Bolsa 13/00873-4 - Cristalografia de raios X, Fosfolipases A2 - BV FAPESP
Estudos estruturais de fosfolipases A2 miotóxicas de veneno botrópico complexadas com inibidores e otimização de novas metodologias para análises cristalográficas
Processo: 13/00873-4
Bolsa(s) vinculada(s): 14/11182-5 - Estudos estruturais de fosfolipases A2 miotóxicas de veneno botrópico complexadas com inibidores e otimização de novas metodologias para análises cristalográficas, BE.EP.DR
Assunto(s): Cristalografia de raios X Fosfolipases A2 Cristalografia
A maioria dos acidentes ofídicos no Brasil são provocados por serpentes do gênero Bothrops, sendo uma de suas consequências, a necrose muscular, não contornada pela administração do soro antiofídico. O maior constituinte protéico do veneno botrópico e um dos responsáveis pela necrose muscular são as fosfolipases A2 miotóxicas (PLA2s). Estas podem ser divididas em: PLA2s ou Asp49-PLA2s, cujo mecanismo miotóxico no envenenamento é relacionado com o processo catalítico; e PLA2s homólogas ou Lys49-PLA2s, cuja estrutura terciária são semelhantes com as PLA2s, porém o mecanismo miotóxico não é relacionado com a catálise e não é totalmente conhecido. Por outro lado, algumas Asp49-PLA2s básicas compartilham a característica de as PLA2 homólogas exercerem a miotoxicidade independente da catálise. O objetivo deste projeto é entender esse mecanismo, o miotóxico independente da catálise, pelo estudo estrutural das miotoxinas botrópicas BthTX-II e PrTX-III (duas Asp-PLA2s básicas) e BthTX-I (PLA2 homóloga) em estado nativo e complexada com inibidores. Para tanto, realizaremos estudos estruturais (cristalografia e espalhamento de raios X a baixo ângulo) e teóricos (dinâmica molecular através de modos normais). Além disso, utilizaremos os modelos e os dados gerados para aumentar o alcance do novo método cristalográfico ab initio ARCIMBOLDO. Dessa forma, iremos testá-lo e otimizá-lo para explorar diferentes modelos provenientes da dinâmica molecular e unidades estruturais diferentes dos elementos de estrutura secundária já empregados. Em resumo, os resultados deste projeto auxiliarão a compreensão do mecanismo miotóxico e a complementação do soro antiófidico com os estudos com inibidores, ou posteriormente com desenho de fármacos, e otimizarão o método ab initio para outras determinações cristalográficas.
BORGES, Rafael Junqueira. Structural studies of PLA2-like toxins and development of the structure solution method sequence slider. 2017. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu)..