Lewis também foi importante no desenvolvimento do campo da termodinâmica e aplicação da sua legislação aos sistemas químicos reais. No final do século 19, quando ele começou a trabalhar, a lei da conservação da energia e de outras relações termodinâmicas eram conhecidos somente como equações isoladas. Lewis construído sobre o trabalho de outro pioneiro americano em termodinâmica, Josiah Willard Gibbs, da Universidade Yale, cujas contribuições foram apenas lentamente reconhecido. Seu trabalho era de imenso valor para predizer reações vai quase até o fim, alcançar um equilíbrio, ou prosseguir quase não em todos, e se uma mistura de produtos químicos podem ser separados por destilação.