Artigo original: Augenbraun, M. MD, FACP. Syphilis and the Nonvenereal Treponematoses, SAM. <?xml:namespace prefix = "o" ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />
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Tradução: Paulo Henrique Machado.
Revisão Técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.
Michael Augenbraun, MD, FACP
Resumo
A sífilis é uma doença infecciosa com manifestações agudas e crônicas complexas que é transmitida principalmente através do contato sexual. Esse tipo de doença foi reconhecido por muitos séculos, embora sua origem ainda permaneça desconhecida. A discussão sobre a epidemiologia de sífilis neste artigo inclui algumas figuras que ilustram a taxa de incidência da doença nos EUA, por Estado e Condado, assim como a taxa de incidência nos EUA de 1941 a 2009. Esta revisão apresenta também a etiologia, a patogênese e o curso da doença, assim como o diagnóstico diferencial, o tratamento, e as complicações da sífilis. Casos especiais de sífilis - em mulheres grávidas, em crianças, em pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) e pela sífilis congênita - também serão considerados neste artigo. As ilustrações incluem uma microfotografia de campo escuro de treponemas e fotografias de um cancro sifilítico, a erupção cutânea aculopapular clássica de espiroquetemia, condilomas planos e uma goma. Os quadros descrevem as manifestações clínicas e o tratamento de sífilis em adultos. As treponematoses não venéreas - boubas, sífilis endêmica e pintas - formam um grupo de infecções distribuídas por todas as áreas tropicais e semitropicais do mundo. Elas despertam a atenção principalmente por causarem uma grande variedade de lesões cutâneas e esqueléticas. Há poucas diferenças biológicas entre os treponemas que produzem essas condições. A epidemiologia, a patogênese, o diagnóstico, o diagnóstico diferencial e o tratamento das treponematoses não venéreas são temas que também serão discutidos nesta revisão.
Sífilis e Treponematoses não Venéreas
Sífilis
A sífilis é uma doença infecciosa com manifestações agudas e crônicas complexas transmitida principalmente através do contato sexual. Esse tipo de doença foi reconhecido por muitos séculos, embora sua origem ainda seja desconhecida.
Epidemiologia
Nos EUA, a sífilis transmissível atualmente se concentra cada vez mais em algumas poucas áreas geográficas, sobretudo nas Regiões Sudeste e Sudoeste do país. A sífilis afeta desproporcionalmente as populações minoritárias e ocorre com mais frequência em homens. Os relatos mais comuns se referem a surtos que ocorrem nas relações sexuais entre homens.1
A incidência de sífilis declinou no período entre a década de 1940 e 1980, aumentou drasticamente no final da década de 1980 e, a seguir, declinou rapidamente na última metade da década de 1990, chegando a atingir, em 2010, a marca de 4,5 casos por uma população de 100 mil pessoas.1 No decorrer do ano de 2010, ocorreram 45.834 casos novos de sífilis, entre os quais 13.774 foram de sífilis primária e secundária, os estágios mais precoces e mais transmissíveis de sífilis.1
Ao longo da década de 1990, os casos de sífilis ocorreram sobretudo entre homens e mulheres heterossexuais de grupos étnicos e raciais minoritários; entretanto, na década de 2000 houve um grande aumento de casos de sífilis no relacionamento sexual entre homens, que foi responsável por dois terços (67%) de todos os casos de sífilis primária e secundária em 2010. Embora a taxa total de incidência de sífilis tenha diminuído pela primeira vez em uma década e tenha se mantido no nível de 1,6% desde 2009, a taxa de incidência entre negros jovens aumentou drasticamente nos últimos 5 anos (134%).
Outros dados do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) também mostram que houve um aumento significativo na incidência de sífilis no relacionamento sexual entre negros jovens, sugerindo que o surgimento de novas infecções entre homens resultantes do relacionamento homossexual seja o principal vetor de aumento da doença em jovens negros.2 Os hispânicos e outras minorias raciais e étnicas também são afetados desproporcionalmente pelos casos de sífilis primária e secundária nos EUA.1
O CDC iniciou, em 1999, um programa com o objetivo de eliminar a incidência de sífilis nos EUA pela intensificação na vigilância, pela maior cooperação com grupos comunitários nas áreas remanescentes com alta morbidade e com respostas mais rápidas aos surtos.3 A meta estabelecida foi uma redução no número de casos primários e secundários para 1 mil ou menos em um determinado ano e aumentar o percentual de condados sem incidência de sífilis para 90% em 2005. Esse plano foi atualizado em 2006.4
Nos EUA, a taxa global de sífilis primária e secundária declinou 89,7% no período 1990 a 2000 e aumentou anualmente de 2001 a 2009. Em 2010, a taxa global diminuiu pela primeira vez em 10 anos. A taxa diminuiu 21% em mulheres, embora tenha aumentado ligeiramente (1,3%) nos homens. Após 14 anos de declínio, o número de casos registrados de sífilis congênita atingiu um número histórico mínimo de 339 casos em 2005.
O número de casos aumentou no período entre 2006 e 2008, embora tenha caído desde então, com registro de 377 casos em 2010, que correspondeu a uma queda de 15% desde 2008. Entretanto, ainda causa alguma preocupação o fato de que os esforços para diminuir a incidência de sífilis congênita não tenham obtido o mesmo sucesso em comparação com os esforços para diminuir a incidência de infecções neonatais causadas pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV).
Etiologia
A sífilis é transmitida principalmente através do contato sexual. A transmissão da mãe para o feto através da placenta resulta no surgimento da doença congênita. Embora a sífilis também seja transmitida por meio de contatos não sexuais com lesões infecciosas, de acidentes laboratoriais e pela administração de produtos contaminados derivados do sangue, esses métodos de transmissão são relativamente raros. Os seres humanos são os únicos hospedeiros conhecidos do organismo Treponema pallidum.
Patogênese e Curso da Doença
O organismo T. pallidum é uma bactéria que pertence à ordem dos Spirochaetales. Essa ordem inclui também gêneros de bactérias familiares semelhantes, como Leptospira e Borrelia. Todos esses organismos são bactérias gram-negativas, alongadas e helicoidais. As espécies treponêmicas, além do organismo T. pallidum, vivem como comensais na cavidade oral ou no trato genital (por exemplo, Treponema denticola e Treponema oralis).
Provavelmente, o T. pallidum penetre nos tecidos subcutâneos através de pequenas abrasões na pele sobrejacente e nas membranas mucosas. Esse organismo não tem fatores de virulência bem conhecidos, como, por exemplo, os lipopolissacarídeos.5 Logo após a penetração no epitélio, ocorre a replicação local do organismo no sítio da inoculação que se dissemina para os linfonodos regionais. Dependendo de fatores como carga de inoculação e histórico prévio de infecção sifilítica, o período de incubação, a partir da exposição até a doença clínica, varia de 3 semanas a 3 meses.
A primeira lesão típica da sífilis primária é o cancro. Tipicamente, o cancro se apresenta como uma lesão ulcerativa insensível e endurecida, geralmente acompanhada de linfadenopatia regional não supurativa e insensível. Em alguns pacientes, o cancro é imperceptível, ao passo que em outros pode ter diâmetro de 1 a 2cm. Embora não seja comum, muitos cancros podem ocorrer particularmente em pessoas infectadas pelo HIV. Na ausência de terapias efetivas, os cancros desaparecem no período de 2 a 8 semanas. A cicatrização pode ser mais longa em pessoas imunocomprometidas.
A espiroquetemia se desenvolve logo após o surgimento de algum cancro primário, embora raramente sejam observadas evidências clínicas de disseminação naquele momento. Os sinais e sintomas da disseminação de sífilis secundária incluem febre, enxaqueca, linfadenopatia difusa, alopecia irregular, cefaleia e erupção cutânea maculopapular hiperpigmentada clássica nas palmas das mãos e nas solas dos pés.
Condilomas planos e manchas possivelmente surjam em diversos locais, tais como nos órgãos genitais e em dobras glúteas e nasolabiais. O envolvimento de outros sítios anatômicos como os olhos, a mucosa gastrintestinal, o fígado e os ossos, também é uma ocorrência provável.
A Figura 1 mostra as taxas de incidência de sífilis primária e secundária por Estado e a Figura 2, as taxas registradas de incidência de sífilis nos EUA de 1941 a 2009.
Figura 1 - Taxas de incidência de sífilis primária e secundária por Estado.
Figura 2 - Taxas registradas de incidência de sífilis nos EUA de 1941 a 2009. A taxa mais elevada ocorreu no final da década de 1980 e no início da década de 1990 e, a partir de então, o número de casos de sífilis caiu verticalmente, chegando a 2,1 por 100 mil habitantes em 2000, elevando-se lentamente para 4,5 por 100 mil habitantes em 2010.60
O Quadro 1 apresenta as manifestações clínicas de sífilis em adultos.
Quadro 1
Manifestações Clínicas de Sífilis em Adultos
Estágio
Manifestações
Primário
Cancro e linfadenopatia inguinal.
Secundário
Erupção cutânea, linfadenopatia difusa, febre, alopecia, condiloma plano e manchas mucosas.
Latente precoce
Nenhuma manifestação (possível recorrência de sífilis secundária).
Sífilis latente tardia ou latente com duração desconhecida
Nenhuma manifestação.
Terciário
Neurossífilis
Assintomático
Nenhuma manifestação.
Meningite
Cefaleia, paralisias no nervo craniano, delirium, convulsões e descobertas de pressão intracraniana elevada.
Meningovascular
Hemiparesias, hemiplegia, afasia e convulsões.
Parenquimatosa
Paresia geral
Perda de memória, alterações na personalidade, disfunção cognitiva e convulsões.
Tabes dorsais
Dor relâmpago, ataxia, anormalidades pupilares e problemas de propriocepção.
Cardiovascular
Aneurisma aórtico, regurgitação aórtica, massa na parede torácica e rouquidão.
Gomatosa
Inflamação crônica com lesões destrutivas focais em quase todos os tecidos ou órgãos do corpo.
As manifestações clínicas de sífilis secundária desaparecem depois de algumas semanas ou meses, mesmo sem terapia, e, a partir de então, a doença entra no estágio latente. Durante o período inicial de latência, os sinais e sintomas de sífilis secundária poderão recrudescer. De um modo geral, esse período dura 12 meses após a infecção, embora possa se estender por 4 a 5 anos.6
Por definição, a sífilis latente é reconhecida somente pela reatividade nos testes sorológicos. Durante o período de latência, os organismos se esquivam de quaisquer respostas imunológicas significativas do hospedeiro. Embora as pessoas infectadas apresentem respostas humorais e mediadas por células à infecção, nenhuma resposta é adequada para fins de controle.
Há muitas explicações para esse fenômeno, incluindo ausência de proteínas imunogênicas e de polissacarídeos na membrana externa do T. pallidum, assim como a capacidade de o organismo se encobrir com proteínas do hospedeiro.7
A Figura 3 ilustra os cancros ulcerativos insensíveis e endurecidos e a Figura 4, as erupções cutâneas características da espiroquetemia. Já a Figura 5 mostra os condilomas planos.
Figura 3 - Os cancros ulcerativos insensíveis e endurecidos são as primeiras lesões no estágio inicial da sífilis.
Figura 4 - Erupções cutâneas maculopapulares hiperpigmentadas nas palmas das mãos e nas solas dos pés são sinais clássicos de espiroquetemia.
Figura 5 - Condilomas planos altamente infecciosos surgem nos órgãos genitais e nas dobras glúteas.
Depois que a sífilis entra na fase latente, o curso da doença se torna variável. Embora a maioria das pessoas infectadas nunca sofra consequências inesperadas, dados do Oslo Study sugerem que alguns anos mais tarde a doença terciária se desenvolverá em, aproximadamente, um terço desses indivíduos, manifestando-se como neurossífilis, sífilis cardiovascular ou sífilis gomatosa (benigna).6
A patologia associada à sífilis terciária é bastante variável, sendo que ocorre uma sobreposição substancial entre as entidades clínicas. Sob o ponto de vista cronológico, os sintomas meníngeos e meningovasculares (isto é, acidente vascular cerebral [AVC]) possivelmente sejam as manifestações iniciais de neurossífilis sintomática.
Nos estágios finais, a doença parenquimatosa, com sinais associados no sistema cognitivo e no trato longo, se torna proeminente. Assim como na sífilis cardiovascular e na sífilis gomatosa, a sífilis no sistema nervoso central (SNC) se caracteriza pela presença de endarterite.
Diagnóstico
Dependendo do estágio da doença, o diagnóstico de sífilis poderá ser feito pela visualização dos organismos, por estudos sorológicos, por patologia ou pela apresentação clínica. Nenhum desses métodos é totalmente sensível ou específico.
Manifestações Clínicas
Sífilis primária. Nos casos de sífilis primária, o cancro tipicamente ocorre no sítio de inoculação e, consequentemente, poderá surgir em qualquer local na região genital (isto é, pênis, parte interna da coxa, nádegas, lábios vaginais, colo uterino ou ânus). As lesões são simples ou múltiplas. Com frequência, elas ocorrem nos pontos em que o tecido se aproxima dos sítios infectados e são conhecidas por lesões do beijo.
Tipicamente, o cancro é endurecido e com uma margem elevada e limpa. Não é sensível. Possivelmente, tenha uma cobertura exsudativa de cor cinza branqueada, sobretudo nos casos em que a lesão for infectada secundariamente. De um modo geral, a lesão é limpa e sem sangramento. A presença de uma linfadenopatia regional associada, não supurativa e insensível é comum. Os cancros cervicais ou retais podem resultar em adenopatia pélvica profunda.
Sífilis secundária. A ampla variedade de manifestações clínicas de sífilis secundária reflete a capacidade de disseminação do organismo T. pallidum em qualquer local do corpo humano, em algumas semanas após o surgimento (e resolução) do cancro primário.
Nos casos de espiroquetemia, que se desenvolve após o primeiro cancro, surge uma gama de sintomas sistêmicos relativamente inespecíficos, incluindo cefaleia, enxaqueca, fadiga, artralgias, mialgias e linfadenopatia indolor difusa. A descoberta relacionada ao aumento nos linfonodos epitrocleares, na ausência de qualquer patologia nas extremidades superiores, é considerada altamente suspeita de sífilis secundária.
A erupção cutânea produzida por sífilis secundária é um dos sinais mais comuns da doença. A descoberta clássica é a presença de lesões maculopapulares hiperpigmentadas com 3 a 10mm de diâmetro, geralmente com formação de escamas periféricas finas nas palmas das mãos e nas solas dos pés. Existem algumas entidades clínicas causativas que tornam a presença dessas lesões quase patognômica.
Erupções cutâneas ocorrem em 75 a 100% de pacientes em algum momento durante o curso da infecção. Entretanto, o tipo de erupção cutânea causado pela sífilis secundária nem sempre se enquadra nesse padrão clássico. Ela poderá se apresentar de diversas maneiras - macular, maculopapular, papular, em pústulas ou placas de diversos tamanhos - em qualquer parte do corpo.
As placas elevadas, úmidas e insensíveis, conhecidas por condilomas planos, formam áreas intertriginosas na dobra glútea, sob os seios e na área inguinal. Manchas mucosas semelhantes se formam também em superfícies mucosas como narinas, boca, vagina e ânus. Essas lesões poderiam ser confundidas com cancros, embora, estritamente falando, não sejam úlceras. Elas são infestadas de espiroquetas e são altamente infecciosas. A sífilis secundária poderá envolver também os folículos capilares, levando à formação de alopecias no couro cabeludo, assim como à aférese nas sobrancelhas, nos cílios e na barba.
As manifestações esqueléticas da sífilis secundária incluem osteíte, artrite e bursite.8 Hepatite sifilítica, acompanhada de hepatomegalia e de níveis elevados de fosfatase alcalina, é uma ocorrência provável.9 Várias formas de nefropatia, incluindo glomerulonefrite e síndrome nefrótica, também foram observadas em casos de sífilis secundária.10
Gastrite acompanhada de dor abdominal, náusea e vômito possivelmente seja o resultado da infiltração de espiroquetas na mucosa gástrica.11 Uveíte anterior e posterior é uma ocorrência provável e pode ser sintomática ou estar associada a alterações na visão.12,13 Alguns desses casos surgem nas situações em que os pacientes não são responsivos ou em que há agravamento dos sintomas depois do tratamento com esteroides.
O envolvimento do SNC ocorre nos estágios iniciais de sífilis.14 Ao menos, 40% das amostras colhidas por punções lombares em pacientes com a doença secundária (mais em algumas séries) apresentam anormalidades no líquido cefalorraquidiano (LCR). Na realidade, o organismo T. pallidum poderá ser recuperado em até 30% dessas amostras.
Por outro lado, a neurossífilis parenquimatosa está associada, em geral, aos últimos estágios da sífilis e observa-se o desenvolvimento meníngeo durante os sintomas não neurológicos da sífilis secundária ou logo após surgimento dos sintomas. Essa condição se caracteriza por descobertas típicas de meningite bacteriana, incluindo cefaleia, torcicolo, fotofobia, náusea e vômito.
Provavelmente também ocorram condições como neuropatias cranianas associadas a deficiências oculares e ópticas, assim como paralisia nos nervos faciais. Em algumas situações, os relatos indicam que houve ocorrência de papiledema associado a condições como hidrocefalia, assim como de delirium, convulsões, afasia e hemiplegia. No momento do surgimento desses sintomas, a maioria dos pacientes não apresenta mais o tipo de erupção cutânea causada pela sífilis secundária.
Sífilis latente. Por definição, a sífilis latente não está associada a nenhuma descoberta clínica. A latência precoce descreve o período após a resolução da doença secundária, em que poderá haver recorrência dos sinais e sintomas. Embora as recorrências dos sintomas secundários possam surgir em até 5 anos após o início da latência, a maior parte dos prováveis casos ocorre depois de 1 a 2 anos. A sífilis terciária começa a desenvolver após o período de latência.
Neurossífilis. Na maior parte dos pacientes com sífilis primária ou secundária, cujo SNC é invadido por espiroquetas, a infecção presumivelmente se resolve, com ou sem administração de antibióticos sistêmicos. Em um pequeno número de pacientes com infecção no SNC, o envolvimento do SNC continua e se caracteriza pela presença de alterações sintomáticas; esses pacientes correm alto risco de contrair alguma doença neurológica sintomática progressiva por vários anos. É muito difícil identificar quais indivíduos correm o risco de continuar com envolvimento do SNC.
A neurossífilis sintomática tardia poderá se apresentar com uma entre as seguintes síndromes clínicas (em geral, as síndromes se sobrepõem):
1. Neurossífilis meningovascular. O organismo T. pallidum tem a tendência de produzir endarterite, que, por sua vez, poderá comprometer o suprimento vascular para algumas áreas do SNC e causar infartos que se assemelham clinicamente a qualquer outro tipo de AVC. Esses eventos ocorrem em qualquer ponto ao longo do eixo neural, incluindo o cérebro, o cerebelo, o tronco cefálico e a medula espinal. Portanto, os sinais e sintomas se referem à porção envolvida do SNC. O tempo decorrido desde a sífilis primária até a neurossífilis meningovascular geralmente varia de 5 a 12 anos ou várias décadas.
2. Neurossífilis parenquimatosa. O envolvimento direto do parênquima do SNC resulta em uma ampla gama de síndromes clínicas que se caracterizam patologicamente por fibrose e atrofia. Paresia generalizada é uma síndrome meningoencefalítica com apresentação que se assemelha a muitos transtornos psiquiátricos e neurológicos. Os pacientes apresentam labilidade emocional, ilusões, paranoia e perda de memória, com a possibilidade de progredirem para demência, delirium e convulsões. Esses pacientes, em geral, têm dificuldades na fala e suas pupilas se tornam constritas e insensíveis à luz e a estímulos doloridos (pupila de Argyll Robertson). Eles geralmente perdem a capacidade para expressões faciais e apresentam lábios e língua trêmulos. No caso de tabes dorsalis, há um envolvimento acentuado das raízes dorsais e das colunas posteriores da medula espinal. Os pacientes se queixam de dores agudas nas costas e nas extremidades inferiores, onde se observa também a presença de parestesias. Esses paroxismos de dor poderão se referir para outros locais, incluindo o abdome e a garganta. Os pacientes perdem a propriocepção e o senso vibratório e desenvolvem um tipo de marcha com base ampla. Atrofia óptica é uma ocorrência provável. Há uma redução ou perda total dos reflexos nos joelhos e tornozelos, as respostas plantares são flexoras e a presença de ataxia é bastante comum. A doença parenquimatosa sintomática desenvolve entre 15 a 25 anos após a infecção primária. A perspectiva de longo prazo nos casos de paresias generalizadas sem tratamento é sombria. A morte poderá ocorrer em alguns meses ou, mais provavelmente, entre 4 e 5 anos após o início dos sintomas. Ao final, os casos não tratados de tabes dorsalis levam à incapacitação dos pacientes, embora haja relatos de remissão espontânea.
Sífilis cardiovascular. Após a introdução do uso de antibióticos, a sífilis cardiovascular se tornou uma doença extremamente rara. O organismo T. pallidum produz endarterite no vaso dos vasos (do latim vasa vasorum), resultando em necrose medial progressiva e perda de tecidos elásticos e, finalmente, em aneurima. A aorta torácica proximal e o arco aórtico geralmente são os mais envolvidos, enquanto que o envolvimento da aorta abdominal é extremamente raro. Normalmente, os sintomas desenvolvem a partir do momento em que o aneurisma começa a invadir ou a erodir estruturas adjacentes, como a parede torácica, a veia cava superior, o nervo laríngeo recorrente, a traqueia e os brônquios principais. Esses aneurismas raramente são dissecados. Em 30% dos casos, a dilatação da raiz aórtica provoca regurgitação na aorta em que não houver evidências de estenose aórtica. O envolvimento dos óstios da artéria coronária não é comum e, quando ocorre, produz doença cardíaca isquêmica. Comumente, a sífilis cardiovascular é precedida de um período de latência de 15 a 30 anos.
Sífilis gomatosa (benigna). A incidência de sífilis gomatosa tardia declinou drasticamente desde a introdução no mercado de agentes antimicrobianos eficazes. A marca registrada dessa doença é a formação de gomas, isto é, lesões granulomatosas indolentes e destrutivas que se localizam nos tecidos moles e nos ossos. As gomas podem estimular a formação dramática de cicatrizes e levar à desfiguração. Elas são basicamente respostas com mediação imunológica.
Embora quase todas as partes do corpo sejam envolvidas, as gomas ocorrem com mais frequência nos tecidos moles e nas estruturas esqueléticas. As gomas levam décadas para se desenvolver após a infecção. Elas surgem lentamente, em geral como um nódulo com inflamação mínima.
Nesse contexto, ocorre o desenvolvimento de necrose coagulante central, com amaciamento e involução da lesão. Ao final, ocorre a incidência de fibrose com cicatrizes profundas. Possivelmente, o envolvimento do septo nasal resulte no colapso das estruturas do nariz. A perfuração do palato duro é uma ocorrência provável; as lesões esqueléticas poderão produzir fraturas.
A Figura 6 mostra lesões granulomatosas denominadas gomas.
Figura 6 - As lesões granulomatosas denominadas gomas são particularmente destrutivas nos tecidos moles e nos ossos.
Sífilis primária. A aparência clínica das úlceras genitais não é suficiente para definir sua etiologia. A microscopia de campo escuro do exsudado da lesão é um método diagnóstico confiável. A incidência da luz através de microscópios com lentes polarizadoras permite que o observador identifique a morfologia tipo saca-rolhas dos treponemas na cor branca contra um fundo negro, conforme mostra a Figura 7.
Figura 7 - Na microscopia de campo escuro, os treponemas aparecem contra um fundo negro.
O exsudado para a microscopia de fundo escuro pode ser coletado na base do cancro, depois de ter sido limpa com solução salina, e após a aplicação de uma leve pressão. Recomenda-se fazer o exame imediatamente, tendo em vista que a secagem do espécime diminui a sensibilidade do teste. A terapia, intencional ou não, com antibióticos ativos contra o organismo T. pallidum diminui rapidamente a produtividade dos espécimes de campo escuro.
Os treponemas não patogênicos que se localizam na cavidade oral diminuem a especificidade da microscopia com campo escuro nas lesões nessa área. O teste com anticorpo fluorescente direto para T. pallidum (AFD-TP) é uma opção para os exsudados de lesões, nos casos em que a coleta imediata de espécimes não for possível. Embora tenham sido desenvolvidos testes de ampliação com ácido nucleico para T. pallidum, eles não devem ser considerados ferramentas de pesquisas.
Além da microscopia com campo escuro, os testes sorológicos são os mais utilizados nos casos de sífilis primária. Os testes sorológicos para sífilis exigem a realização de dois testes sequenciais - um para rastreamento e outro para confirmação.
Os testes de rastreamento se caracterizam pela alta sensibilidade e por especificidade variável. Eles utilizam grandes quantidades de cardiolipina, colesterol e lecitina, com as quais as imunoglobulinas direcionadas para o T. Pallidum (IgG ou IgM) têm grande afinidade. Esses testes incluem o ensaio Venereal Disease Research Laboratory (VDRL), teste da reagina plasmática rápida (RPR), teste da reagina sérica não aquecida (USR) e o teste sérico do vermelho de toluidina não aquecido (TRUST).
Todos esses testes são de floculação em que ocorrem aglomerações visíveis (macroscópicas, microscópicas, ou ambas) nas situações que forem adicionados reagentes ao soro de pacientes com sífilis. Os resultados obtidos são qualitativos ou quantitativos. Para obtenção de resultados quantitativos, o teste deve ser feito no soro diluído sequencialmente. Esse teste registra a diluição final em que ocorre a reação. Os resultados quantitativos são os mais preferidos.
Nas repetições de estudos com o mesmo tipo de teste sorológico não treponêmico (NTST), a demonstração de diferenças clinicamente significativas exige uma alteração de quatro vezes na titulação (por exemplo, de 1:16 a 1:4). Embora o VDRL e o RPR sejam igualmente válidos, geralmente o RPR produz titulações ligeiramente mais elevadas. Portanto, os testes sequenciais em um determinado paciente devem se basear na mesma metodologia e preferencialmente feitos pelo mesmo laboratório.15
Nos casos de sífilis primária, a sensibilidade de qualquer um desses NTSTs varia apenas de 78 a 86%. A imunoglobulina M (IgM) é detectável ao final da segunda semana de infecção; comumente, a imunoglobulina G (IgG) é detectável na quarta ou quinta semana. Os resultados do NTST podem ser erroneamente negativos em associação com inúmeros outros fatores clínicos, incluindo idade mais avançada, gravidez, histórico de uso de medicamentos intravenosos e doenças vasculares colagenosas.16
Levando-se em consideração a possibilidade de resultados falsos positivos, o diagnóstico exige o uso de mais de um tipo de teste sorológico. Embora os NTSTs se tornem não reativos em pacientes que tenham feito tratamento apropriado, alguns indivíduos apresentam o que se costuma chamar de reação sororresistente com persistência de anticorpos não treponêmicos de baixa titulação no longo prazo ou mesmo por toda a vida.15
Os testes específicos para treponemas, como o teste de absorção de anticorpos treponêmicos fluorescentes (FTA-ABS) e o teste de aglutinação de partículas para T. pallidum (TP-PA), utilizam anticorpos fluorescentes e anticorpos hemoaglutinantes, respectivamente, para detectar anticorpos para o T. pallidum. Nesses casos, a suspensão de T. pallidum serve como alvo antigênico. Esses testes não são quantificados de forma rotineira. Dependendo da força da reação, eles poderão ser registados como reativos, não reativos ou inconclusivos.
Nos casos de sífilis primária, esses testes poderão se tornar reativos antes dos NTSTs. Em alguns laboratórios que processam um grande número de espécimes, os TSTs estão sendo utilizados como testes de rastreamento confirmados por NTSTs. Os problemas surgem nas situações em que os TSTs forem reativos e os NSTs forem não reativos. Nessas circunstâncias, a maioria dos especialistas recomenda fazer a confirmação com um segundo TST diferente. Nos casos em que ambos os testes forem reativos, e não houver histórico de tratamento de sífilis, o paciente deve ser tratado rotineiramente com terapia para sífilis latente.
Sífilis secundária. A microscopia de fundo escuro é bastante útil para examinar o exsudado de condilomas planos e de manchas mucosas, embora, de um modo geral, a utilidade desse teste tenha algumas limitações no diagnóstico de sífilis secundária. Os testes sorológicos continuam sendo o padrão diagnóstico para sífilis secundária.
As titulações dos NTSTs geralmente são mais elevadas durante a sífilis secundária, tendo em vista que esses testes refletem quantitativamente o grau de resposta imune associado à infecção. Nos casos de sífilis secundária, a probabilidade de testes com resultados falsos negativos é remota.
Uma das exceções ocorre na eventualidade da ocorrência do efeito conhecido por fenômeno prozona, em que concentrações extremamente elevadas de anticorpos reagínicos bloqueiam o processo de floculação. A expectativa é que esse efeito ocorra no máximo em 2% de casos e poderá ser resolvido com testes repetidos de amostras diluídas.
Testes reativos do Venereal Disease Research Laboratory (CSF-VDRL) são indicadores de neurossífilis, excetuando-se os casos em que o LCR tenha sido seriamente contaminado com sangue. A sensibilidade do CSF-VDRL varia apenas de 40 a 70%, de modo que os resultados negativos não excluem a hipótese de neurossífilis.17 Outras anormalidades no LCR que poderão ocorrer, com ou sem CSF-VDRL reativo, incluem pleocitose mononuclear com contagem de 10 a 500 células/µL e nível proteico elevado de 46 a 200mg/mL.
Sífilis latente. Na medida em que a atividade da doença diminui, e os mecanismos imunológicos passam a exercer algum controle, ocorre também um declínio no nível da titulação do NTST. Titulações entre 1:1 e 1:16 são comuns. Titulações mais elevadas sugerem, mas não confirmam a presença de atividade da doença. Os testes sorológicos treponêmicos também são reativos.
Neurossífilis. O diagnóstico laboratorial de neurossífilis depende da análise dos testes sorológicos e do exame do LCR. O teste sorológico treponêmico é quase sempre positivo em pacientes com neurossífilis, embora não seja um marcador específico da doença, tendo em vista que geralmente é reativo para toda a vida dos indivíduos infectados, tenham sido tratados ou não. Os NTSTs, em geral considerados sensíveis e inespecíficos na avaliação de sífilis primária, não são reativos em 25 a 30 de casos de neurossífilis.18
A avaliação do LCR ainda é o padrão de ouro para o diagnóstico de neurossífilis. Levando-se m consideração que as punções lombares estão associadas a alguma morbidade, todos os esforços foram envidados para definir subgrupos de pacientes com sífilis latente (isto é, pacientes assintomáticos com evidências sorológicas da doença) que correm o risco de neurossífilis assintomática e, portanto, têm um risco mais elevado de progressão para neurossífilis tardia sintomática.
Alguns especialistas recomendam a avaliação do LCR em casos de sífilis latente nas situações em que a titulação sorológica for igual ou superior a 1:32. Justifica-se fazer a avaliação do LCR em qualquer paciente com evidência sorológica de sífilis e com doença neurológica, oftalmológica, óptica ou psiquiátrica. Os testes do LCR devem incluir CSF-VDRL quantitativo, contagem de células com diferencial e ensaio proteico.
O VDRL é o único teste não treponêmico padronizado para o LCR. Em 25 a 30% de casos de neurossífilis, esse tipo de teste possivelmente seja não reativo. No entanto, ele é extremamente específico e pode ser diagnóstico de neurossífilis. A contagem de células no LCR varia de 5 a 200µL, com predominância linfocítica. De um modo geral, a concentração proteica no LCR também é elevada, embora os níveis possivelmente não excedam 200g/dL.
Pleocitose linfocitária e elevação nas concentrações proteicas no LCR são inespecíficas para neurossífilis e são observadas em uma ampla gama de processos patológicos. O diagnóstico de neurossífilis em que os resultados desses testes sejam anormais se baseia nessas descobertas e na suspeição clínica. O LCR é completamente normal em algumas situações em que a tabes dorsalis tenha seguido seu curso.
Sífilis cardiovascular. Assim como nas outras formas de sífilis terciária, o teste sorológico não treponêmico para sífilis cardiovascular tardia possivelmente não seja reativo, ao passo que o teste específico para Treponema quase sempre é reativo. Embora possam ser normais, as radiografias torácicas mostram a presença de uma massa mediastinal consistente com aneurisma na aorta torácica. A calcificação do aneurisma geralmente é observada nas radiografias, embora não seja específica para sífilis.
Sífilis gomatosa. Suspeita clínica é a ferramenta mais importante para o diagnóstico de sífilis gomatosa. Os testes sorológicos não treponêmicos não são reativos em um número considerável de casos. Esses testes deveriam sempre ser reativos. É interessante observar que as espiroquetas geralmente não aparecem nos espécimes de biópsias teciduais. A microscopia de fundo escuro tem pouca utilidade nesses casos. Os testes mais sensíveis, que se baseiam na ampliação com ácido nucleico, conseguem detectar o DNA treponêmico nessas lesões.19
Diagnóstico Diferencial
Sífilis Primária
Qualquer condição clínica com probabilidade de causar úlcera genital deverá ser considerada no diagnóstico diferencial nos casos em que houver suspeita de sífilis primária. Nos EUA, o vírus do herpes simples tipo 2 (HSV-2) é a causa mais comum de úlcera genital.
As úlceras produzidas pelo HSV-2 geralmente são precedidas de sintomas prodromais de queimação e formigamento; antes da cicatrização, esses sintomas passam por uma série de estágios previsíveis, incluindo pápulas, vesículas, pústulas e úlceras; as úlceras são sensíveis e rasas e têm uma base eritematosa. Com frequência, as lesões são múltiplas e coalescem para formar úlceras maiores e com formas irregulares.
O curso das úlceras relacionadas ao HSV-2 varia se a úlcera for uma infecção primária ou se houver recorrência de alguma infecção estabelecida. A infecção primária pode durar até 3 semanas, ao passo que a úlcera recorrente desaparece depois de 10 dias. O diagnóstico poderá ser feito em bases clínicas ou por meio de culturas virais.
A presença de linfadenopatia regional é comum. Os cancroides são esporádicos nos EUA e nos países em desenvolvimento. As lesões cancroides são doloridas e endurecidas e têm margens irregulares. As colorações de Gram do exsudado possivelmente revelem a presença de bacilos gram variáveis que, tipicamente, se alinham em padrões conhecidos por cardumes de peixes ou trilhos ferroviários. Utilizam-se meios nutrientes especiais com suplementos antibióticos para isolar o organismo H. ducreyi.
Sífilis Secundária
A elaboração de uma lista de todas as condições que tenham alguma semelhança com sífilis secundária é praticamente impossível. Erupções cutâneas com qualquer descrição, cujas etiologias sejam construídas como alérgicas ou infecciosas ou imunomediadas, poderão ser potencialmente sifilíticas. Consequentemente, é imprescindível fazer testes de sífilis em qualquer paciente sexualmente ativo e com erupções cutâneas de etiologias desconhecidas.
A descoberta de erupções cutâneas nas palmas das mãos ou nas solas dos pés - descoberta clássica de sífilis - pode ser observada em um número limitado de condições, incluindo febre das Montanhas Rochosas, sarampo atípico e meningococemia. Erupções cutâneas acompanhadas de qualquer um desses diagnósticos alternativos normalmente seriam associadas a enfermidades sistêmicas mais graves do que aquelas observadas nos casos de sífilis secundária.
A sífilis é uma condição que precisa ser considerada no diagnóstico diferencial de meningite séptica. As causas mais típicas dessa condição incluem enterovírus, HSV-1 e meningite asséptica associada ao uso de medicamentos.
Sífilis Latente
Em 1 a 2% da população em geral, NTSTs como RPR, VDRL e USR possivelmente sejam falsamente reativos. Nessas circunstâncias, os testes sorológicos treponêmicos, como o FTA-ABS e o TP-PA, não são reativos. De um modo geral, os NTSTs falsos positivos estão associados a fatores como idade avançada, gravidez, doença vascular colagenosa e uso de medicamentos intravenosos.
Neurossífilis
Embora o padrão de neurossífilis clássica, meningovascular ou parenquimentosa, seja reconhecível, as várias manifestações clínicas de sífilis no SNC exigem que o médico considere esse padrão em quase todas as apresentações. O diagnóstico diferencial deverá incluir uma ampla variedade de síndromes de AVC, produzidas por mecanismos trombóticos ou hemorrágicos.
A neurossífilis deverá ser considerada em pessoas relativamente jovens com histórico de doenças sexualmente transmissíveis e que tenham sofrido um AVC e não tenham fatores de risco para AVC (por exemplo, aterosclerose ou hipertensão). Acredita-se que a neuropatia diabética imite tabes dorsalis. A neurossífilis deve ser considerada no diagnóstico diferencial de qualquer paciente que se apresentar com demência.
Sífilis Cardiovascular
A patologia cardiovascular que produz isquemia muito provavelmente seja o resultado de alguma doença aterosclerótica ao invés de sífilis. Da mesma forma, a formação de aneurismas aórticos secundários à hipertensão de longa data talvez seja mais comum do que a formação de aneurismas sifilíticos.
Com frequência, a regurgitação aórtica acompanha a estenose da aorta. Além da aortite sifilítica, observa-se regurgitação valvular pura sem estenose em pacientes com doença valvular congênita (por exemplo, síndrome de Marfan), endocardite infecciosa cicatrizada ou outros traumas cardíacos.
Sífilis Gomatosa
As lesões causadas por sífilis benigna tardia podem ser facilmente confundidas com outros processos granulomatosos como tuberculose, sarcoide, infecção fúngica e, ocasionalmente, com doença neoplásica.
Tratamento
A penicilina ainda é o agente antimicrobiano de escolha em todos os estágios de sífilis. Os estudos que estabeleceram esse padrão terapêutico foram realizados há muitas décadas. Eles utilizaram várias formulações de penicilina que não são comercializadas hoje em dia e não atenderiam aos padrões atuais para randomização, ligação, tamanho das amostras e outros aspectos dos desenhos de bons estudos. Atualmente, esses estudos são uma base fraca para se tirar qualquer conclusão sobre o tratamento ideal.
Sífilis Primária e Secundária
A terapia para sífilis primária tem como foco duas metas que se sobrepõem:
reduzir e eliminar a capacidade de a pessoa infectada transmitir doenças;
conseguir a erradicação microbiológica do organismo T. pallidum do hospedeiro para resolver as manifestações clínicas e evitar sequelas no longo prazo.
A transmissão sexual de sífilis ocorre quase que exclusivamente nos estágios iniciais da doença quando o contato com lesões infecciosas é mais comum. A penicilina elimina a infecciosidade de uma forma relativamente fácil. Os estudos iniciais sobre a penicilina demonstraram a capacidade de esse medicamento converter rapidamente lesões positivas no campo escuro para lesões negativas no campo escuro e agilizar a resolução.
Todas as manifestações clínicas de sífilis primária e secundária desaparecem sem terapia. Entretanto, a resolução das manifestações clínicas não garante a erradicação do organismo T. pallidum. Nessas circunstâncias, presume-se que os pacientes permaneçam infectados e tenham entrado no estágio latente da doença.
O Quadro 2 apresenta o tratamento de sífilis.
Quadro 2
Tratamento De Sífilis
Estágio
Medicamento
Dose
Eficácia relativa
Custo do regime (US$)*
Comentário
Sífilis primária, secundária e início do estágio latente.
Penicilina G Benzatina
2,4 milhões U IM em uma única dose.
Medicamento de escolha.
91
-
Doxiciclina
100mg, p.o., 2x/dia por 14 dias.
?
14
Terapia para não grávidas que não sejam alérgicas à penicilina.
Tetraciclina
500mg, p.o., 4x/dia por 14 dias.
?
14
Ceftriaxona
1g/dia, IM ou IV, por 10?14 dias.
?
340?430
A dose ideal ainda não foi definida.
Sífilis latente ou no final da latência com duração desconhecida
Penicilina G Benzatina
2,4 milhões de U IM, 1x/semana por 3 semanas (total de 7,2 milhões U).
Medicamento de escolha.
273
Possivelmente esteja associada a desconforto gastrintestinal.
Doxiciclina
100mg, p.o., 2x/dia por 28 dias.
?
28
Terapia para não grávidas que não sejam alérgicas à penicilina.
Tetraciclina
500mg, p.o., 4x/dia por 28 dias.
?
28
Sífilis terciária (gomatosa e cardiovascular)
Penicilina G Benzatina
2,4 milhões de U IM, 1x/semana por 3 semanas.
Medicamento de escolha.
273
?
No caso de pacientes alérgicos à penicilina, consultar um especialista em doenças infecciosas.
Neurossífilis
Penicilina G cristalina aquosa.
18?24 milhões U/dia, administradas como 3?4 milhões U IV, a cada 4 horas, por 10?14 dias.
?
460?640
?
Penicilina G Procaína e probenecida
Penicilina: 2,4 milhões de U/dia por 10?14 dias + probenecida: 500mg, p.o., 4x/dia por 10?14 dias.
?
Penicilina: 300?1.000;
probenecida: 23?33
Esta terapia pode ser usada nos casos de boa complacência.
Ceftriaxona
2g/dia, IM ou IV, por 10?14 dias.
?
860?1.200
Os dados para suporte são limitados.
Sífilis congênita
Penicilina G cristalina aquosa.
100.000?150.000U/kg/dias administradas como 50.000U/kg/dose, IV, a cada 12 horas nos primeiros 17 dias de vida e a cada 8 horas a partir de então, em um total de 10 dias.
?
75
?
Penicilina G Procaína
Penicilina: 2,4 milhões de U/dia por 10?14 dias.
?
60
?
Trepanomatoses não venéreas (bouba, sífilis endêmica e pinta)
Penicilina G Benzatina
Adultos: 1,2 milhões U IM uma vez; crianças: 600 mil U, IM, uma vez.
?
25?50
?
Doxiciclina
100mg, p.o., 2x/dia por 14 dias.
?
14
?
Tetraciclina
500mg, p.o., 4x/dia por 14 dias.
?
14
?
*Os preços apresentados neste quadro são apenas uma orientação para os custos relativos, e não um reflexo preciso dos preços atualmente vigentes no mercado.
Alguns estudos envolvendo a eficácia terapêutica se baseiam em alterações nos marcadores sorológicos que podem ou não refletir a atividade microbiológica da doença. Atualmente, há um consenso geral de que uma redução de quatro vezes (isto é, duas diluições) na titulação do NTST possivelmente ocorra em 3 meses e, no mais tardar, em 12 ou mesmo 24 meses depois de terapias bem-sucedidas. Esse conceito se fundamenta na experiência clínica, em dados de um estudo e na reanálise subsequente dos dados.20,21
Os critérios de falha e a necessidade de novo tratamento utilizados em ambos os estudos não foram muito bem definidos. Embora, consequentemente, tenha sido fácil criar categorias gerais para os padrões de respostas esperados após a terapia, poucos estudos acompanharam os pacientes por tempo suficiente, desde a introdução da penicilina, para determinar o risco de progressão da doença.
Terapia com penicilina. Por mais de três décadas, a penicilina G benzatina (2,4 milhões de unidades IM em uma única dose) tem sido o regime padrão para tratamento de sífilis primária e, nos dias atuais, esse medicamento é recomendado pelo CDC e pela Organização Mundial da Saúde (OMS).15,22
Alguns estudos demonstraram a eficácia da penicilina benzatina, embora tenham apresentado um índice de falha de 3 a 10% pelos critérios sorológicos mencionados anteriormente.20 A facilidade e a viabilidade econômica favorecem claramente o uso desse medicamento em comparação com as terapias com múltiplas doses ou com as terapias que exigem hospitalização para tratamento intravenoso.
Terapia sem penicilina. A opção de terapias alternativas para a penicilina é uma grande vantagem, não somente por causa da possibilidade de T. pallidum resistente, mas também para tratar pacientes alérgicos à penicilina. Poucos testes comparativos examinaram o papel das terapias sem penicilina.
A tetraciclina foi usada durante décadas como alternativa para a penicilina, sendo que, atualmente, o CDC recomenda o uso de doxiciclina (100mg, por via oral, 2x/dia por 14 dias) como terapia de segunda linha para aplicação em pacientes não grávidas com sífilis primária.15 Um estudo comparativo concluiu que esse regime é tão eficaz como a administração de uma dose única de penicilina benzatina para tratamento de sífilis no estágio inicial.23
Os congêneres da eritromicina, pincipalmente a forma de estolato potencialmente hepatotóxica, também foram objetos de estudos e aparentam ser tão eficientes como as tetraciclinas no tratamento de sífilis no estágio inicial.20 Entretanto, a absorção oral da eritromicina é errática, sendo que a dificuldade para atingir níveis séricos adequados com a forma básica amplamente usada torna essa alternativa pouco confiável para o tratamento de sífilis primária.
Além disso, foram levantadas algumas dúvidas sobre a resistência à eritromicina. Outra alternativa possível é a combinação de altas doses de amoxicilina e probenecida, embora seja difícil recomendar o uso desse complexo oral por causa do baixo nível de complacência.
A ceftriaxona, terceira geração de cefalosporinas, é um agente alternativo adequado para o tratamento de sífilis. Os dados obtidos in vitro e em modelos animais, juntamente com estudos clínicos limitados, sugerem que a ceftriaxona seja uma opção eficaz.24
A despeito da eficácia percebida, a ceftriaxona provavelmente não deva ser administrada em dose única no tratamento de sífilis primária, tendo em vista que não permanece em níveis treponêmicos por períodos aceitáveis de tempo. A dosagem e a duração adequadas da terapia são temas para discussão, embora alguns especialistas recomendem a administração de uma dose diária de 1g (IM ou IV) por 8 a 10 dias.
Embora tenham surgido dados adicionais sobre a eficácia da azitromicina no tratamento de sífilis precoce, os relatos de aumentos na prevalência de uma mutação associada à resistência a esse medicamento impede sua recomendação para uso rotineiro.25
Sífilis Latente
O tratamento bem-sucedido de sífilis latente é algo problemático por causa da ausência de desfechos clínicos imediatamente mensuráveis. Por definição, não há cancro ou erupção cutânea cuja resolução poderia sugerir alguma resposta. O objetivo terapêutico é a prevenção de sequelas no longo prazo. As alterações nas titulações sorológicas talvez sejam as únicas indicações de eficácia, ao invés de aguardar décadas para verificar se houve desenvolvimento da doença em estágio final.
Infelizmente, por sua própria natureza, a sífilis latente tardia elícita muito pouco nos caminhos de respostas inflamatórias. Consequentemente, os resultados dos testes sorológicos não treponêmicos em geral são muito baixos, e seu declínio após a terapia talvez seja proporcionalmente lento. É muito provável que nunca se atinja a sororreversão.
Levando-se em conta que a sífilis latente precoce ocorre logo após a resolução da sífilis secundária, ela deveria responder de forma apropriada ao regime com dose única e ao regime com múltiplas doses. Na maioria dos ambientes clínicos, os pacientes com a doença no estado latente não conseguem apresentar históricos confiáveis sugestivos de doença primária recente e, de um modo geral, são tratados como se tivessem doença latente tardia.
Alguns estudos sugeriram que a penicilina, que é eficaz nos casos de doença primária, também poderia ser eficaz no tratamento da doença latente. Uma grande variedade de regimes à base de penicilina foi acompanhada em vários períodos; a penicilina G benzatina teve duração equivalente à dos níveis farmacológicos in vitro com menos injeções, em comparação com outras formas de penicilina.26
O CDC recomenda dois regimes com penicilina G benzatina: uma dose única de 2,4 milhões de unidades IM para sífilis latente precoce e três doses de 2,4 milhões de unidades IM em intervalos de 1 semana (total de 7,2 milhões de unidades) para sífilis latente tardia ou para sífilis latente com duração desconhecida.15
Ainda que não existam dados que deem suporte direto, esse último regime foi usado efetivamente durante décadas; a progressão da doença é rara em pacientes que fazem esse tipo de tratamento. Não há nenhum dado útil sobre o tratamento de sífilis latente com terapias sem penicilina. Evidências anedóticas dão suporte aos regimes de 28 dias com tetraciclina, cloranfenicol ou eritromicina.
Sífilis Sintomática Tardia (Excluindo Neurossífilis)
A incidência de sífilis gomatosa e de sífilis cardiovascular declinou tão drasticamente na era da penicilina que foi difícil coletar casos suficientes para realizar estudos sobre as novas modalidades terapêuticas. Alguns estudos feitos em grupos pequenos de pacientes logo após a introdução da penicilina demonstraram que a terapia com esse medicamento provavelmente interrompa a progressão da doença gomatosa, embora os danos na pele, membranas mucosas, tecidos moles e estruturas esqueléticas talvez sejam irreparáveis.
A eficácia terapêutica da penicilina no tratamento de sífilis cardiovascular nunca foi definida muito claramente por causa de dificuldade para estabelecer um diagnóstico e para determinar a eficácia da terapia em pacientes com a doença já em estado avançado (por exemplo, danos cardíacos estruturais).27
A despeito das sugestões de que a penicilina parece ter alguma eficácia na prevenção da progressão de aortite descomplicada, nunca foram realizados estudos cuidadosamente controlados que comparassem os diversos tipos de terapia. Em, aproximadamente, quatro décadas, não foi feito nenhum estudo para examinar as novas preparações de penicilina de ação prolongada, nem foram realizados estudos sobre alternativas para a penicilina.
Levando-se em conta a segurança relativa e a facilidade no uso da terapia à base de penicilina para tratamento de sífilis cardiovascular, as recomendações da OMS e do CDC parecem razoáveis, desde que os pacientes tenham sido avaliados adequadamente para outras complicações da sífilis como a neurossífilis, e que tenha sido feito um acompanhamento clínico e sorológico adequado.
Neurossífilis
Embora haja um conjunto significativo de trabalhos que descreve e confirma essencialmente a eficácia da penicilina no tratamento de neurossífilis, essa literatura, assim como grande parte da literatura sobre o tratamento de sífilis, foi comprometida pelo acompanhamento precário pós-tratamento e por resultados mal definidos. Todavia, aparentemente, a penicilina é eficaz contra a neurossífilis, sendo que em muitas situações melhora ou interrompe a progressão inexorável dos sintomas neurológicos.
No passado, a penicilina benzatina foi usada no tratamento de neurossífilis; no entanto, por causa dos estudos que mostraram a penetração inadequada no SNC e dos relatos de falhas no tratamento, esse agente deixou de ser recomendado para essa aplicação. Por outro lado, atualmente o CDC recomenda a penicilina G cristalina aquosa (18 a 24 milhões de unidades por dia, administradas como 3 a 4 milhões de unidades IV a cada 4 horas ou como infusão contínua) por 10 a 14 dias.15
A penicilina procaína (2,4 milhões de unidades IM, 1x/dia) mais probenecida (500mg, por via oral, 4x/dia), por 10 a 14 dias, é um regime alternativo para aplicação em pacientes nos quais seja possível assegurar a observância rigorosa ao tratamento.
Não existem dados de testes randomizados controlados que demonstrem que a eficácia das recomendações mais recentes do CDC sejam superiores à eficácia das recomendações anteriores. Na ausência de dados para suporte, alguns especialistas ainda discutem se os regimes com doses mais baixas são mais apropriados para uso em pacientes com neurossífilis assintomática.
Em determinadas circunstâncias, questiona-se também a eficácia de doses elevadas nas terapias intravenosas para tratamento de neurossífilis. É muito provável que a doença parenquimatosa em estado avançado (por exemplo, paresia ou tabes dorsalis) não melhore mesmo depois de uma terapia mais agressiva e, na realidade, é mais provável que progrida.
Em pacientes com neurossífilis e infecção por HIV concomitante, pode-se observar a progressão da doença após a terapia.28 Penicilina benzatina é o tratamento de escolha para todos os estágios de sífilis, exceto neurossífilis, para a qual se utilizam formulações de penicilina cristalina aquosa ou de penicilina procaína para penetração do SNC. A infecção concomitante por sífilis e HIV ocorre com frequência devido aos fatores de risco comuns.28
A ceftriaxona é uma alternativa interessante para a penicilina no tratamento de neurossífilis.14,29 Esse agente tem meia-vida longa, tem boa penetração no SNC e os testes in vitro e in vivo comprovaram que tem atividade contra o organismo T. Pallidum. Embora apenas alguns testes bem estruturados deem suporte à eficácia clínica da ceftriaxona no tratamento de neurossífilis, os especialistas norte-americanos em doenças infecciosas utilizam esse medicamento como alternativa para a penicilina.30
O tratamento com doses elevadas de amoxilina (2g, por via oral, 3x/dia) em combinação com probenecida foi proposto como alternativa para os regimes ambulatoriais de tratamento de neurossífilis, tendo em vista que os documentos indicam que atingiu os níveis treponemicidas dos antibióticos ß-lactâmicos no SNC.31?33 Não existe nenhum estudo randomizado controlado que tenha avaliado o regime para esse tipo de aplicação.
Nem o cloranfenicol ou a doxiciclina foi examinado em casos individuais e em pequenos grupos de pacientes com neurossífilis.34,35 Dados limitados sugerem que esses medicamentos sejam eficazes no tratamento de neurossífilis, embora não existam evidências suficientes para fazer uma recomendação final. Os esteroides orais são adjuvantes utilizados com frequência na terapia de surdez sensorineural produzida por neurossífilis,36,37 ainda que nenhum teste controlado tenha avaliado apropriadamente essa prática.
Acompanhamento Sorológico
No tratamento de sífilis, fatores como ausência de algum micróbio possível de ser cultivado, falta de latência e incerteza da eficácia terapêutica combinam para encorajar a confiança clínica nas alterações quantitativas nos marcadores sorológicos para determinar as respostas a terapias adequadas. Poucas doenças infecciosas, se é que existe alguma, precisam de acompanhamento semelhante após o tratamento.
Os padrões atuais de atendimento exigem que os pacientes com sífilis primária e secundária retornem para avaliação clínica e sorológica em 6 e 12 meses após a terapia.15 Os pacientes com sífilis latente devem repetir os NTSTs quantitativos em 6, 12 e 24 meses.15
Os pacientes com infecção concomitante pelo HIV devem ser acompanhados com mais regularidade. A recorrência da doença ou a falta de resolução dos sinais ou sintomas da doença após o tratamento pode ser considerada como evidência de falha de tratamento. Como medida da atividade da doença, um aumento na diluição em dois tubos ou de quatro vezes no NTST durante o processo de acompanhamento também é amplamente aceito como marcador de falha no tratamento.
Em todas essas situações, provavelmente seja muito difícil fazer a distinção entre falha de tratamento e reinfecção. No lado oposto do espectro terapêutico, pode-se presumir, com certo nível de razoabilidade, que a cura ocorrerá se o NTST se tornar não reativo após a terapia. Infelizmente, caso ocorra, esse desenvolvimento poderá ser lento.
A diluição de quatro vezes diminui no NTST após a aceitação do tratamento como uma forma de medir o sucesso. Essa descoberta ocorre mais rapidamente depois do tratamento da sífilis primária e secundária, em comparação com as formas latentes de sífilis.
Os dados e a experiência clínica acumulados durante várias décadas indicam que, em pacientes imunocompetentes tratados com regimes padrões à base de penicilina G benzadina ou com tetraciclina, o NTST deve declinar por duas ou três diluições em um período de 6 a 12 meses após o tratamento, respectivamente.
A proporção de pacientes que poderão se tornar soronegativos em 12 a 24 meses é menos certa, embora o peso da evidência sugira que, pelo menos, 90% de pacientes com sífilis primária ou secundária deverão apresentar reversão no teste sorológico em 1 ou 2 anos, respectivamente.
Os testes sorológicos específicos para o organismo Treponema revertem para negativos em 3 anos em até 25% de pacientes com o primeiro episódio de sífilis primária tratado com sucesso; portanto, os resultados negativos do teste de anticorpos treponêmicos nem sempre excluem o histórico anterior de sífilis.14,38
Entretanto, a reversão sorológica no teste de anticorpos treponêmicos é uma ocorrência muito rara após o tratamento de sífilis no estágio secundário ou superior, ou após o tratamento de um segundo episódio de sífilis primária.
Alguns dados sugerem que há uma prevalência mais alta de testes de anticorpos treponêmicos não reativos em pacientes infectados pelo HIV após o tratamento de sífilis.39 Possivelmente, as pessoas infectadas pelo HIV revertem com mais frequência os testes sorológicos em comparação com as não infectadas, embora essa questão ainda permaneça sem solução.
A resposta sorológica após o tratamento da doença latente talvez seja mais problemática que na doença primária. Não existem estudos de longo prazo à disposição. Outro tema que causa confusão é a variação na definição de sífilis latente tardia, que determina a dose ou a duração das terapias para tratamento de infecções latentes.
A maior parte dos articulistas mais antigos definia infecção tardia como sífilis com duração de 4 anos, com fundamento nas observações de que as recidivas de sífilis secundária em indivíduos não tratados cessaram após esse intervalo. Por outro lado, nos EUA, o corte é 1 ano, após o que a transmissão sexual é rara e a sífilis terciária clássica começa a aparecer.40
A OMS define sífilis latente tardia como infecção com 2 anos de duração.22 Todas essas definições são arbitrárias, sendo que não existem dados suficientes para fazer alguma escolha entre elas com base nas diferenças documentadas nas respostas clínicas ou sorológicas aos diversos regimes de tratamento. Além disso, o tempo de duração da infecção não pode ser determinado com exatidão na maior parte dos pacientes soropositivos, o que confunde ainda mais a interpretação da resposta sorológica ao tratamento na maioria dos estudos publicados.
Os dados mais antigos e a experiência acumulada em anos mais recentes indicam que os resultados do NTST declinam mais lentamente após o tratamento de sífilis tardia do que após o tratamento de sífilis precoce, e que esses testes geralmente permanecem reativos indefinidamente, em geral com titulações mais baixas.
As titulações sorológicas nos casos de sífilis latente tardia e de sífilis terciária declinam lentamente após o tratamento, sendo que os testes não reativos desenvolvem apenas em uma pequena minoria de pacientes depois de 5 anos.41 A resposta sorológica da sífilis sintomática em estágio tardio também poderá resultar em apenas declínios graduais no NTST.
No entanto, ainda não está claro se isso reflete a incapacidade para atingir a cura biológica ou se é apenas um mero fenômeno sorológico (conhecido por memória imunológica). Nas aplicações clínicas, uma orientação razoável é que a incapacidade de o NTST declinar por duas ou mais diluições em 12 meses de tratamento de sífilis tardia, assim como qualquer elevação subsequente na titulação, é uma indicação para se fazer uma reavaliação ampla e iniciar novo tratamento.
As anormalidades no SNC em casos de neurossífilis também têm respostas lentas após a terapia. Nas situações em que for reativo, o teste CSF-VDRL poderá permanecer reativo por vários anos. A resolução do aumento nos níveis proteicos no LCR também é lenta. Para assegurar respostas rápidas às terapias, os pacientes com pleocitose inicial devem repetir os exames do LCR em intervalos de 6 meses até a contagem de células retornar ao nível normal.
Embora o CDC sugira considerar a hipótese de retratamento se a contagem de células não diminuir depois de 6 meses, ou se as anormalidades no SNC persistirem depois de 2 anos, não há evidências que indiquem claramente que houve falha no tratamento ou de que o retratamento poderá melhorar as respostas.
Ainda não está suficientemente claro se as respostas sorológicas são diferentes em todos os ambientes clínicos e, portanto, seria prudente fazer acompanhamentos sorológicos mais frequentes em pacientes infectados pelo HIV e que tenham sido tratados para qualquer estágio de sífilis.
Apesar dos esforços consideráveis para desenvolver orientações para as respostas sorológicas esperadas no período pós-tratamento, é importante lembrar que respostas microbiológicas e respostas sorológicas não são sinônimas.
O organismo T. pallidum foi isolado por inoculação em coelhos nos linfonodos de pacientes e de coelhos e foi identificado histológica ou imunoquimicamente em humor aquoso após a terapia à base de penicilina que resultou na resolução clínica e sorológica. Há registros de recidivas (em especial, de neurossífilis) depois de tratamentos aparentemente adequados com penicilina em pacientes infectados pelo HIV e com sífilis primária.
Gerenciamento de Parceiros Sexuais e de Sífilis Incubadora
O tratamento de sífilis não é completo se não for considerado o tratamento dos parceiros sexuais dos casos indicadores. O CDC recomenda que os contatos sexuais expostos em um período de 90 dias antes do diagnóstico de casos indicadores de sífilis primária, secundária ou latente precoce, devem receber terapia presuntiva, independentemente dos resultados dos testes sorológicos.
Nos casos de pessoas expostas por mais de 90 dias, as terapias devem se fundamentar nos resultados dos testes sorológicos. A necessidade terapêutica em contatos de pacientes com sífilis latente ou sífilis em estágio tardio deve ser definida com base na avaliação clínica.
As atividades sexuais de alto risco (indicadas pela aquisição recente de organismos sexualmente transmissíveis como Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrheoeae) carregam o risco de aquisição simultânea de sífilis. Levando-se em consideração que o período de incubação da sífilis poderá ser mais longo que o das doenças produzidas por esses outros organismos, as evidências clínicas ou sorológicas talvez não estejam presentes no momento da apresentação dos pacientes para tratamento clínico.
Portanto, seria altamente vantajoso que as terapias direcionadas para os organismos C. trachomatis e N. gonorrheoeae tratassem também a sífilis de forma adequada. O tratamento com doses padrões de ceftriaxona para gonorreia provavelmente interrompa a sífilis incubadora. Na realidade, ainda que não existam dados que deem suporte a um curso de doxiciclina de 7 dias, essa terapia possivelmente seja eficaz. Nessas circunstâncias, o tratamento com uma dose única de azitromicina também poderá ser útil em comunidades sem cepas resistentes.
Complicações
Reação de Jarisch-Herxsheimer
A reação de Jarisch-Herxsheimer é uma síndrome sistêmica aguda que se caracteriza pela presença de febre, calafrios, cefaleias, mialgias, taquicardia, taquipneia e náusea, que ocorre nas primeiras horas após o tratamento de sífilis ? comumente, sífilis secundária. Possivelmente, essa síndrome seja resultado da liberação de endotoxinas pirogênicas de treponemas que tenham sido afetados adversamente pela terapia.
Recomenda-se o tratamento com agentes anti-inflamatórios durante as primeiras 24 a 48 horas. Alguns médicos defendem o uso de terapia preventiva com esteroides para atenuar qualquer reação em que danos em órgãos terminais (por exemplo, oculares ou cardiovasculares) possam ser problemáticos, embora essa prática não tenha suporte dos dados disponíveis.
Na gravidez, a reação de Jarisch-Herxsheimer poderá precipitar trabalho de parto prematuro ou causar desconforto fetal.42 As mulheres grávidas devem ser orientadas a procurar a avaliação de um obstetra se não tiverem contrações ou se observarem alguma redução nos movimentos fetais após o tratamento de sífilis.
Alergia à Penicilina e Dessensibilização
Nos EUA, 5 a 10% da população possivelmente não tenham histórico de alergia à penicilina, sendo que as complicações que colocam a vida em risco poderão resultar em 2 a 13% de eventos alérgicos relacionados.43 A despeito do risco relativamente alto de eventos adversos, existem determinadas situações clínicas em que as terapias sem penicilina para sífilis não são aceitáveis e a penicilina precisa ser usada (isto é, sífilis congênita, sífilis na gravidez e neurossífilis).
O medicamento não precisa necessariamente ser contraindicado, mesmo nos casos em que houver histórico de alergia à penicilina. O histórico de alergia pode ser impreciso. Além disso, com o decurso de tempo após algum evento alérgico, os pacientes poderão parar de expressar imunoglobulina E (IgE) específica para a penicilina.
Os testes cutâneos para penicilina são meios bem estabelecidos para assegurar o estado alérgico real dos pacientes. A porção de hapteno peniciloil, que é o maior produto do metabolismo da penicilina, é conhecida como o determinante mais importante e, em conjugação com a polilisina, está comercialmente disponível para testes cutâneos.
Os metabólitos remanescentes são conhecidos como os determinantes menores e estão à disposição apenas em alguns centros acadêmicos. Mesmo nesse ambiente, os critérios de qualidade para sua produção ainda não foram padronizados. Os testes cutâneos determinantes mais importantes, juntamente com a penicilina G benzatina (considerada um determinante menor), conseguem identificar 90 a 97% de pacientes com alergia à penicilina.
Quase todos os pacientes alérgicos também poderão ser identificados com o uso de outros determinantes menores.44 Uma abordagem mais cautelosa nesses casos, em que o grau de suspeição é baixo e não haja comprovação de uma etiologia alérgica ou os testes cutâneos sejam negativos, é fazer um desafio gradual.45
Normalmente, faz-se a dessensibilização somente no ambiente hospitalar. Os regimes para tratamento de sífilis poderão ser iniciados logo após a conclusão bem-sucedida da dessensibilização. Todos os pacientes devem ser considerados potencialmente alérgicos, a não ser nos casos em que a terapia com penicilina tiver de continuar indefinidamente após a dessensibilização.
Situações Especiais
Sífilis Na Gravidez
Todas as mulheres devem ser rastreadas na primeira visita pré-natal para que o médico possa verificar a eventual presença de sífilis, sendo que aquelas em situação de risco deverão ser rastreadas novamente da 32ª à 36ª semanas de gestação.46 Na maior parte dos EUA, é obrigatório fazer um teste pré-natal de acordo com a lei de cada estado.47
Os rastreamentos de rotina e os testes sorológicos confirmatórios provavelmente revelem a presença de sífilis em mulheres grávidas. Na gravidez, os testes quantitativos não treponêmicos possivelmente não sejam indicações específicas de sífilis. Nesse ambiente, qualquer aumento na titulação deverá ser considerado inespecífico.
O tratamento de sífilis na gravidez não deverá ter como foco apenas a cura da doença e evitar a transmissão sexual em adultos, mas também impedir a infecção fetal através da passagem do organismo T. pallidum pela placenta. Essas metas poderão ser atingidas com os regimes terapêuticos recomendados para as pacientes não grávidas. O tratamento na fase final da gravidez carrega um risco maior de doença congênita em comparação com o tratamento no início da gravidez48.
Aparentemente, nenhum outro fator aumenta o risco de sífilis congênita de forma conclusiva após a administração de terapia apropriada na mãe, desde que sejam usadas as doses atualmente recomendadas e que não haja evidências clínicas ou sorológicas de recidiva ou de reinfecção. O acompanhamento não é mais difícil do que após o tratamento de pacientes não grávidas com sífilis.
O tratamento de sífilis durante a gravidez é feito apenas com penicilina. Nas situações em que houver histórico de alergia à penicilina, as mulheres deverão ser dessensibilizadas e, a seguir, tratadas com penicilina. O uso de tetraciclinas é contraindicado na gravidez.
Sífilis Congênita
Diagnóstico. O CDC recomenda o NTST quantitativo em todos os lactentes nascidos de mães cujos resultados dos testes não treponêmicos e treponêmicos forem reativos.15 O teste deverá ser feito no soro dos lactentes, e não no sangue do cordão umbilical, para eliminar a possibilidade de resultados falsos positivos devido à contaminação do sangue do cordão umbilical com sangue materno.
Os testes sorológicos reativos padrões em lactentes possivelmente reflitam a transferência passiva do anticorpo. Embora haja interesse no uso de testes de anticorpos para IgM em lactentes, esses testes poderão ser insensíveis e os testes não reativos devem ser interpretados com muita cautela. A confirmação da presença do organismo T. pallidum por meio de exames microscópicos diretos no cordão umbilical, placenta, secreção nasal ou lesões cutâneas, é considerada definitiva para fins diagnósticos.
Os recém-nascidos são sintomáticos na maioria dos casos de sífilis congênita. A doença sintomática pode ser precoce ou tardia após o nascimento. No período perinatal, é possível observar o envolvimento dos tecidos mucocutâneos; esse envolvimento se caracteriza pela presença de rinite e de uma erupção cutânea descamada, vesicular ou bolhosa, em particular na palma das mãos e na sola dos pés.
A doença hepática também é uma ocorrência provável e poderá resultar em morbidade e mortalidade significativas. Condições como hepatomegalia, esplenomegalia e anormalidades hematológicas também ocorrem nesse tipo de ambiente. Osteocondrite e pericondrite levam às descobertas clássicas da deformidade conhecida por nariz em sela e tíbias em forma de sabre.
Depois de 6 a 12 meses, a criança entra em uma fase latente da doença diferente daquela que ocorre em adultos. A doença no estágio final em crianças poderá se manifestar como ceratite intersticial, surdez no oitavo nervo, artropatia e malformações dentárias.
Tratamento. Alguma intervenção terapêutica nos lactentes é inevitável, exceto nos casos em que o tratamento e o acompanhamento adequado de mães sifilíticas possam ser documentados mais de 1 mês antes do parto. Nenhum estudo bem controlado chegou a determinar a dose ideal de penicilina para aplicação em lactentes com suspeita ou com presença confirmada de sífilis congênita.
Para aqueles lactentes com doença sintomática no nascimento, o CDC recomenda fazer tratamento por um período de 10 dias com administração intravenosa de 5.000U/kg de penicilina G cristalina aquosa, a cada 12 horas, nos primeiros 7 dias de vida e, a seguir, a cada 8 horas nos próximos 3 dias.15 Como alternativa, pode-se administrar por via intramuscular 50.000 unidades/kg de penicilina G procaína em uma única dose diária por 10 dias.
Esses regimes também poderão ser usados em recém-nascidos assintomáticos cujas titulações sorológicas não treponêmicas quantitativas forem idênticas, ou menos de quatro vezes a titulação materna, e cujas mães tenham recebido tratamentos inapropriados e mal sucedidos ou não tenham recebido nenhum tipo de tratamento; como alternativa, esses lactentes poderão ser tratados com uma dose única de penicilina G benzatina (50.000 unidades/kg, IM).
Em lactentes sem sinais clínicos de sífilis e cujas titulações sorológicas quantitativas não treponêmicas forem idênticas, ou menos de quatro vezes as titulações maternas, e cujas mães tenham recebido tratamentos apropriados e bem-sucedidos para sífilis durante a gravidez, o CDC recomenda fazer o tratamento com uma única dose intramuscular de penicilina benzatina (50.000U/kg).
Alguns especialistas costumam fazer esse tratamento em recém-nascidos normais cujas mães tenham sido tratadas com sucesso para sífilis antes da gravidez, principalmente nos casos em que não se tiver muita certeza de que as pacientes se apresentarão para acompanhamento; entretanto, há algumas dúvidas se a maior parte dos lactentes que recebe essa terapia é efetivamente sifilítica.
Não existem testes clínicos que tenham examinado o papel de outros antibióticos para o tratamento de sífilis congênita. As terapias sem penicilina recomendadas para o tratamento de sífilis em adultos não poderão ser recomendadas automaticamente para o tratamento de lactentes.
Assim como em adultos, o acompanhamento sorológico de lactentes após o tratamento é essencial para assegurar a adequabilidade da resposta. A frequência ideal de visitas de acompanhamento ainda não foi definida, e as recomendações variam de visitas mensais a visitas em intervalos de 3 meses durante os primeiros 6 meses, com acompanhamento continuado por 12 a 24 meses, dependendo da resposta.
Sífilis em Crianças
Terapia com penicilina. As crianças com sífilis primária, secundária ou latente precoce devem ser tratadas com penicilina G benzatina (50.000U/kg a 2,4 milhões de unidades em uma única dose). As crianças com sífilis latente tardia ou com sífilis de duração desconhecida também devem receber penicilina G benzatina (50.000U/kg a 2,4 milhões de unidades administradas em três doses em intervalos de 1 semana). Em ambos os casos, o exame do LCR é imprescindível para excluir a hipótese de neurossífilis.
Terapia alternativa. A American Academy of Pediatrics recomenda que as tetraciclinas sejam consideradas alternativas para a penicilina no tratamento de doença primária e latente em pacientes pediátricos com idade acima de 9 anos.46 A eritromicina é uma opção a ser considerada para o tratamento de sífilis adquirida precocemente por crianças com idades inferiores a 9 anos (500mg, por via oral, 4x/dia, por 14 dias). O acompanhamento deve ser assegurado. Terapias mais recentes, como a ceftriaxona e a azitromicina, também são eficazes. Não há nenhum estudo que dê suporte a essas recomendações.
Sífilis e Vírus da Imunodeficiência Adquirida
Com frequência, os comportamentos de risco que contribuem para a transmissão de sífilis são os mesmos que contribuem para a transmissão de HIV; portanto, a infecção concomitante é comum. Cada infecção tem algum efeito sobre a outra. Evidências substanciais sugerem que a sífilis no estágio inicial potencializa a transmissão de HIV.47,48 Presumivelmente, o meio inflamatório das lesões sifilíticas são a porta de entrada para o HIV ou a rota pela qual o HIV poderá ser transmitido para parceiros não infectados.
Nas pessoas coinfectadas, o efeito adverso do HIV sobre o sistema imune pode alterar o histórico natural, o diagnóstico e o gerenciamento da sífilis. Desde os anos mais remotos da epidemia de HIV, houve relatos de alguns estudos de casos de pacientes que não conseguiam responder às doses convencionais da terapia à base de penicilina e que, com frequência, progrediam rapidamente de sífilis primária para neurossífilis.49,50
Outras descobertas importantes incluíram sífilis secundária soronegativa,51 a probabilidade de NTSTs com títulos mais elevados por estágio52 e aumento na incidência de NTSTs com resultados biológicos falsos positivos.15,53
Um dos estudos acompanhou prospectivamente pacientes soronegativos para HIV e soropositivos para HIV com sífilis primária que haviam recebido terapia convencional com penicilina ou um regime reforçado com doses elevadas de amoxilina e probenecida. Não foram observadas complicações neurológicas e nenhuma diferença nas respostas às terapias entre os grupos.31,54
Excetuando-se a tendência de as pessoas infectadas pelo HIV se apresentar com cancros múltiplos, em comparação com um único cancro em indivíduos não infectados pelo HIV, não foi observada nenhuma diferença significativa na apresentação ou na rapidez da resolução das descobertas de sífilis primária. Em outro estudo, a contagem de leucócitos no LCR, o nível proteico e os resultados do teste VDRL retornaram mais lentamente aos níveis normais após a terapia em pacientes infectados pelo HIV em comparação com pacientes não infectados.55
Não foram observadas falhas clínicas. Um estudo realizado na Dinamarca descobriu que os pacientes sifilíticos infectados pelo HIV têm contagens mais baixas de células T CD4+ e níveis mais elevados de HIV RNA, e que ambas as medições melhoraram após o tratamento de sífilis.56
A propensão de o organismo T. pallidum invadir o SNC na fase inicial da infecção, assim como a importância provável dos mecanismos imunes para o controle infeccioso, sugere a existência de possíveis mecanismos para o risco de neurossífilis em pessoas coinfectadas. Esse problema se complica ainda mais pela probabilidade de as pessoas infectadas pelo HIV apresentarem anormalidades no LCR, mesmo na ausência de alguma patologia discernível no SNC.57 Alguns especialistas recomendam que o exame no LCR seja feito em pacientes infectados pelo HIV com títulos elevados de sífilis e/ou com contagem de CD4 inferior a 150.
Treponematoses não Venéreas
As treponematoses não venéreas - bouba, sífilis endêmica e pintas - formam um grupo de infecções distribuídas em todas as regiões tropicais e subtropicais do planeta. Basicamente, elas causam uma grande variedade de lesões cutâneas e esqueléticas. Há poucas diferenças biológicas entre os treponemas que produzem essas condições.58,59
A nomenclatura diferenciadora se fundamenta basicamente na doença clínica que caracteriza cada uma dessas condições. Cada uma está vinculada à falta de higiene e à transmissão entre pessoas, e afeta as crianças de forma desproporcional. Nos dias atuais, as incidências de todas as treponematoses não venéreas são bastante baixas como resultado dos programas de tratamento em massa conduzidos nas décadas de 1950 e 1960, iniciados principalmente pela OMS em colaboração com as autoridades locais.
Bouba
Epidemiologia
Bouba é uma doença que afeta principalmente os indivíduos que vivem nas áreas rurais das regiões tropicais. Esse tipo de doença é encontrado em regiões da América do Sul, da África, do Sudeste Asiático e da Oceania. No Hemisfério Ocidental, a bouba ocorre esporadicamente em pequenas regiões da Colômbia, do Haiti, do Suriname e da Guiana.
A propagação de bouba depende de climas úmidos e quentes. As pessoas com menos de 15 anos de idade apresentam risco mais elevado para aquisição dessa infecção. A bouba é conhecida por diversos nomes em diferentes partes do mundo, incluindo framboesia, buba e parangi.
Patogênese
A subespécie pertenue do organismo T. pallidum está associada à incidência de bouba. A transmissão ocorre através do contato da pele, onde abrasões ou outros defeitos permitem a penetração dos espiroquetas que produzem a infecção. O período de incubação de bouba é o mesmo que o da sífilis.
Em um período de 9 dias a 3 meses, forma-se uma pápula granulomatosa na área de inoculação. Essa pápula aumenta gradualmente de volume e se torna hiperceratótica ou amplamente ulcerativa, em geral com desenvolvimento de uma crosta âmbar sobrejacente de superinfecção bacteriana. Assim como nos casos de sífilis, mesmo na ausência de tratamento específico, essas lesões primárias acabam desaparecendo.
Diagnóstico
Deve-se suspeitar do diagnóstico de bouba em qualquer pessoa com lesões na pele ou nos ossos que tenham passado algum tempo em alguma região tropical.
Manifestações clínicas. Os sintomas sistêmicos de febre, artralgias e linfadenopatia regional ocorrem em combinação com o desenvolvimento de erupções cutâneas difusas cuja aparência se assemelha à da lesão primária. Osteíte e periosteíte envolvendo os dedos (polidactilite), a tíbia (tíbia em forma de sabre) e as maxilas paranasais, também são ocorrências comuns.
As lesões secundárias provavelmente desapareçam e recorram ao longo do curso de alguns anos. As lesões gomatosas com formação de cicatrizes dérmicas significativas e destruição do osso subjacente ocorrem alguns anos após a infecção. O envolvimento do SNC ainda é um tema objeto de debates.
Teses laboratoriais. A microscopia de campo escuro nas lesões primárias e secundárias pode produzir espiroquetas. Os testes sorológicos treponêmicos inespecíficos (por exemplo, VDRL ou RPR) e os testes sorológicos específicos para treponemas (por exemplo, FTA-ABS ou TP-PA) devem ser reativos nos casos de bouba, embora não consigam fazer distinção entre bouba e treponematose.
Diagnóstico Diferencial
O diagnóstico diferencial inclui sífilis, eczema, psoríase, sarna, pioderma, lepra e ectima, assim como outros processos.
Tratamento
A penicilina ainda é o tratamento de escolha. Para os casos de doença primária, a administração intramuscular de uma dose de 1,2 milhões de unidades de penicilina benzatina em adultos e de 600 mil unidades, IM, em crianças provavelmente seja adequada. As tetraciclinas e o cloranfenicol são alternativas aceitáveis. As pessoas que mantêm contato com os pacientes também devem ser tratadas.
Sífilis Endêmica
Epidemiologia
Ao contrário da bouba, a sífilis endêmica, ou bejel, se restringe epidemiologicamente às regiões do Oriente Médio e do Norte da África. Assim como outras treponematoses, a sífilis endêmica é transmitida por meio do contato pessoal e afeta principalmente as crianças que vivem nas áreas rurais.
Patogênese
A sífilis endêmica é causada pela subespécie endemicum da espiroqueta T. pallidum. Comumente, a lesão primária da sífilis endêmica ocorre no sítio da inoculação localizado na mucosa oral e, com frequência, é subvalorizada. Esse fato levou à suspeita de que os utensílios contaminados e os copos possivelmente estejam envolvidos no processo de disseminação da doença.
Assim como nos casos de bouba, as lesões gomatosas em estado final resultam na destruição e na deformação da mucosa e das estruturas ósseas, em especial na boca e nas estruturas nasais. Eventualmente, poderá haver envolvimento dos ossos longos. A hiperceratose na sola dos pés é uma ocorrência comum. A presença de doença no SNC não é comum.
Diagnóstico
O diagnóstico de sífilis endêmica deve ser considerado em qualquer pessoa proveniente de áreas endêmicas e que sejam portadoras de alguma doença cutânea ou óssea.
Manifestações clínicas. As lesões secundárias, que poderão ser as primeiras manifestações de infecção a serem observadas, ocorrem na mucosa oral e ao seu redor, assim como no epitélio úmido não queratinizado e em outras áreas intertriginosas. Em casos raros, as lesões se disseminam ao longo da superfície do corpo. Linfadenopatia difusa e osteíte também são condições observadas nessas circunstâncias.
Testes laboratoriais. A microscopia de campo escuro das lesões primárias e secundárias é positiva para espiroquetas, sendo que os testes sorológicos também são reativos.
Diagnóstico Diferencial
O diagnóstico diferencial de sífilis endêmica inclui muitas das condições consideradas no diagnóstico diferencial de bouba.
Tratamento
Assim como nos casos de bouba, uma única injeção intramuscular de 1,2 milhões de unidades de penicilina benzatina é suficiente para erradicar a doença.
Pinta
Epidemiologia
Pinta (termo espanhol para mancha) ocorre apenas no Hemisfério Ocidental e somente nas áreas rurais do sul do México e em algumas regiões da Colômbia. Todos os grupos etários são suscetíveis a esse tipo de infecção.
Patogênese
O organismo causador de pinta, Treponema carateum, é transmitido por meio do contato de pele rachada com lesões infecciosas. Uma pequena pápula se desenvolve no sítio da infecção em algumas semanas após a inoculação. A pápula inicial é acompanhada rapidamente pelo surgimento de outras pápulas menores eritematosas e pruríticas ao redor da lesão.
Diagnóstico
A pinta deve ser objeto de suspeita em qualquer pessoa com lesões dérmicas típicas que tenha visitado alguma área endêmica.
Manifestações clínicas. As pápulas podem coalescer para formar placas escamosas. Portanto, elas poderão persistir por algum tempo antes de desaparecer e deixar áreas de hipopigmentação. Em um período de 3 a 12 meses, surge uma forma disseminada de lesão cutânea conhecida por píntide, que se assemelha à lesão inicial. As píntides também podem coalescer. A presença de linfadenopatia difusa é comum. Ao final, as lesões persistentes deixam manchas atróficas e hipopigmentadas, particularmente nas áreas dos punhos, cotovelos e tornozelos.
Testes laboratoriais. À exceção dos estágios finais da doença, a microscopia de campo escuro das lesões comumente é positiva para espiroquetas. De um modo geral, os testes sorológicos padrões para sífilis são reativos, exceto durante as fases iniciais da doença.
Diagnóstico Diferencial
Condições com as quais a pinta poderá ser confundida incluem tínea versicolor, vitiligo e cloasma.
Tratamento
As mesmas doses de penicilina usadas para bouba e sífilis endêmica possivelmente também sejam eficazes para pinta. As tetraciclinas e o cloranfenicol são alternativas aceitáveis. A cicatrização das lesões poderá ser lenta. As lesões hipopigmentadas ou acrômicas da pinta em estágio final talvez nunca melhorem apesar da terapia.
Informações Financeiras: Michael Augenbraun, MD, FACP, não tem informações financeiras relevantes a declarar.
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