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Quando três mulheres que vivem no limiar da fronteira americana enlouquem devido à dura vida de pioneiro, a tarefa de as levar para um sanatório recai sobre Mary Bee Cuddy (Hilary Swank), uma mulher solteira, piedosa e de espírito independente. Ao aperceber-se do quão difícil será transportar as mulheres por carroça até ao Iowa, Mary Bee Cuddy recruta o pouco recomendável George Briggs (Tommy Lee Jones) para a ajudar nessa tarefa .
O par improvável e as três mulheres (Grace Gummer, Miranda Otto e Sonja Richter) encaminham-se para o leste, ao encontro de um reverendo e da sua mulher (Meryl Streep), que se ofereceram para cuidarem das mulheres. Mas para lá chegarem, o grupo tem de atravessar os duros territórios do Nebraska, marcados pela beleza gritante, o perigo psicológico e ameaça constante.