Bula do medicamento Spiriva Respimat 2 5mcg C 1 Frasco De 4ml 60 Doses E Inalador Respimat
Respimat 2,5mcg C 1 Frasco De 4ml 60 Doses E Inalador Respimat
Spiriva Respimat 2 5mcg C 1 Frasco De 4ml 60 Doses E Inalador Respimat - Bula
Bula - Spiriva Respimat 2,5mcg C 1 Frasco De 4mL 60 Doses E Inalador Respimat
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Spiriva Respimat?
Leia estas instruções antes de começar a usar Spiriva Respimat.
Se Spiriva Respimat não for utilizado por mais de 21 dias, repita os passos 4-6 em "Preparar para uso pela primeira vez" até que uma nuvem seja visível. Em seguida, repita os passos 4 a 6 mais 3 vezes.
Enquanto inspira (enche o peito de ar) lenta e profundamente pela boca, pressione o botão de aplicação e continue inspirando.
Repita os passos vire, abra e pressiona para um total de 2 puffs.
O indicador de dose de Spiriva Respimat está sinalizando 0 (zero)?
O inalador Spiriva Respimat é bloqueado após 60 doses liberadas (puffs). Neste caso, prepare e use um novo inalador Spiriva Respimat.
Se a base transparente já foi virada, siga os passos "abra" e "pressione" conforme instruções contidas em "Uso diário" para administrar seu medicamento.
O indicador de dose do Spiriva Respimat atinge o 0 (zero) muito rápido
Você usou Spiriva Respimat conforme indicado, ou seja, 2 doses liberadas (puffs), uma vez ao dia?
Spiriva Respimat durará 30 dias se usado corretamente, ou seja, 2 doses liberadas (puffs), uma vez ao dia.
Você disparou Spiriva Respimat mais vezes que o necessário, para verificar se está funcionando?
Uma vez que você tenha preparado Spiriva Respimat, nenhum novo teste é necessário, se usado diariamente.
Você inseriu o frasco num Spiriva Respimat usado?
Sempre insira um novo frasco num Spiriva Respimat novo.
Meu Spiriva Respimat dispara automaticamente
Você parou antes do "clique", quando virava a base transparente?
Vire a base transparente num movimento contínuo até ouvir um "clique" (meia volta).
Você repetiu os passos vire, abra, pressione menos de 3 vezes após inserir o frasco? Repita os passos vire, abra, pressione 3 vezes após inserir o frasco, conforme demonstrado nos passos 4 a 6 na seção "Preparar para uso pela primeira vez".
O indicador de dose no Spiriva Respimat está indicando 0 (zero)?
Tontura, insônia, palpitações, tosse, faringite, disfonia (rouquidão), broncoespasmo (estreitamento dos brônquios), boca seca (geralmente leve), candidíase orofaríngea (sapinho), erupção cutânea (rash).
Epistaxe (sangramento nasal), constipação (prisão de ventre), gengivite (inflamação da gengiva), estomatite, prurido (coceira), edema angioneurótico (alergia com inchaço da língua, lábios e garganta), urticária, hipersensibilidade (inclusive reações imediatas), infecção do trato urinário.
Desidratação, glaucoma, aumento da pressão intraocular, visão borrada, alterações nos batimentos do coração (como fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, taquicardia), laringite (inflamação da laringe), sinusite, disfagia (dificuldade para engolir), refluxo gastroesofágico (doença do refluxo), glossite (inflamação da língua), obstrução intestinal inclusive íleo paralítico (obstrução do intestino interrompendo a passagem das fezes), infecção e úlcera cutânea (na pele), pele seca, inchaço das articulações, retenção urinária (geralmente em homens com fatores de predisposição), disúria (dificuldade e dor para urinar).
Cada dose (puff) libera:
2,5 mcg de tiotrópio, correspondentes a 3,1 mcg de brometo de tiotrópio monoidratado.
Dose terapêutica diária = 5 mcg, ou seja, 2 doses liberadas (2 puffs consecutivos).
Embora não se tenham realizado estudos para avaliar interações medicamentosas, o Brometo de Tiotrópio (substância ativa) tem sido utilizado concomitantemente com outros medicamentos comumente utilizados no tratamento da DPOC e asma, incluindo broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas, esteroides orais e inalatórios, anti-histamínicos, mucolíticos, modificadores de leucotrienos, cromonas e tratamento anti-IgE sem evidência clínica de interações medicamentosas.
A administração crônica de Brometo de Tiotrópio (substância ativa) com outras medicações anticolinérgicas não foi estudada. Portanto, a administração crônica de outras medicações anticolinérgicas com Brometo de Tiotrópio (substância ativa) não é recomendada.
O programa de fase III para DPOC incluiu dois estudos de 1 ano, dois estudos de 12 semanas e dois estudos de 4 semanas randomizados, duplos-cegos, em 2.901 pacientes com DPOC (1.038 deles recebendo 5 mcg de tiotrópio). O programa de 1 ano consistiu de dois estudos controlados com placebo. Os dois estudos de 12 semanas foram ambos ativos (ipratrópio) e controlados com placebo.
Os seis estudos incluíram mensurações da função pulmonar. Além disto, os dois estudos de 1 ano incluíram medidas de desfechos de saúde: medidas da intensidade da dispneia, qualidade de vida e efeito nas exacerbações.
Brometo de Tiotrópio (substância ativa), administrado uma vez ao dia, promoveu melhora significativa da função pulmonar (volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e capacidade vital forçada (CVF)) dentro de 30 minutos após a primeira administração, comparativamente ao placebo. A melhora da função pulmonar foi mantida por 24 horas no estado de equilíbrio.
O estado de equilíbrio farmacodinâmico foi atingido em uma semana. Brometo de Tiotrópio (substância ativa) melhorou significativamente as taxas matutinas e vespertinas de pico de fluxo expiratório (PEFR) conforme a avaliação dos registros diários do paciente. O uso de Brometo de Tiotrópio (substância ativa) resultou em redução do uso de broncodilatador de resgate em comparação com o placebo.
Os efeitos broncodilatadores de Brometo de Tiotrópio (substância ativa) foram mantidos durante o período de 48 semanas da administração sem qualquer evidência de desenvolvimento de tolerância.
Figura 1: VEF1 médio (litros) em cada momento (antes e após a administração da medicação do estudo) respectivamente nos dias 1 e 337 (dados combinados de dois estudos de 1 ano com grupos paralelos)*:
*Média ajustada por centro, condição de tabagismo e efeito basal. Um total de, respectivamente, 545 e 434 pacientes nos grupos Spiriva e placebo, concluíram as avaliações no dia 337. Os dados dos demais pacientes foram incluídos considerando-se a última observação ou a menos favorável obtida no estudo.
Figura 2: VEF1 médio (litros) em cada momento (antes e após a administração da medicação do estudo) nos Dia 1 e 85, respectivamente (dados combinados de dois estudos de 12 semanas, em grupos paralelos):
Respectivamente um total de 155, 142 e 152 pacientes nos grupos Spiriva, ATROVENT MDI (ipratrópio-aerossol) e placebo, concluíram os exames do dia 85. Os dados para os demais pacientes foram incluídos considerando-se a última observação ou a menos favorável obtida.
Figura 3: VEF1 médio (litros) em cada momento (antes e após a administração da medicação do estudo) no Dia 29 (dados combinados de dois estudos cruzados de 4 semanas, 205.249 e 205.250)*:
*Médias ajustadas por centro, paciente (em cada centro), período e efeito basal. Os dados para os pacientes que descontinuaram previamente o estudo foram incluídos considerando-se a última observação ou a menos favorável. Os pacientes que concluíram os estudos receberam os três tratamentos.
Uma análise combinada de dois estudos randomizados, controlados com placebo, cruzados, demonstrou que a resposta broncodilatadora de Brometo de Tiotrópio (substância ativa) (5mcg) foi numericamente superior à obtida com a inalação de Spiriva (18 mcg) em pó após 4 semanas de tratamento.
Brometo de Tiotrópio (substância ativa) melhorou de forma significativa a dispneia (avaliado utilizando o Índice Transicional de Dispneia). A melhora foi mantida durante todo o período de tratamento.
A avaliação da Qualidade de Vida dos pacientes (avaliada utilizando o Questionário Respiratório St. George QRSG) mostrou que Brometo de Tiotrópio (substância ativa) teve efeito positivo nos impactos psicossociais da DPOC, nas atividades afetadas pela DPOC, e no desconforto devido aos sintomas de DPOC. A melhora no índice médio global entre Brometo de Tiotrópio (substância ativa) comparativamente ao placebo ao final dos dois estudos de 1 ano foi estatisticamente significativa e mantida durante todo o período de tratamento.
Em 3 estudos clínicos de um ano, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, o tratamento com Brometo de Tiotrópio (substância ativa) resultou em uma significante redução de risco para exacerbação de DPOC, em comparação com placebo.
Exacerbações de DPOC foram definidas como "um complexo de pelo menos 2 eventos respiratórios/sintomas com uma duração de 3 dias ou mais, requerendo uma mudança no tratamento (prescrição de antibióticos e/ou corticosteroides sistêmicos e/ou uma mudança significativa da medicação respiratória prescrita)".
O tratamento com Brometo de Tiotrópio (substância ativa) resultou num risco reduzido de hospitalização devido à exacerbação de DPOC (significante no estudo clínico apropriado da primeira exacerbação e das subsequentes). A análise agrupada dos dois ensaios de Fase III e avaliação separada de um estudo clínico de exacerbação adicional é demonstrada na Tabela 1.
Todos os medicamentos respiratórios, exceto anticolinérgicos e beta-agonistas de ação longa foram autorizados como tratamento concomitante, ou seja, beta-agonistas de ação rápida, corticoides inalados e xantinas. Beta-agonistas de ação longa foram permitidos, em adição ao estudo clínico de exacerbação.
Tabela 1: Análise estatística de exacerbações de DPOC e pacientes hospitalizados por exacerbações de DPOC em pacientes portadores de DPOC moderada a grave:
a Tempo até o primeiro evento: dias em tratamento quando 25% de pacientes tiveram pelo menos uma exacerbação de DPOC / exacerbação de DPOC com hospitalização. No estudo A, 25% dos pacientes com placebo apresentaram a primeira exacerbação no dia 112, enquanto para Spiriva Respimat 25% apresentaram a primeira exacerbação somente no dia 173 (p=0.09); no estudo B, 25% os pacientes com placebo apresentaram a primeira exacerbação no dia 74, enquanto para Spiriva Respimat 25% apresentaram a primeira exacerbação apenas no dia 149 (p<0.0001).
b Razões de risco foram estimadas de um modelo de risco proporcional de Cox. A porcentagem de redução de risco é 100 (1 – razão de risco).
c Regressão de Poisson. Redução de risco é 100 (1 – razão de risco).
d A análise agrupada foi especificada quando os estudos foram desenhados. Os desfechos de exacerbação foram significantemente aperfeiçoados em análises individuais dos dois estudos de um ano. e Menos de 25% de pacientes tiveram uma exacerbação de DPOC levando a hospitalização.
Um estudo de longo prazo, em grande escala, randomizado, duplo-cego, ativo controlado, com um período de tratamento de até 3 anos foi realizado para comparar a eficácia e a segurança de Brometo de Tiotrópio (substância ativa) e Spiriva HandiHaler (5.711 pacientes que receberam Brometo de Tiotrópio (substância ativa) 2,5 microgramas (5 microgramas da dose medicinal); 5.694 pacientes recebendo Spiriva HandiHaler). Os desfechos primários foram: tempo até a primeira exacerbação de DPOC, o tempo para a mortalidade por todas as causas e, em um sub-estudo (906 pacientes), curva (variação) do volume expiratório forçado FEV1 (pré-dose).
O tempo até a primeira exacerbação de DPOC foi semelhante durante o estudo com Brometo de Tiotrópio (substância ativa) e Spiriva HandiHaler (razão de risco (Brometo de Tiotrópio (substância ativa) / Spiriva HandiHaler) 0,98 com um IC 95% de 0,93 a 1,03).
O número médio de dias para a primeira exacerbação de DPOC foi de 756 dias para Brometo de Tiotrópio (substância ativa) e 719 dias para Spiriva HandiHaler.
O efeito broncodilatador do Brometo de Tiotrópio (substância ativa) foi sustentado por 120 semanas e foi semelhante ao Spiriva HandiHaler. A diferença média de volume expiratório forçado FEV1 para Brometo de Tiotrópio (substância ativa) versus Spiriva HandiHaler foi -0,010 L (IC 95% -0,038 a 0,018mL).
Mortalidade por todas as causas foi semelhante durante o estudo com Brometo de Tiotrópio (substância ativa) e Spiriva HandiHaler (razão de risco (Brometo de Tiotrópio (substância ativa) / Spiriva HandiHaler) 0,96 com um IC 95% de 0,84 a 1,09).
O programa de fase III para asma persistente incluiu dois estudos de 1 ano, dois estudos de 6 meses e um estudo de 12 semanas randomizados, duplos-cegos, controlados por placebo em um total de 3.476 pacientes com asma (1.128 deles recebendo Brometo de Tiotrópio (substância ativa)) com histórico de tratamento com pelo menos corticoide inalatório (CIs) ou CIs/ Beta 2 agonista de longa duração (LABA). Os dois estudos de 6 meses foram ambos controlados com ativo (salmeterol). Os cinco estudos incluíram mensurações da função pulmonar, avaliação dos sintomas incluindo exacerbações e qualidade de vida relacionada à saúde.
Nos dois estudos de 1 ano Primo-TinA-asma em pacientes sintomáticos na manutenção do tratamento com pelo menos altas doses de CIs e LABA, Brometo de Tiotrópio (substância ativa), usado em adição ao tratamento prévio, mostrou melhora significativa da função pulmonar comparativamente ao placebo.
Na semana 24, a melhoria na média do pico e vale da VEF1 foi de 0,110 litros (IC 95%: 0,063 a 0,158 litros, p<0,0001) e 0,093 litros (IC 95%: 0,050 a 0,137 litros, p<0,0001), respectivamente.
A melhora na função pulmonar comparada com o placebo foi mantida por 24 horas (Figura 4).
Figura 4: perfil de FEV1 durante 24 horas em um subconjunto de pacientes do estudo Primo-TinA-asma na semana 24:
Na semana 24, observa-se que Brometo de Tiotrópio (substância ativa) melhorou significativamente as taxas matutinas e vespertinas de pico de fluxo expiratório (PFE, média matutina melhorada: 23 L/min; IC 95%: 16 a 29 L/min; p<0,0001; média vespertina melhorada: 26 L/min; IC 95%: 20 a 33 L/min; p<0,0001).
Os efeitos broncodilatadores de Brometo de Tiotrópio (substância ativa) foram mantidos durante o período de 1 ano de administração sem qualquer evidência de taquifilaxia ou tolerância.
Figura 5: resposta da FEV1 durante 48 semanas nos estudos Primo-TinA-asma:
Brometo de Tiotrópio (substância ativa) reduziu significativamente o risco de exacerbações da asma severa (vide Tabela 2 e Figura 6).
Tabela 2: Exacerbações em pacientes sintomáticos em tratamento com CIs e LABA (estudos Primo-TinA-asma):
a Razão de risco, intervalo de confiança e valor-p foram obtidos do modelo de perigo proporcional Cox com apenas o tratamento como efeito. A porcentagem de redução do risco é 100 (1-razão de risco).
b Tempo para o primeiro evento: dias em tratamento quando 25% dos pacientes tiveram pelo menos uma exacerbação grave de asma / agravamento da asma.
Figure 6: Exacerbações graves de asma ao longo do estudo PrimoTinA-asma:
As taxas de resposta do questionário de controle da asma (ACQ), definido como porcentagem de paciente com melhora por pelo menos 0,5 pontos, foram significativamente maiores com Brometo de Tiotrópio (substância ativa) (53,9% versus 46,9%; p=0,0427).
A média da melhora em pontuação do questionário de Qualidade de Vida para Asma (AQLQ(S)) demonstrou que Brometo de Tiotrópio (substância ativa) melhorou significativamente em comparação com o placebo na 24ª semana.
O Brometo de Tiotrópio (substância ativa) é um agente antimuscarínico específico, de longa duração, comumente denominado de anticolinérgico. O Brometo de Tiotrópio (substância ativa) apresenta afinidade similar aos subtipos de receptores muscarínicos M1 ao M5. Nas vias aéreas, a inibição de receptores M3 promove relaxamento da musculatura lisa. A natureza competitiva e reversível desse antagonismo foi demonstrada em estudos com receptores de origem humana e animal e em preparações de órgãos isolados. Nos estudos não clínicos in vitro e in vivo, os efeitos bronco-protetores foram dose-dependentes e duraram por mais de 24 horas. A longa duração do efeito é provavelmente devido à sua dissociação muito lenta dos receptores M3, apresentando uma meia-vida de dissociação significativamente maior que a observada com o ipratrópio.
Por ser um anticolinérgico N-quaternário, o tiotrópio é topicamente bronco-seletivo quando administrado por inalação, demonstrando uma margem terapêutica aceitável antes de apresentar efeitos anticolinérgicos sistêmicos. A dissociação dos receptores M2 é mais rápida que dos receptores M3; o que, em estudos funcionais in vitro, levou à seletividade (controlada cineticamente) ao subtipo de receptor M3 em relação ao M2. A elevada potência e lenta dissociação do receptor promovem broncodilatação importante e de longa duração nos pacientes com DPOC e asma.
O Brometo de Tiotrópio (substância ativa) é um composto de amônio quaternário não-quiral e é pouco solúvel em água. O Brometo de Tiotrópio (substância ativa) está disponível como solução para inalação administrada com o inalador Respimat. Aproximadamente 40% da dose inalada é depositada nos pulmões, o órgão alvo, sendo a quantidade restante depositada no trato gastrintestinal. Alguns dos dados farmacocinéticos abaixo descritos foram obtidos com doses mais altas do que as recomendadas para tratamento.
Após inalação da solução por voluntários jovens saudáveis, os dados da excreção urinária sugerem que aproximadamente 33% da dose inalada atinge a circulação sistêmica. As soluções orais de tiotrópio têm uma biodisponibilidade absoluta de 2-3%. Não se espera que os alimentos influenciem a absorção de tiotrópio pelas mesmas razões. As concentrações plasmáticas máximas do tiotrópio foram observadas 5 7 minutos após a inalação.
No estado de equilíbrio, os picos de níveis plasmáticos de tiotrópio em pacientes com DPOC foram de 10,5 – 11,7pg/mL quando medidos 10 minutos após a administração de 5 mcg aplicada através do inalador Respimat e diminuíram rapidamente de modo multi-compartimental. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio foram 1,60 pg/mL.
A medicação tem uma ligação de 72% às proteínas plasmáticas, e demonstra um volume de distribuição de 32L/kg. As concentrações locais pulmonares não são conhecidas, mas a forma de administração sugere concentrações substancialmente superiores nos pulmões. Estudos em ratos demonstraram que o Brometo de Tiotrópio (substância ativa) não atravessa a barreira hematoencefálica em extensão relevante.
O grau de metabolização do fármaco é pequeno. Este fato é evidenciado pela excreção urinária de 74% da substância inalterada após administração intravenosa a voluntários sadios jovens. O Brometo de Tiotrópio (substância ativa), um éster, é clivado de maneira não-enzimática em álcool N-metilescopina e ácido ditienilglicólico, que não se ligam aos receptores muscarínicos.
Estudos in vitro com microssomos hepáticos e hepatócitos humanos sugerem que uma parcela do fármaco (<20% da dose administrada por via endovenosa) é metabolizada pela oxidação dependente de citocromo P450 e subsequente conjugação glutatiônica para uma variedade de metabólitos de fase II. Esta via enzimática pode ser inibida pelos inibidores do citocromo P450 2D6 (e 3A4), quinidina, cetoconazol e gestodeno. Dessa forma, os citocromos P450 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica responsável pela eliminação da menor parte da dose. O Brometo de Tiotrópio (substância ativa), mesmo em concentrações superiores às terapêuticas, não inibe o citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A nos microssomos hepáticos humanos.
A meia-vida efetiva de tiotrópio varia entre 27 a 45 horas após a inalação, como em pacientes com DPOC. A meia-vida efetiva foi de 34 horas em pacientes com asma. O clearance total foi de 880mL/min após uma administração endovenosa em voluntários sadios jovens. A administração endovenosa de Brometo de Tiotrópio (substância ativa) é principalmente excretada de forma inalterada na urina (74%). Após inalação da solução por pacientes com DPOC, a excreção urinária é 18,6 % (0,93mcg) da dose, sendo o restante principalmente medicação não absorvida no intestino que é eliminada pelas fezes.
Em pacientes com asma, 11,9% (0,595mcg) da dose é excretada de forma inalterada na urina mais de 24 horas após a dose no estado de equilíbrio. O clearance renal de tiotrópio excede o clearance de creatinina, indicando secreção para a urina. Após inalação crônica uma vez ao dia, o estado de equilíbrio farmacocinético foi alcançado até o dia 7, sem acúmulo a partir de então.
O tiotrópio apresenta farmacocinética linear dentro da faixa terapêutica independente da formulação.
Assim como esperado para todos os fármacos excretados predominantemente por via renal, a idade avançada foi associada com uma diminuição da depuração renal de tiotrópio (347mL/min em pacientes com DPOC e idade inferior a 65 anos a 275mL/min em pacientes com DPOC e idade superior ou igual a 65 anos). Isso não resultou num aumento correspondente nos valores de AUC0–6, ss ou Cmáx,ss.
Após a administração de tiotrópio uma vez ao dia até o estado de equilíbrio em pacientes com DPOC com insuficiência renal leve (CLCR 50-80mL/min), resultou numa AUC0-6,ss um pouco maior (entre 1,8 a 30% maior) e semelhantes Cmáx comparado com pacientes com função renal normal (CLcr> 80mL/min). Em pacientes com DPOC com insuficiência renal moderada a severa (CLCR <50mL/min) a administração intravenosa de Brometo de Tiotrópio (substância ativa) resultou na duplicação da exposição total (82% maior AUC0-4h e 52% maior Cmáx em comparação com pacientes com DPOC com função renal normal, o que foi confirmado pelas concentrações plasmáticas após inalação de pó seco.
Em pacientes asmáticos com insuficiência renal leve (CLCR 50-80mL/min), a inalação do tiotrópio não resultou em aumentos relevantes na exposição quando comparados aos pacientes com função renal normal.
Não é esperado que a insuficiência hepática exerça alguma influência relevante na farmacocinética do Brometo de Tiotrópio (substância ativa). O Brometo de Tiotrópio (substância ativa) é predominantemente eliminado por via renal (74% em voluntários sadios jovens) e por clivagem simples não enzimática do éster para produtos inativos.