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Beatriz de Paiva Valente
1 Biomatemática 17 (2007), ISSN X Uma Publicação do Grupo de Biomatemática IMECC UNICAMP Curvas Padrões de Tratamento do HIV Rosana Motta Jafelice 1, Faculdade de Matemática, UFU, Uberlândia/MG. Rodney Carlos Bassanezi 2, Centro de Matemática, Computação e Cognição, UFABC, Santo André/SP. Resumo. Neste artigo determinamos curvas padrões para os dados de exames laboratoriais do linfócito T, do tipo CD4+ e da carga viral de indivíduos HIV positivos, que recebem tratamento com anti-retrovirais. A ferramenta matemática que fornece uma faixa padrão para os dados de exames laboratoriais é a Teoria dos Conjuntos Fuzzy. Assim, utilizamos um sistema de equações diferenciais ordinárias com condição inicial fuzzy para descrever de forma mais adequada o comportamento destes dados, podendo auxiliar os especialistas da área da saúde para futuras previsões dos exames laboratoriais de seus pacientes. Palavras-chave: Conjuntos Fuzzy, AIDS, Equações Diferenciais Ordinárias, Curva Padrão. 1. Introdução A AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida) tornou-se um problema mundial de saúde. Países onde o controle da AIDS é pequeno, ou inexistente, como alguns da África, a população HIV-positivo apresenta alta taxa de mortalidade. No Brasil, após o uso da terapia anti-retroviral, a queda da mortalidade foi de aproximadamente 50% segundo o Ministério da Saúde. O objetivo deste trabalho é estudar curvas padrões para o comportamento dos dados dos exames laboratoriais do linfócito T, do tipo CD4+ e da carga viral de indivíduos HIV positivos, que recebem tratamento com anti-retrovirais. Sendo linfócito T, do tipo CD4+ o principal linfócito que o retrovírus HIV ataca ao atingir a corrente sangüínea. 1 2
2 56 Jafelice & Bassanezi Os especialistas da área da saúde têm dificuldades em fazer previsões para os indivíduos HIV positivos, devido as incertezas da dinâmica do HIV ao receber terapia anti-retroviral. Utilizando a Teoria dos Conjuntos Fuzzy determinamos uma faixa padrão que contém a maioria dos dados dos exames laboratoriais de nível de CD4+ e carga viral de indivíduos HIV positivos. A Teoria da Lógica Fuzzy introduzida por Zadeh em 1965 (Zadeh, 1965) é utilizada em sistemas dinâmicos (Hüllermeier, 1997), (Jafelice, 2003), (Jafelice et al., 2002), (Mizukoshi et al., 2003) e (Oberguggenberger e Pittschmann, 1999) fornece condições básicas para modelar fenômenos empregnados de incertezas, como os epidemiológicos. Os resultados de exames laboratoriais de indivíduo que recebem tratamento com anti-retrovirais apresentam uma variabilidade muito grande o que dificulta sua padronização. Apresentamos a seguir uma primeira aproximação para dados de exames laboratoriais do linfócito T, do tipo CD4+ e da carga viral de dez indivíduos HIV positivos, que aderiram regularmente ao tratamento com anti-retrovirais. 2. Regressão - Uma Primeira Aproximação A partir de dados de exames laboratoriais do linfócito T, do tipo CD4+ e da carga viral de dez pacientes do Ambulatório Herbert de Souza em Uberlândia-MG, com quantidades e datas de exames diferentes, realizamos nosso estudo. Consideramos o primeiro exame do linfócito T, do tipo CD4+ e da carga viral, de cada paciente, como sendo o tempo inicial t = 0 e em seguida, somamos o número de meses para o próximo exame, e assim sucessivamente. Assim, construímos um vetor para os exames laboratoriais do nível de CD4+ e outro vetor, para os exames da carga viral para cada paciente. Em seguida, construímos novos vetores para os exames da carga viral e do linfócito T, do tipo CD4+, um vetor para todos os exames de carga viral e outro vetor para todos os exames do linfócito T, do tipo CD4+ dos indivíduos HIV no tempo igual a zero. Em outros vetores, todos os exames do linfócito T, do tipo CD4+ e da carga viral, com o mesmo intervalo de tempo do primeiro exame para o segundo exame, e assim, sucessivamente. Depois construímos, dois vetores com os valores dos exames laboratoriais do nível de CD4+, tomando em um destes vetores, os valores mínimos e no outro, os valores
3 Curvas Padrões de Tratamento do HIV 57 máximos de cada um dos vetores construídos anterirmente. O mesmo procedimento foi realizado para os exames laboratoriais da carga viral. Utilizamos a Média Móvel, que é um dos indicadores de tendências mais antigos a ser utilizados em análise técnica. A média móvel é calculada por ciclos, no trabalho calculamos a média móvel com ciclos de seis valores de exames laboratoriais, para os valores máximos e para os valores mínimos exames laboratoriais do nível de CD4+. Os primeiros dois valores de média móvel foram calculados pelas equações: 6 i=1 E i 6 7 i=2 E i 6 O cálculo prossegue até que toda a série seja percorrida. O efeito da média móvel é remover variações sazonais, cíclicas e irregulares e o que restar é considerado tendência. O problema é que na prática é impossível remover completamente as variações cíclicas e irregulares. O ideal é escolher um período bastante longo para a média móvel a fim de permitir a remoção das variações cíclicas e irregulares. Em seguida, calculamos a média aritmética para a média móvel dos valores de máximo e mínimo dos exames laboratoriais do nível de CD4+. O mesmo procedimento foi realizado para os valores dos exames laboratoriais da carga viral. As Figuras 1 e 2 mostram os valores encontrados para o nível de CD4+ e a carga viral após os cálculos anteriores x level of CD4+ (c) viral load ( v) time (t) 0 time (t) Figura 1: Os valores dos exames laboratoriais do nível de CD4+ após o cálculo de médias. Figura 2: Os valores dos exames laboratoriais da carga viral, após o cálculo de médias.
4 58 Jafelice & Bassanezi A partir dos valores obtidos, calculamos um ajuste exponencial, para os exames laboratoriais do nível de CD4+ (c) e carga viral (v), devido ao comportamento destes dados. Assim, obtivemos c(t) = e t (2.1) v(t) = e t (2.2) que são as curvas padrões determínisticas para os exames laboratoriais do nível do CD4+ e da carga viral dos indivíduos HIV, Figuras 3 e 4. Como podemos observar para os dados das Figuras 1 e 2, tal regressão é um pouco grosseira, motivo pelo qual procuramos novas aproximações com comportamento periódico x level of CD4+ (c) viral load ( v) time ( t) 0 time (t) Figura 3: Curva padrão determinística para o nível de CD4+. Figura 4: Curva padrão determínística para a carga viral. Na próxima seção apresentamos o modelo clássico da dinâmica do HIV, segundo Novak e Bangham (1996) e o modelo deterministico periódico que obtivemos a partir dos dados dos exames laboratoriais de pacientes do Ambulatório Herbert de Souza localizado em Uberlândia-MG.
5 Curvas Padrões de Tratamento do HIV 59 3 Dinâmica do HIV com Tratamento - Modelos Determinísticos Novak e Bangham apresentam modelos da dinâmica de infecção do HIV, sem tratamento com anti-retrovirais. O modelo contém três variáveis dependentes do tempo: células não infectadas, células infectadas e partículas de vírus livres, representadas por n, i e v, respectivamente. Partículas de vírus invadem células não infectadas, infectando-as a uma taxa proporcional ao produto nv. Células infectadas produzem novos vírus livres a uma taxa dada por ki. No modelo supõe que células não infectadas são continuamente produzidas pelo organismo a uma taxa constante r. O seguinte sistema de equações diferenciais ordinárias (Novak e Bangham, 1996), descreve este modelo. dn = r an βnv (3.3) dt di = βnv bi (3.4) dt dv dt = ki sv (3.5) onde: n células não infectadas; i células infectadas e v carga viral. Como os exames laboratoriais para os indivíduos HIV positivos são para carga viral e nível de CD4+, então consideramos um modelo alternativo onde o nível de CD4+ é igual à soma das células não infectadas com as células infectas do linfócito T, do tipo CD4+, isto é, c = n + i. Desta forma, obtemos um novo sistema de equações diferenciais ordinárias (3.8), onde a primeira equação deste sistema é obtida pela soma de (3.3) com (3.4). A segunda equação é obtida da morte do vírus e da reprodução do mesmo, que decorre do encontro do linfócito T, do tipo CD4+ e do HIV, ou seja, dc dt = r c (3.6) dv dt = sv + k 2cv (3.7) (3.8)
6 60 Jafelice & Bassanezi onde c 0 = c(0) e v 0 = v(0) são as condições iniciais. Resolvendo a equação (3.6) do sistema (3.8), obtemos: c(t) = r + c 1 e t. (3.9) onde c 1 = c 0 r. Substituindo a equação (3.9) na equação (3.7), obtemos: v(t) = e ( s + k 2r ) t k 2c 1 e t + A1 (3.10) O novo passo é determinar os valores dos parâmetros do sistema de equações diferenciais (3.8). Comparando as equações (2.1) e (3.9), obtemos os valores dos parâmetros: c 1 = , = e r = Assim, r = Os pontos de equilíbrio estáveis do sistema de equações diferenciais (3.8) são (c, v) = ( r, 0) se s + rk 2 < 0 e (c, v) = ( s k 2, e A 1 ) se s k 2 = r. Na Figura 2, observamos que quando t os dados se aproximam de 4000 cópias de RNA/ml. Assim, e A 1 = 4000, logo A1 = ln(4000) = Quando t = 0 na equação (3.10), obtemos: v 0 = e k 2c 1 + A 1 = ve k 2c 1. (3.11) Fazendo t = 0 na equação (2.2), obtemos: v 0 = A partir de v 0 = e da equação (3.11), determinamos k 2 = Para determinarmos curvas periódicas para os dados de exames laboratoriais do nível de CD4+ e da carga viral, observamos os dados do nível de CD4+ na Figura 1 e concluímos que os períodos ocorrem a aproximadamente cada 13 unidades de tempo. Assim, somamos a equação (3.9) o ruído 0.04cos ( ) 2πt. (3.12) 13 e obtemos c(t) = r + c 1 e t cos ( ) 2πt. (3.13) 13
7 Curvas Padrões de Tratamento do HIV 61 Substituíndo a equação (3.13) na equação (3.7), obtemos: ( s + k ) 2r t k 2c 1 e k ( ) 1t 2πt 13 + A1 0.04k v(t) = e 2 sen e 13 2π. (3.14) A equação (3.14) é a solução da equação diferencial (3.7) multiplicada por ( ) 2πt k 2 sen e 13 2π. Para que a curva v(t) melhor se adeque aos dados da Figura 1, utilizamos o ruído igual a Assim, v(t) = e ( s + k 2r ) ( ) 2πt k 2 sen e 13 2π. (3.15) t k 2c 1 e k ( ) 1t 2πt 13 + A k 2 sen 13 2π. (3.16) As Figuras 5 e 6 mostram as curvas determinísticas periódicas para o nível de CD4+ e para a carga viral x level of CD4+ (c) viral load ( v) time (t) time (t) Figura 5: Curva determinística periódica para o nível de CD4+. Figura 6: Curva determínística periódica para a carga viral. Na próxima seção, apresentamos o modelo de equações diferenciais ordinárias períodica, com condição inicial fuzzy triangular.
8 u C Jafelice & Bassanezi 4 Dinâmica do HIV - Modelo com Condição Inicial Fuzzy O modelo que vamos propor pressupõe que a condição inicial (nível de CD4+ e carga viral no instante inicial) tenha características subjetivas ou sejam difíceis de uma avaliação exata. Por contemplar tal subjetividade usamos o conceito de número fuzzy para avaliar c 0 e v 0. Um número fuzzy tem a conotação de em torno de e é definido por uma função de pertinência u que a cada elemento x de U associa um número u(x), entre zero e um chamado de grau de pertinência de x. Nesta seção, assumimos que o nível de CD4+ é inicialmente caracterizado por uma função de pertinência triangular u C0 para C 0, Figura 7: 0 se c c δ 1 u C0 (c) = δ (c c + δ) c δ < c c 1 δ (c c δ) c < c c + δ 0 se c > c + δ (4.17) c-e c c+e c Figura 7: Função de pertinência para C 0. O parâmetro c é o valor modal e δ a dispersão do número fuzzy C 0. Como sugerido em (Hüllermeier, 1997), (Oberguggenberger e Pittschmann, 1999) e (Mizukoshi et al., 2003), resolvemos o sistema de equações diferenciais não-linear (3.8) para cada valor de c 0 no suporte de C 0, isto é, para cada c 0 supp(c 0 ). Via Princípio da Extensão de Zadeh podemos assumir que a solução correspondente c(t) tem o mesmo grau de pertinência de c 0. A Figura 8 ilustra a solução obtida para condição inicial fuzzy C 0 (da Figura 7) com c = e δ = 0.1. O mesmo
9 Curvas Padrões de Tratamento do HIV 63 procedimento é realizado para a carga viral tomando como condição inicial o número fuzzy triangular V 0 com v = e δ = 10500, como mostra Figura 9. Figura 8: Solução da equação do nível de CD4+(3.6) com condição inicial fuzzy triangular. Figura 9: Solução da equação da carga viral (3.7) com condição inicial fuzzy triangular. Assim, como mostram as Figuras 8 e 9 a solução do sistema de equações de diferenciais (3.8) com condição inicial fuzzy, fornece como solução uma faixa que contém a maioria dos dados dos exames laboratoriais do nível de CD4+ e de carga viral de indivíduos HIV positivos.
10 64 Jafelice & Bassanezi 5 Conclusão Neste trabalho, introduzimos um modelo que apresenta como solução uma faixa para previsão dos exames laboratoriais do nível de CD4+ e da carga viral dos indivíduos HIV positivos. Esta faixa pode ajudar o especialista da área médica a verificar se os pacientes estão aderindo regularmente ao tratamento com antiretrovirais. A teoria dos conjuntos fuzzy é importante neste contexto devido à incerteza e imprecisão deste fenômeno biológico. Quando introduzimos a condição inicial fuzzy, estamos modelando a condição, que os individuos HIV tem diferentes valores de exames laboratoriais no instante inicial, fato que é constatado na realidade. Referências Hüllermeier, E. (1997). An approach to modelling and simulation of uncertain dynamical systems. International Journal of Uncertainty, Fuzziness and Knowledge- Based Systems, 5(2): Jafelice, R. (2003). Modelagem Fuzzy para Dinâmica de Transferência de Soropositivos para HIV em Doença Plenamente Manifesta. PhD thesis, FEEC, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, Brasil. Jafelice, R., Barros, L., Bassanezi, R., e Gomide, F. (2002). Fuzzy rules in asymptomatic HIV virus infected individuals model. In Frontiers in Artificial Intelligence and Applications, 85, páginas IOS Press Ohmsha. Mizukoshi, M., Y.Chaco-Cano, Barros, L., e Bassanezi, R. (2003). Equação diferencial com parâmetro fuzzy. Technical Report 09, IMECC-UNICAMP. Novak, M. e Bangham, C. (1996). Population dynamics of immune responses to persistene viruses. Science, 272. Oberguggenberger, M. e Pittschmann, S. (1999). Differential equations with fuzzy parameters. Math. and Computer Modelling of Dynamical Systems, 5: Zadeh, L. (1965). Fuzzy sets. Information and Control, 8:
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