BDPI USP - Detalhe do registro: A ativação do receptor NOD2 contribui para a imunopatogenia do diabetes tipo 1 experimental
A ativação do receptor NOD2 contribui para a imunopatogenia do diabetes tipo 1 experimental (2014)
Costa, Frederico Ribeiro Campos
USP affiliated authors: COSTA, FREDERICO RIBEIRO CAMPOS - FMRP
Subjects: RECEPTORES CELULARES; MACRÓFAGOS; DIABETES MELLITUS; IMUNOPATOLOGIA
Keywords: Balanco Treg/Th17/Th1; Diabetes tipo 1; Macrofagos M1 e M2; Microbiota; NOD2; Gut Microbiota; M1 and M2 macrophages; Treg/Th1/Th17 balance; Type 1 Diabetes
Abstract: Diabetes tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune que se inicia devido a defeitos na tolerância imunológica a auto-antígenos, resultando na destruição autoimune das células ß pancreáticas em indivíduos geneticamente suscetíveis. Os receptores NOD-like (NLRs) são receptores intracelulares responsáveis pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Estudos recentes têm demonstrado que os receptores NOD1 e NOD2 desempenham um importante papel na ativação da imunidade inata contra patógenos e na regulação da imunidade adaptativa, uma vez que sua ativação leva à produção de citocinas relacionadas à diferenciação de linfócitos T auxiliares produtores de IL-17 (Th17). Porém, a importância desses receptores no DM1 ainda é incerto. Nesse sentido, investigamos o papel dos receptores NOD1 e NOD2 na patogênese do DM1, com enfoque na diferenciação de linfócitos Treg/Th17/Th1 e na plasticidade desses subtipos celulares. Nossos resultados mostram que camundongos deficientes de NOD2, mas não NOD1 ou RIP2, são resistentes ao DM1, como comprovado por menor incidência, hiperglicemia, diminuição do infiltrado inflamatório e normalização dos níveis de insulina quando comparado aos controles. Foi observado também que animais 'NOD2 POT.-/-' tiveram uma redução da população de linfócitos Th17, Tc17, Th1 e T citotóxicos nos linfonodos pancreáticos, o que correlaciona com a inibição da produção de IL-23pl9 e IFN-'gama' no pâncreas. Em paralelo, foi evidenciado o aumento do número de células T reguladoras, macrófagos do perfil M2 nos linfonodos pancreáticos e elevada produção de IL-10 no pâncreas de animais 'NOD2 POT.-/-'. Além disso, foi observado que animais 'NOD2 POT.-/-' apresentaram uma menor população delinfócitos T duplo-positivos ('Foxp3 POT.+'ROR'gama''t POT.+' e IL-'17 POT.+' IFN ''gama' POT.+'). Posteriormente, foi detectado menor produção de IL1ß, IL-6, IL-23pl9 e IL-12p40 por células dendríticas de animais deficientes de NOD2. De forma interessante, foi observada a translocação de bactérias para os linfonodos pancreáticos de animais diabéticos. Adicionalmente, animais tratados com antibióticos tornaram-se resistentes ao DM 1, o que nos fornece indícios da contribuição da microbiota intestinal na indução da doença. Por fim, comprovamos alta expressão gênica de NOD2 nos linfonodos pancreáticos e no pâncreas na fase inicial (pré-diabética) em outro modelo de DM1, utilizando camundongos NOD (nonobese diabetic mice). Portanto, nossos dados indicam que a ativação do receptor NOD2 por componentes bacterianos da microbiota intestinal induz a produção de citocinas pró-inflamatórias com subsequente diferenciação/conversão de linfócitos do perfil Th17/Th1 e progressão do DM1. Dessa forma, estes dados apontam o bloqueio do receptor NOD2 como uma potencial terapia imunomoduladora para o DM1 em humanos
FMRP 11200066247 Costa, Frederico Ribeiro Campos
COSTA, Frederico Ribeiro Campos; SARTORI, Daniela Carlos. A ativação do receptor NOD2 contribui para a imunopatogenia do diabetes tipo 1 experimental. 2014.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-18032014-150659/ >.
Costa, F. R. C., & Sartori, D. C. (2014). A ativação do receptor NOD2 contribui para a imunopatogenia do diabetes tipo 1 experimental. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-18032014-150659/
Costa FRC, Sartori DC. A ativação do receptor NOD2 contribui para a imunopatogenia do diabetes tipo 1 experimental [Internet]. 2014 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-18032014-150659/
O receptor NLRP1 atua como um regulador do perfil de resposta Th17 em modelos experimentais e em humanos com diabetes tipo 1