O diagnóstico do hepatocarcinoma pode ser feito através de exames de imagem, marcadores tumorais (exame de sangue) e anátomo-patológico (biópsia). Como nem sempre há aumento dos marcadores tumorais e a realização de biópsia pode não ser possível (pela deficiência de coagulação da insuficiência hepática, ascite ou por dificuldade de acesso pela localização do tumor) ou recomendável (há risco teórico, por relatos anedóticos, de disseminação do tumor pelo trajeto da agulha), o diagnóstico do hepatocarcinoma pode ser fechado pela presença de exame de imagem com lesão típica e aumento em marcador tumoral ou pela presença de imagem típica em duas modalidades diferentes de exame de imagem.
A ultrassonografia (ecografia) é um exame simples, barato, não invasivo, facilmente disponível e capaz de avaliar adequadamente o fígado em todo o seu volume. É considerado o exame de imagem de escolha para o fígado para avaliações periódicas de rotina, sendo capaz de detectar lesões pequenas. Infelizmente, a ultrassonografia é limitada porque em fígados muito reduzidos e com nódulos de regeneração (comum em portadores de cirrose alcoólica avançada), diferenciar um nódulo potencialmente maligno de um fígado repleto de nódulos benignos é muito difícil. Os exames de tomografia computadorizada e de ressonância nuclear magnética são capazes de detectar lesões pouco menores e diferenciar com maior segurança nódulos malignos de nódulos benignos de regeneração.