Como podemos saber se o uso de um medicamento (como a Cloroquina para tratar COVID – 19) é viável?
Cristina Gavazzoni: Há muita desinformação circulando nas redes porque as pessoas não entendem como funciona o processo de avaliação de um medicamento novo, então elas acham que qualquer coisa é uma esperança. Aí vem aquela notícia "pesquisadores descobriram tal coisa" e de repente todo mundo acha que o tratamento tá pronto, que tá tranquilo, que podemos usar, mas não é bem assim. Existe um processo que a gente segue na ciência, que é um pouco demorado, mas que seguimos porque ele funciona. Que é o que chamamos, genericamente, de método científico.
Você pode descrever rapidamente como é o método científico?
Sendo bem genérica: temos uma hipótese (que nesse caso é 'esse remédio funciona?'), testamos a hipótese e chegamos no resultado. Nesse caminho alguns detalhes são muito importantes. O teste que vamos fazer precisa ser reprodutivo. Isso significa que se fizermos esse teste na França e obtivermos tal resultado, temos que fazer o mesmo teste no Brasil e obter o mesmo resultado. Na área da saúde, em geral, tem alguns procedimentos que precisamos seguir. O teste típico da área da saúde é: diante de uma doença, se há algo que vamos estudar sobre ela, precisamos de uma amostra da população (então eu pego 300 pessoas do grupo que eu quero estudar) e fazemos um teste randômico Clínico. Basicamente pegamos esse grupo e dividimos em subgrupos. Um vai receber o tratamento que temos interesse em testar, e outro grupo vai receber o placebo. Aí conseguimos testar se o medicamento é eficaz. Os dois grupos precisam ser iguais. Quando usamos a palavra "igual" na área da saúde, é complicado, mas queremos dizer que os grupos precisam ser iguais porque têm que receber o mesmo tratamento. Precisam ter a mesma distribuição (o mesmo número de mulheres, mesma distribuição de idade, etc).
Isso vem sendo feito com o teste da cloroquina com pacientes acometidos com o covid-19. E a gente tem tido acesso a uma série de artigos científicos que tem sido publicado confirmando que esse medicamento poderia ser útil no tratamento, é isso?
Na verdade há um único artigo.
Que artigo é esse, foi publicado por quem, onde, como, quando, por que, e qual é a questão do método de publicação de artigo que você critica?
Quando você quer publicar um artigo cientifico você reúne todos os dados, todos os testes, escreve o texto e manda para uma revista cientifica que é da área de interesse. Você manda esse artigo para a revista e a revista vai enviar o artigo para dois ou três especialistas da área. Esses dois ou três pareceristas vão ler o artigo e vão fazer críticas 'olha eu acho que tá bom aqui, o artigo tá ruim aqui, ele precisa melhorar, assim assado' e vão enviar o parecer (a avaliação do artigo) de volta para o autor, para que ele possa responder ou corrigir as críticas e fazer as melhorias sugeridas pelos pareceristas. Isso fica em um "vai e vem" até que se chegue ao parecer final de "ok, a gente aceita esse artigo para publicação", ou não... ou "ele não condiz, não foi eficaz, o método usado não foi bom"...
É quase como se o artigo precisasse ser questionado até a exaustão antes de ser publicado...
Isso! Sempre! O mais rápido que eu já consegui publicar um artigo até hoje foi dois meses. Demora em média dois meses nesse vai e vem (e isso é considerado rápido). Pode demorar um ano inteiro para o seu artigo ser publicado, porque você recebe o parecer, depois precisa fazer aquelas modificações, ou fazer novas análises, e isso demora. Agora, no contexto da pandemia, algumas revistas científicas chegaram à conclusão de que é mais importante a circulação da informação do que esse rigor na avaliação dos artigos. Então esses pareceres não estão sendo feitos ou estão sendo feitos muito rapidamente e aí a gente precisa de um cuidado extra quando a vamos ler o artigo, porque significa que ele não passou por todo esse processo de rigoroso: não foi criticado, não foram apontados os erros... Eu acho que aqui fica uma dica importante para as pessoas que forem ler o artigo: tem como saber quando o conteúdo foi recebido pela revista e quando foi aceito para a publicação. Essas datas estão lá, é só abrir qualquer artigo que vai ter o título, os autores, e lá embaixo vai estar escrito que o artigo foi recebido no dia tal e aceito no dia tal. Então temos como saber quanto tempo levou esse processo de análise do artigo.
Mas pode ser que ele tenha sido questionado à exaustão rapidamente, por exemplo, devido a emergência do tema?
Sim, pode ser, pode acontecer de a revista receber e já ter os seus pareceristas prontos ali para receber o artigo e responder rapidamente, mas não dá tempo de refazer análises. Então se uma das críticas foi que o método não foi tão eficaz (por exemplo), não tem como refazer isso, em tão pouco tempo.
Ou seja, seria muito difícil que ele pudesse ser reiterado e corrigido devidamente em um intervalo menor do que 2 meses?
Muito Improvável! O artigo específico da cloroquina (sobre o qual estamos falando, veja aqui: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996) é um artigo de um grupo francês. O autor principal é Philippe Gautret. Esse artigo foi recebido no dia 16 de março e aceito no dia 17 de março, ou seja, a revisão foi em 24 horas! Eu não sei nem dizer se esse artigo foi revisado em 24 horas! No máximo eu diria o texto (a escrita) foi revisada em 24 horas. Então essa é uma coisa que você tem que ficar alerta quando abre o artigo científico. É dar uma olhada no dia em que ele foi recebido e no dia em que ele foi aceito para publicação. Isso te dá uma ideia se deu tempo de fazer a revisão, de fazer todas as análises.
Importante salientar que a revisão de artigo científico não é referente ao texto, é referente à metodologia do estudo. Isso porque um artigo científico é escrito para descrever um estudo, para trazer algo novo a partir de resultados de estudo sobre determinado assunto, medicamento, prática ou qualquer coisa. Então é sobre o método e os resultados apresentados ali. Não é uma revisão editorial que serve, por exemplo.
Existe uma revisão editorial, mas daí é feita por outro grupo de pessoas. A revisão a que eu me refiro é para o método usado. É uma análise usada para conferir a coerência do material com o conhecimento científico mundial atual. A revisão avalia o método, o contexto e a análise de resultados. A segunda coisa que eu diria para as pessoas olharem com muito cuidado, é quando elas vão ver estudos envolvendo estatística. Saúde normalmente envolve estatística, então pode ser estudos sobre nutrição, sobre a relação entre tal doença ou tal comportamento com o estilo de vida ou medicamentos, enfim, qualquer estudo de medicamentos é um estudo estatístico. Nesse caso a primeira coisa que precisamos olhar é a amostra, ou seja, o número de pessoas que participaram daquele estudo. Normalmente isso vai estar no que a gente chama de resumo do artigo ou abstract. Ali eles já dizem ali quantas pessoas foram envolvidas. Se o estudo considerar um número muito pequeno de pessoas, não conseguiremos ter uma amostra ideal. Nós somos seres muito complexos, cada um de nós vive a vida de um jeito, cada um de nós come diferente, tem uma genética diferente, se exercita de forma diferente e isso vai ter influência no resultado final. Então o ideal é escolher uma amostra grande o suficiente para abordar todos os estilos de vida, ou todas as possíveis genéticas. Em se tratando de saúde, a amostra ideal é de 100 pessoas, 200 pessoas, 300 pessoas, ou mais. Então a primeira coisa que precisamos olhar é: quantas pessoas foram usadas para fazer esse estudo? Nesse estudo da cloroquina a gente tem 26 participantes no início do processo, mas, as conclusões foram produzidas a partir da observação de apenas 20 pessoas. Aí tu já ficas com uma pulga atrás da orelha! Vinte pessoas não é o suficiente para representar toda a variedade de gente que temos no mundo! Um estudo brasileiro sobre a cloroquina eles fez uma estimativa estatística de qual seria amostra ideal, e estipularam em 400 pessoas. Só para termos uma ideia da diferença. Então 26 pessoas participaram desse estudo publicado sobre a cloroquina, enquanto o ideal seria a participação de umas 400.
A gente ouve muito na TV, quando se faz referência a estudos, os percentuais... então 100%, 20%, etc. Mas poucas pessoas prestam atenção na quantidade da amostragem. Ou seja, 80%, mas de quantas pessoas?
Então você tem que olhar esse número de pessoas (da amostragem). Nesse estudo da cloroquina, eles fizeram uma análise só com pacientes que eram mais velhos. E os resultados serão extrapolados para nós que somos mais jovens? A gente poderia usar o mesmo tratamento? A resposta a gente não sabe, porque esse estudo não aborda esse tipo de amostra (com pessoas jovens). O segundo cuidado que eu gostaria de apontar é: procurem o termo "estudo clínico randomizado", isso é muito importante! Ele pode aparecer como grupo de tratamento e grupo de controle, pode aparecer como grupo de tratamento e grupo placebo também, mas qual a ideia de fazer um teste clínico randomizado? A gente quer saber como um o medicamento funciona num corpo. E como é que vamos saber isso? Vamos descobrir isso pegando dois grupos e tratando-os de forma exatamente igual. A exceção é que um grupo receberá o tratamento e outro não. Então poderemos comparar os dois grupos. Randomizado é porque esses dois grupos são escolhidos aleatoriamente, não é o pesquisador que vai lá e diz a Carol vai ficar nesse grupo a Cristina vai ficar nesse grupo, não! As pessoas são sorteadas, então o pesquisador não tem controle. Porque que a gente faz isso? Para evitar parcialidade por parte do pesquisador. Todo medicamento que usamos hoje passou por esse processo (pelo teste clínico randomizado). Então, da próxima vez que você for ler um artigo científico, procura lá se ele foi feito um teste clínico randomizado. Eu vou citar um artigo aqui para mostrar a importância desse teste (do clínico randomizado com grupo de controle). Existe um artigo sobre cloroquina também, que foi feito na China. Lá eles usaram a cloroquina e chegaram a uma conclusão: mostraram que, no grupo que estava recebendo o tratamento de cloroquina, 86% das pessoas se curaram 7 dias depois. Aí tu pensas "que bom, a cloroquina funcionou", aí tu olhas para o grupo controle e verificas que 90% das pessoas se curaram! Então são números muitos similares, tanto no grupo do tratamento quanto no grupo de controle. Ao ler um artigo científico tem que prestar atenção numa coisa que a gente chama de viés de confirmação (quando o pesquisador dá um jeitinho nos dados ou na amostra para chegar no resultado que ele quer).
Então "viés de confirmação" é uma tendência da humanidade, até os cientistas! (risos)
Por isso que a gente tem esses métodos de como evitar esse tipo de coisa, por isso que a gente faz tudo isso, porque todo mundo tem a sua posição e quer que sua teoria seja confirmada. Isso é natural. Mas por isso que a gente tem esse rigor para seguir, para chegar no final e não ter isso na pesquisa, no resultado. Vamos falar sobre o artigo da cloroquina francês, que é o primeiro, o original. Esse viés de confirmação aparece nesse artigo. No início eles afirmam que tinham 26 pessoas participando do estudo, no grupo de tratamento. Daí eles dizem que seis saíram do estudo, que não foram considerados nas conclusões finais do estudo. Agora se tu vais olhar qual é a cara desse seis, é o seguinte: três foram para a UTI (um começou a ter efeitos colaterais), um morreu e o outro só quis sair do estudo. Essas foram as seis pessoas tiradas do estudo. Então tu percebes que dá seis pessoas que saíram do estudo, cinco pioraram, uma morreu e eles foram excluídos da conclusão final? A conclusão a que os autores chegaram é que a cloroquina funciona, mas eles estão excluindo quatro pessoas que pioraram e uma que morreu nessa análise. Isso é viés de confirmação! É tu tirar da pesquisa aquelas pessoas que vão puxar os teus dados para baixo, que vão dizer o contrário do que tu querias dizer. Para verificar se isso aconteceu, precisaremos ler o artigo. Aí vamos ter que tomar esse cuidado. O dado que ele me está sendo apresentando é correto? Todas as pessoas que começaram o estudo, permaneceram até o fim? Se não, por que não? Por que que elas não estão sendo consideradas? São essas perguntas que temos que se fazer quando lemos um artigo, porque fica muito fácil eu dizer que a cloroquina funciona se eu tirar do estudo todas as vezes que ela não funciona. Daí tu vais apostar tua saúde num estudo que tirou do resultado final exemplos de pessoas para quem o medicamento não funciona? Eu não apostaria!
É bem importante essa nossa conversa, porque estamos chegando no momento em que a busca por conhecimento vai ser determinante até numa decisão de autorizar ou pedir o uso de algum medicamento até para um familiar nosso. Nós estamos muito acostumado a ler notícias, mas a gente tá pouco acostumado a questionar as notícias e a ler artigos científicos que é uma coisa que eu acho que a gente vamos ter que começar a fazer cada vez mais... Qual é o risco que corremos em receber a administração de um medicamento cujo conhecimento a respeito não está tão consolidad? O que estamos arriscando?
Sempre quando optamos por um medicamento, estamos pesando os benefícios que ele gera contra os efeitos colaterais. Todo o medicamento tem efeito colateral, desde o paracetamol, a dipirona que tomamos em casa, até a cloroquina. Todos eles têm efeito colateral, o que vai dizer se o remédio é viável ou não, serão os resultados. Eles compensam os efeitos colaterais? Se tomarmos um medicamento que não tem comprovação científica sobre nada, a gente não sabe se ele vai resolver o problema. A cloroquina, por exemplo, sabemos como ela funciona em humanos, porque ela já é um remédio utilizado, mas a gente não sabe como que ela funciona para o Covid-19. Então, vamos supor eu estou com o Covid-19, vou lá e tomo a cloroquina, mas não sei se esse medicamento vai funcionar ou não. Os efeitos colaterais eu vou ter, eu sei que eles são reais, então eu posso ter uma situação onde ele não funciona (para tratar o Covid-19) e eu ainda sofro todos os efeitos colaterais que, no caso da cloroquina, não são poucos e podem ser graves (a cloroquina pode causar cegueira, por exemplo). Vamos supor tu Carol, tu é uma pessoa jovem que se alimenta bem, pratica esportes, provavelmente pegará o vírus. Você vai ficar mal (ou não), mas vai passar, essa é a maior chance, maior probabilidade no teu caso. Mas aí você vai lá, e começa a tomar a cloroquina, e começa a desenvolver cegueira, arritmia cardíaca, convulsão... tu acha que vale a pena isso? Está valendo a pena esse balanço? Esse é o problema de ser leviano. Toda vez que tomamos um remédio, estamos fazendo alguma coisa com o nosso corpo. Temos que avaliar se vale a pena fazer isso, se vale a pena pelo resultado. Quando tomamos antibiótico, estamos afetando o nosso fígado por exemplo. Vale a pena? Bom, se estamos com uma bactéria afetando o corpo todo, vale. Mas tem o ponto negativo de tomar o remédio, a gente não pode simplesmente incluir um medicamento no tratamento sem saber que ele é eficaz, porque podemos estar causando problemas em pessoas que talvez nem precisariam daquele remédio. Tanto que, no caso da cloroquina, já temos dois países que cancelaram e retiraram a indicação de uso no tratamento e nos estudos. A Suécia e a França já estão retirando o uso de cloroquina e o estudo brasileiro que eu citei da Fiocruz sugere que a gente pare de usar, porque eles observaram muitos efeitos colaterais nos pacientes que usaram a cloroquina. Então esse é o alerta! Eu não usaria, eu já avisei todo mundo da minha família, eu não tomaria cloroquina, avisem todos os médicos se eu for para o hospital que eu não aceito tomar, porque na atual conjuntura eu não sei o que ela faz. Pode ser que ela seja eficaz? Pode! Mas eu vou precisar de um estudo que comprove, e, até agora, isso não existe. Então eu não vou querer os efeitos colaterais que ela me traria.
Cris você tem alguma dica ou consideração final?
Sim! Minha dica é: confiem na ciência, o método científico está aí para prestar um serviço à sociedade. Ela criou métodos para prestar um serviço. No atual momento a gente tem uma tendência ao desespero e a cair em qualquer coisa, por impaciência. O método científico demanda tempo, mas ele funciona. Então até o momento a gente sabe de uma coisa que funciona, que é ficar em casa, então fiquem em casa e deem tempo para os cientistas trabalharem no tratamento, trabalharem na vacina e chegarem a uma conclusão que daí vai ser eficaz. Quando a gente apresentar a vocês um tratamento que funciona aí vocês podem ir para hospital, sabem que vai funcionar, porque tiveram todos os testes, seguidos com todo o rigor. Ouçam as pessoas especialistas da área e confiem no que elas estão fazendo, cientistas também são pessoas, a gente também está interessado em chegar na cura e no tratamento, a gente também é afetado por isso, a gente está trabalhando para trazer solução para esse problema. Defendam os cientista! O Brasil tem bastante cientistas, tem bastante gente trabalhando, fazendo excelentes trabalhos. A Fiocruz está fazendo um excelente trabalho e estamos aí desenvolvendo vacinas, a USP está trabalhando em uma vacina, essa resposta vai vir no tempo certo, dentro do protocolo e da exigência científica e, quando ela vier, vocês vão saber que ela funciona!