Por esse trabalho ainda, a fisioterapeuta recebeu um prêmio do Departamento de Cardiologia do Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School e acaba de receber um prêmio da American Heart Association. A investigação, financiada pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), foi desenvolvida ao longo do doutorado de Talita Marin no Laboratório de Fisiopatologia Cardiovascular colaborativamente com a Harvard Medical School, Estados Unidos. Os primeiros testes mostraram-se favoráveis em células animais. A ideia é definir a abordagem molecular da hipertrofia cardíaca porque, em sua maioria, ela acontece devido a uma sobrecarga do coração e à mutação gênica.
O que se está sugerindo agora é a etapa clínica de testes em seres humanos. “Provavelmente será um estudo multicêntrico mundial sediado nos Estados Unidos e talvez contribuamos com alguns pacientes. Pois a expectativa é saber como as alterações na proteína determinam modificações funcionais nas células. Isso ainda não sabemos”, afirma Franchini.
A fisioterapeuta propôs ainda um tratamento específico que pode resultar em benefício aos portadores dessa síndrome. Ela constatou que a terapêutica, mesmo sendo conduzida por um período limitado de tempo (quatro semanas), conseguiu reverter a síndrome em animais, melhorando significativamente as suas funções cardíacas. Resta saber se tal modelo poderá ser replicado igualmente em seres humanos.
A substância que está sendo sugerida, a partir desse estudo, no tratamento da hipertrofia cardíaca em pacientes portadores de Síndrome de LEOPARD, é a rapamicina, uma droga imunossupressora usada especialmente para evitar a rejeição de órgãos transplantados. A esperança, informa o cardiologista, é fazer este tratamento por um perío­do suficiente até que se reverta o processo. “Um seguimento maior poderá indicar se essa é a melhor abordagem ou se é preciso buscar vias alternativas de tratamento. Daí a preocupação de Talita estudar a estrutura da proteína e o que essas mutações promovem”, frisa Franchini.
Ele conta que são particularidades dos pacientes que têm esta síndrome a lentiginose (manchas na pele), a diminuição do tamanho corporal, a dismorfia facial (que inclui hipertelorismo – deformação congênita do crânio e da face, com afastamento excessivo dos olhos), a ponte nasal plana, a hipertrofia cardíaca, o pectus excavatum (peito escavado ou de sapateiro) e o pectus carinado (peito carinado ou de pombo). Contudo, entre estas manifestações clínicas – que em geral ocorrem em crianças com idade entre três e seis anos –, a hipertrofia cardíaca é a mais significativa.
De acordo com a fisioterapeuta, a hipótese que fundamentou esse trabalho veio de um estudo anterior do laboratório publicado na conceituada revista Circulation Research em 2008 – “SHP2 negatively regulates growth in cardiomyocytes by controlling focal adhesion Kinase/Src and mTOR pathways” – que também recebeu relevo na revista através de um editorial sobre ele. Nesse artigo, o grupo descreveu a importância da regulação da atividade da proteína tirosina quinase e da via Akt/mTOR pela SHP2 na gênese da hipertrofia cardíaca.
Talita Marin procurou testar nos modelos da síndrome de LEOPARD, gerados no Laboratório da professora Maria Irene Kontaridis, titular na Harvard Medical School, se estas vias – no modelo da doença – realmente tinham o mesmo comportamento observado in vitro. Notou-se que sim, que a FAK (Quinase de Adesão Focal) estava superativada, que a tirosina fosfatase SHP2 estava mutada e que esses animais apresentavam uma severa hipertrofia cardíaca que acabava evoluindo para falência cardíaca e morte. Os estudos da fisioterapeuta nos EUA duraram um ano.
Na hipertensão arterial, informa Franchini, a pressão alta leva a uma sobrecarga do coração, que aumenta de tamanho e, posteriormente, entra em falência. No momento, lamenta, não há tratamento para a parte cardíaca. Por outro lado, será possível desenvolver medicamentos próprios para atacá-los e tratar a hipertrofia, além de “brecar” sua progressão para a insuficiência cardíaca.
Talita Marin abordou alguns alvos moleculares críticos nesse processo de transformação de um sinal mecânico em um sinal bioquímico e depois ela observou que este mecanismo tinha uma aplicação mais geral. O cardiologista diz que, apesar de a doença ser rara, a sua importância não está nisso mas na prova de conceito encontrada em um mecanismo da hipertrofia cardíaca sobre o qual se é capaz de interferir e obter resposta. A fisioterapeuta salienta ainda que, apesar da raridade de casos de Síndrome de LEOPARD, a manifestação clínica mais grave e que oferece risco de morte a esses pacientes é a cardiomiopatia hipertrófica congênita, doença do coração com incidência de 1 caso para cada 100 crianças nascidas e para a qual os autores do trabalho propõem tratamento.
Na síndrome de LEOPARD, Talita Marin, seu orientador Kleber Franchini e o grupo da professora Maria Kontaridis procuraram descrever os mecanismos moleculares responsáveis pelas alterações gênicas e fenotípicas do coração hipertrofiado. A identificação de alguns desses mecanismos permitiu apontar a região mais sujeita à interferência farmacológica, de modo a agir nela para evitar alterações cardíacas. Isso poderá auxiliar no tratamento a ser instituído.
Tal síndrome incide na população em geral. As suas manifestações são normalmente relativas à insuficiência cardíaca. “Todavia é evidente que estudamos a hipertrofia como um determinante futuro de insuficiência cardíaca”, explica Franchini. Os portadores da Síndrome de LEOPARD que têm hipertrofia cardíaca morrem em torno de 45 anos, por falência cardíaca. Normalmente, apresentam sintomas como falta de ar, inchaço no corpo, barriga d’água, cansaço e palpitação.
Como as doenças cardiovasculares são as doenças mais prevalentes da população, já que ela está envelhecendo, esse problema será cada vez mais incidente, juntamente com o câncer. “Essas doenças podem ser usadas como um modelo para generalizar informações de como esta célula funciona e de como é possível interferir quando ela está doente. Esse é um ponto fundamental dentro da Cardiologia”, expõe o cardiologista.
É fato que menos de 30% das pessoas que começarem a ter sintomas por causa de insuficiência cardíaca estarão vivas após cinco anos. Trata-se de uma doença de alta letalidade, muito maior que vários cânceres, com os quais se convivem por pelo menos uma década. A insuficiência cardíaca tem um agravante: vem sempre associada a uma qualidade de vida muito ruim, determinando que as pessoas passem por consultas médicas frequentes e estejam tomando medicamentos regularmente.
O trabalho de Talita Marin representa parte de uma linha de pesquisa mais ampla – intitulada Mecanismos moleculares de hipertrofia em insuficiência cardíaca – que existe há dez anos na Unicamp e que vem tentando desvendar os mecanismos moleculares envolvidos na hipertrofia cardíaca, o que já redundou em diversas publicações internacionais e somou cerca de 70 trabalhos.
Na verdade, compara o cardiologista, esta hipertrofia aparece envolvida em situações fisiológicas e patológicas como no caso das doenças de válvulas, no infarto do miocárdio e na hipertensão arterial. Além disso, é um prenúncio de alterações que levam o indivíduo a ter insuficiência cardíaca.
Para ele, a colaboração com Harvard reforça a pujança do ambiente científico da Unicamp, a sua facilidade para se inserir num contexto internacional e a atuação de sua pós-graduação, que atrai alunos de excelente qualidade. A pesquisa sobre esse tema começou com o mestrado da pesquisadora.