UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ UFPI PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO PRPPG PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ALIMENTOS E NUTRIÇÃO - PDF
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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ UFPI PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO PRPPG PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ALIMENTOS E NUTRIÇÃO EVA DE VASCONCELOS LIMA LINHARES DETERMINAÇÃO DA VITAMINA D E SUA RELAÇÃO COM A RESISTÊNCIA À INSULINA EM PACIENTES DIABÉTICOS TIPO 2 Teresina 2012
2 1 EVA DE VASCONCELOS LIMA LINHARES DETERMINAÇÃO DA VITAMINA D E SUA RELAÇÃO COM A RESISTÊNCIA À INSULINA EM PACIENTES DIABÉTICOS TIPO 2 Dissertação apresentada ao programa de Pós-graduação em Alimentos e Nutrição dauniversidade Federal do Piauí, como parte do requisito para obtenção do título de mestre em Alimentos e Nutrição, área de concentração: Nutrição e Saúde. Orientadora: Profa. Dra.Dilina do Nascimento Marreiro Teresina 2012
3 2 EVA DE VASCONCELOS LIMA LINHARES DETERMINAÇÃO DA VITAMINA D E SUA RELAÇÃO COM A RESISTÊNCIA À INSULINA EM PACIENTES DIABÉTICOS TIPO 2 Dissertação submetida ao Programa de Pós-graduação de Mestrado em Alimentos e Nutrição dauniversidade Federal do Piauí, como parte do requisito para obtenção do título de mestre em Alimentos e Nutrição, área de concentração: Nutrição e Saúde. BANCA EXAMINADORA Presidente ProfªDrªDilina do Nascimento Marreiro Orientadora Primeiro Examinador ProfªDrª Ana Maria Pita Lottenberg Segundo Examinador ProfªDrª Maria do Carmo Carvalho e Martins
4 3 Ao meu marido, Cândido Medeiros Linhares, pelo apoio constante, carinho e incentivo que possibilitou a realização deste sonho Dedico.
5 4 AGRADECIMENTOS A Deus, pelas infinitas graças concedidas e pela presença marcante em todos os momentos de minha vida. Ao Programa de Pós-Graduação em Alimentos e Nutrição (PPGAN), pela oportunidade. À orientadora Profª Drª Dilina do Nascimento Marreiro, pelo profissionalismo, paciência e ensinamentos. À minha amiga Bruna Teles, pelo apoio, amizade, companheirismo e importante contribuição em todas as etapas da realização deste trabalho. A todos os pacientes que participaram deste estudo, pela disponibilidade e confiança. Ao laboratório MedImagem, representado pelos bioquímicos Francisco Erasmo de Oliveira e Lucas Vales, pela contribuição na determinação das análises bioquímicas. Ao professor José Machado Moita Neto, pela contribuição na análise e interpretação dos dados estatísticos. Aos funcionários do Hospital do Promorar, pela contribuição na seleção dos pacientes. À técnica de enfermagem Lucinete Maria de Aquino, pela disponibilidade e auxílio nas coletas de sangue. Aos funcionários do Departamento de Nutrição da UFPI, Yuri Leite, Laina Brito, Sra. Maísa e Sr. Oswaldo. Às amigas pós-graduandas, Tatiane Leocádio e Luanne Moraes, pela amizade e boas gargalhadas. Aos meus pais, Zequinha e Amélia, aos meus irmãos, Val Neto e Rebeca, e ao meu companheiro Cândido, pelo amor e apoio em todos os momentos da minha vida. Ao meu avô, Manoel Valdeci de Vasconcelos, por ter me proporcionado os melhores estudos e aprendizados. A todos que de alguma forma contribuíram para a realização deste trabalho, obrigada.
6 5 RESUMO LINHARES, E. V. L. Determinação da Vitamina D e sua Relação com a Resistência à Insulina em Pacientes Diabéticos Tipo Dissertação (mestrado) Programa de Mestrado em Alimentos e Nutrição, Universidade Federal do Piauí, Teresina-PI. INTRODUÇÃO: A deficiência de vitamina D diminui a síntese e a liberação de insulina e na ação periférica desse hormônio. No entanto, dados sobre a concentração sérica e o consumo de vitamina D em diabéticos tipo 2 ainda são escassos. Portanto, este estudo determinou o estado nutricional da vitamina D, bem como investigou a correlação entre esta vitamina e a resistência à insulina em pacientes diabéticos tipo 2. MÉTODOS: Estudo transversal, caso-controle, envolvendo 147 indivíduos, com idade entre 20 e 59 anos, de ambos os sexos, sendo distribuídos em dois grupos: grupo caso (diabético tipo 2, n=73) e grupo controle (saudáveis, n=74). Foram avaliados o índice de massa corpórea, a ingestão de vitamina D e de cálcio, concentrações séricas de 25(OH)D, cálcio, paratormônio e parâmetros do controle glicêmico. A ingestão de vitamina D e de cálcio foi obtida por meio de registro alimentar de três dias, utilizando o software Dietpro, versão 5i. As concentrações séricas de 25(OH)D e paratormônio foram determinadas pelo método da quimioluminescência. A determinação de cálcio iônico foi realizada segundo o método potenciométrico. RESULTADOS: Os valores médios do índice de massa corpórea dos pacientes diabéticos e do grupo controle foram 28,51 ± 6,70 kg/m² e 26,50 ± 5,14 kg/m². Neste estudo, não houve diferença estatística significativa na ingestão de vitamina D e cálcio entre os grupos estudados. Os valores médios de 25(OH)D foram 31,31 ± 16,64 nanog/ml e 28,48 ± 11,58 nanog/ml para os pacientes diabéticos e grupo controle, respectivamente. Os valores médios de cálcio iônico foram 1,15 ± 0,09 mmol/l e 1,73 ± 0,08 mmol/l e do paratormônio sérico foi 25,81 ± 19,94 mmol/l e 28,54 ± 20,16 mmol/l para pacientes diabéticos tipo 2 e para o grupo controle, respectivamente. A análise de correlação entre 25(OH)D e o HOMAir não mostrou resultado significativo entre os pacientes diabéticos. CONCLUSÃO: Os pacientes diabéticos apresentam concentrações séricas suficientes de vitamina D. Além disso, os valores de cálcio iônico estão adequados e a análise de correlação entre a 25 (OH)D e o parâmetro de resistência à insulina não mostra resultado significativo. Palavras-chave: vitamina D, diabetes mellitus tipo 2, resistência à insulina.
7 6 ABSTRACT LINHARES, E. V. L. Determination of Vitamin D and its Relation to Insulin Resistance in Type 2 Diabetic Patients.2011.Dissertation - Master's Program in Foods and Nutrition, Federal University of Piauí, Teresina -PI. INTRODUCTION: Vitamin D deficiency alters the synthesis and release of insulin, as it has effect on the function of pancreatic β cells and in peripheral action of this hormone. However, data on the nutritional status of this vitamin in type 2 diabetics are scarce. Therefore, this study determined the nutritional status of vitamin D, and investigated the correlation between this vitamin and insulin resistance in type 2 diabetic patients. METHODS: Cross-sectional study, case-control, involving 147 individuals, aged between 20 and 59 years, both genders, being divided into two groups: group (type 2 diabetes, n=73) and control group (healthy, n=74). We assessed the body mass index, intake of vitamin D and calcium, serum concentration of 25(OH)D, calcium, parathyroid hormone and parameters of glycemic control. The intake of vitamin D and calcium was obtained by means of a three-day dietary record, using the software Dietpro version 5i. The serum concentration of 25(OH)D and parathyroid hormone were determined by chemiluminescence method. The determination of calcium ion was performed according to the potentiometric method. RESULTS: The mean values of body mass index of diabetic patients and control group were ± 6.70 kg/m² and ± 5.14 kg/m². In this study, no statistically significant difference in intake of vitamin D and calcium between the groups. The mean values of 25(OH)D were ± nanog/ml and ± nanog/ml for patients with diabetes and control groups, respectively. The mean values of ionized calcium were 1.15 ± 0.09 mmol/l and 1.73 ± 0.08 mmol/l and parathyroid hormone levels were ± mmol/l and ± 20,16 mmol/l for type 2 diabetic patients and the control group, respectively. Correlation analysis between 25(OH)D and HOMAir showed no significant outcome among diabetic patients. CONCLUSION: Diabetic patients had sufficient serum concentrations of vitamin D. Moreover, the values of ionized calcium are adequate and the analysis of correlation between 25(OH)D and the parameter of insulin resistance does not show significant result. Keywords: vitamin D, type 2 diabetes mellitus, insulin resistance.
8 7 LISTA DE ABREVIATURAS AMPc Adenosina Monofosfato Cíclico CAAE Certificado de Apresentação para Apreciação Ética DNA Ácido Desoxiribonucleotídeo DRI Dietary Reference Intakes EAR Estimated Average Requirement EDTA Ácido Etilenodiamino Tetra-Ácético FGF-23 Fator 23 de Crescimento Fibroblástico GLUT4 Transportador de Glicose 4 HOMA Homeostases Model Assessment IMC Índice de Massa Corpórea IR Resistência à Insulina WHO World Health Organization PI Piauí RDA Recommended Dietary Allowances RNA Ácido Ribonucléico UFPI Universidade Federal do Piauí UFV Universidade Federal de Viçosa UL Tolerable Upper Intake Level UVB Ultravioleta B VDR Receptor de Vitamina D VET Valor Energético Total
9 8 LISTA DE TABELAS Tabela 1: Fatores de risco para hipovitaminose D 16 Tabela 2: Valores séricos de 25(OH)D 3 considerados de referência 17 Tabela 3: Valores médios e desvio padrão da idade, peso, estatura e índice 30 de massa corpórea dos pacientes diabéticos tipo 2 e grupo controle Tabela 4: Valores médios e desvio padrão da ingestão de macronutrientes 31 e energia dos participantes do estudo Tabela 5: Valores médio e desvio padrão da ingestão dietética de vitamina 31 D e cálcio dos pacientes diabéticos tipo 2 e grupo controle Tabela 6: Valores médios e desvio padrão da insulina, glicose, HOMAir, 32 hemoglobina glicada, concentrações séricas de 25(OH)D, cálcio iônico e paratormônio dos pacientes diabéticos tipo 2 e grupo controle Tabela 07: Correlação entre a 25(OH)D e eritrocitário e a resistência à 33 insulina (HOMAir) dos pacientes diabéticos tipo 2 e grupo controle.
10 9 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO 11 2 REVISÃO DE LITERATURA Aspectos metabólicos e fisiológicos da vitamina D Biodisponibilidade de vitamina D Vitamina D e diabetes mellitus tipo OBJETIVOS 3.1 Objetivo geral Objetivos específicos 22 4 CASUÍSTICA E MÉTODOS Caracterização do estudo e protocolo experimental Avaliação do estado nutricional Avaliação do consumo alimentar Coleta do material biológico Determinação sérica de vitamina D (25(OH)D) Determinação do controle metabólico Glicemia, hemoglobina glicada e insulina sérica Paratormônio sérico e cálcio iônico Caracterização da resistência à insulina Análise estatísticas dos dados Aspectos éticos 29 5 RESULTADOS Avaliação do estado nutricional dos participantes do estudo 5.2 Avaliação do consumo alimentar 5.3 Controle glicêmico, concentrações séricas de 25(OH)D, cálcio iônico e paratormônio dos pacientes diabéticos tipo
11 Correlação entre as concentrações séricas de vitamina D e os parâmetros 33 de resistência à insulina (HOMAir) 6 DISCUSSÃO 34 7 CONCLUSÕES 37 REFERÊNCIAS 38 APÊNDICES 43 Apêndice A - Cadastro de indivíduos participantes do estudo 43 Apêndice B Registro alimentar 44 Apêndice C Termo de consentimento livre e esclarecido 45 Apêndice D Consentimento da participação da pessoa como sujeito 46 ANEXO 47 Anexo A Parecer do comitê de ética em pesquisa - UFPI 47
12 11 1 INTRODUÇÃO A vitamina D e seus precursores têm sido alvos de um número crescente de pesquisas nos últimos anos, demonstrando sua função além do metabolismo do cálcio e da formação óssea. Estudos têm demonstrado a expressão do receptor de vitamina D em vários tecidos corporais como o cérebro, pele, intestino, gônadas, próstata, mamas e células do sistema imune e do pâncreas, revelando a interação dessa vitamina em distúrbios associados ao sistema imunológico e ao metabolismo da glicose (MARQUES et al., 2010). A vitamina D é considerada um micronutriente essencial apenas em condições de baixa exposição à luz solar, obtida pela síntese cutânea na presença da luz ultravioleta, quando o composto 7 deidrocolesterol se transforma em colecalciferol (vitamina D 3 ) (MOURÃO et al., 2005). Essa vitamina, além de ser obtida exogenamente, possui também etapa de síntese endógena, pois precisa ser metabolizada até 1,25 (OH) 2 D 3, sua forma biologicamente ativa (FERNANDES et al., 1997). Sobre a síntese endógena de vitamina D, é importante destacar a relevânciada exposição solar para a obtenção de quantidades adequadas desta vitamina. O primeiro estudo realizado no Brasil na perspectiva de identificar o estado nutricional relativo à vitamina D foi realizado em Recife em 1984, cidade ensolarada, onde não foi encontrado deficiência (LINHARES et al., 1984). No entanto, nos últimos anos, tem sido verificado um novo perfil epidemiológico, com aumento na prevalência de sua deficiência mesmo em locais de elevada exposição solar (KASHI et al., 2011). Pesquisas recentes têm sugerido novas funções fisiológicas da vitamina D, e sua deficiência estar relacionada com mecanismos envolvidos na fisiopatologia de doenças crônicas, como por exemplo, diabetes mellitus, câncer e doenças cardiovasculares (SCHUCH; GARCIA; MARTIN, 2009). Sobre a participação da vitamina D no diabetes, a deficiência desta vitamina diminui a síntese e liberação de insulina, pois atua na função das células β do pâncreas e na ação periférica desse hormônio, sugerindo sua participação na patogênese dessa doença crônica (FLORES e BARQUERA, 2004; MATHIEU et al., 2005). Nessa perspectiva, a vitamina D atua por meio da interação de seu receptor (VDR) nas células β e de proteínas ligadoras de cálcio dependentes de vitamina D
13 12 no tecido pancreático. Essa vitamina participa da resposta insulínica ao estímulo da glicose direta ou indiretamente. O efeito direto parece ser mediado pela ligação da 1,25(OH) 2 D 3 ao receptor VDR da célula β, enquanto o efeito indireto é mediado pelo fluxo de cálcio nessas células (HAMDEM; CARREAU; JAMOUSSI, 2009; BARENGOLTS, 2010). Considerando-se, a importância do diabetes mellitus como doença crônica, as funções fisiológicas da vitamina D sobre o metabolismo da glicose, e ainda a escassez de dados sobre a situação nutricional desta vitamina, particularmente na região nordeste, torna-se evidente a necessidade de estudos desta natureza a fim de obtermos dados acerca do estado nutricional relativo à vitamina D nesse grupo populacional. Além disso, o estudo dasua relação com marcadores do controle glicêmico em pacientes diabéticos tipo 2, certamente contribui para esclarecer a participação desta vitamina na fisiopatologia desta doença crônica.
14 13 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Aspectos metabólicos e fisiológicos da vitamina D A vitamina D é lipossolúvel e possui características de um pró-hormônio. Na natureza, existem duas formas dessa vitamina, o ergocalciferol (vitamina D2-25(OH)D 2 ) e o colecalciferol (vitamina D3 25(OH)D 3 ). O ergocalciferol é obtido de fungos e o colecalciferol é formado a partir da irradiação do composto 7- deidrocolesterol pelos raios ultravioleta-b (UVB) na pele (BARENGOLTS, 2010). Com a exposição aos raios UVB, o 7-deidrocolesterol se transforma em prévitamina D3. Essa molécula é vulnerável a isomerização, originando produtos biologicamente inativos, luminosterol e taquisterol, mecanismo importante para evitar a superprodução da vitamina Dapós prolongados períodos de exposição ao sol (RUSSO et al., 2009; MARQUES et al., 2010). A vitamina D3 é transportada pela corrente sanguínea até o fígado, onde é hidroxilada no carbono 25, transformando-se calcidiol (25(OH)D 3 ) a partir da ação da enzima 25-hidroxilase. Para se tornar ativa, a 25(OH)D 3 necessita ser hidroxilada na posição 1 na mitocôndria dos túbulos contornados proximais do rim, sob a ação da enzima 1α hidroxilase transformando-se em calcitriol (1,25(OH) 2 D 3 ). Esta, por sua vez, representa a forma ativa da vitamina D no organismo, um hormônio vezes mais potente que seu percussor, o calcidiol. É importante mencionar que a enzima 1α hidroxilase é ativada pela ação do paratormônio, AMPc nefrogênico, estrógenos, prolactina e hormônio do crescimento (GRUDTNER; WEINGRILL; FERNANDES, 1997; RUSSO et al., 2009). A vitamina D, por ser lipossolúvel, necessita da formação de micelas para manter-se em suspensão no lúmem intestinal, sendo transportada através da membrana luminal do enterócito por difusão simples. Esta vitamina é transportada por meio dos quilomícrons, inicialmente no sistema linfático e em seguida no sistema venoso, diretamente para o fígado, onde é hidroxilada a 25(OH)D (GRUDTNER; WEINGRILL; FERNANDES, 1997).
15 14 A principal função da vitamina D é a manutenção fisiológica das concentrações de cálcio e fósforo. Essa vitamina atua no metabolismo do cálcio, principalmente por estimular a síntese da proteína ligadora de cálcio, calbindin, necessária para o transporte intracelular desse mineral. Atua também na borda em escova do enterócito, facilitando a penetração do cálcio, por alterar a permeabilidade da membrana a este íon. Além disso, participa da regulação da atividade dos osteoclastos e osteoblastos nos ossos e da secreção do paratormônio. A 1,25(OH 2 )D 3 também pode exercer outras funções, regulando positivamente a formação de osso incluindo: inibição da síntese de colágeno tipo 1 e indução da síntese de osteocalcina estimulados pela vitamina D. Estudos in vitro demonstram a diferenciação de precursores celulares monócitos-macrófagos em osteoclastos (MITHAL et al., 2009; MARQUES et al., 2010). A vitamina D realiza suas funções biológicas por meio da sua ligação a receptores nucleares VDR, que regulam a transcrição do DNA em RNA, semelhante aos receptores para esteróides, hormônios tireoidianos e retinóide. Os genes VDR são polimorfos, sendo capazes de induzir diferentes respostas a 1,25(OH 2 )D 3 na absorção do cálcio intestinal. A concentração do VDR diminui com a idade, o que possivelmente pode contribuir para a resistência a 1,25(OH 2 )D 3 no idoso, comprometendo a absorção de cálcio. Esses receptores são expressos em outros tipos de células, além do epitélio do intestino delgado, tubular renal, osteoblastos, osteoclastos, células hematopoiéticas, linfócitos, células epidérmicas, células pancreáticas, miócitos e neurônios (MITHAL et al., 2009; MARQUES et al., 2010). A 25(OH)D 3 é armazenada predominantemente no tecido adiposo, local de maior depósito desta vitamina (BARRAL; BARROS; ARAÚJO, 2007). O aumento das concentrações de 1,25(OH 2 )D 3 e sua ação no fígado controlam a distribuição e a síntese de 25(OH)D 3.Enquanto que reduzidas concentrações de cálcio ou fósforo estimulam a produção de 1,25(OH 2 )D 3.A redução da 1,25(OH 2 )D 3 por sua vez, contribui para o aumento da concentração do paratormônio (HOLICK, 2006). As concentrações séricas de vitamina D variam conforme a região geográfica, sendo dependente da latitude, estação do ano e hábitos culturais dos povos à exposição ao sol. Alguns indivíduos estão mais vulneráveis à hipovitaminose D na presença de fatores de risco como, por exemplo, reduzida exposição à luz UVB, diminuição da capacidade de sintetizar a vitamina pela pele ou doenças que alteram o metabolismo da 25(OH)D ou da 1,25(OH) 2 D 3 (PREMAOR e FERLANETTO, 2006).
16 15 A deficiência de vitamina D é uma epidemia mundial reconhecida entre crianças e adultos e tem como consequência não apenas o raquitismo nas crianças, mas tambémcontribui para a osteoporose em adultos, além de estar associada a diversas doenças crônicas como o diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, câncer, doenças autoimunes e cardiovasculares (BANDEIRA et al., 2006). Sobre os estudos conduzidos para identificar a prevalência de deficiência de vitamina D no Brasil, Saraiva et al. (2007) avaliaram idosos institucionalizados e ambulatoriais na cidade de São Pauloe verificaram que 71,2% e 43,8%, respectivamente dos indivíduos estudados possuíam valores de 25(OH)D inferiores a recomendação (50nmol L). Em outro estudo, realizado em Belo Horizonte, foram demonstradas concentrações insuficientes de 25(OH)D em 42,4% da população estudada, utilizando ponto de corte para a 25(OH)D de 32ng ml (SILVA et al., 2008). GENARO et al. (2007) encontraram concentrações inadequadas de vitamina D em 24% de mulheres com osteoporose. Em adolescentes saudáveis e adultos jovens de ambos os sexos, a prevalência de insuficiência encontrada foi de 60% e 50%, respectivamente (MAEDA et al., 2007; PETERS et al., 2009). Os principais fatores de risco para a hipovitaminose D estão descritos na tabela 1.
17 16 Tabela 1. Fatores de Risco para Hipovitaminose D Fatores de Risco para Hipovitaminose D Uso de bloqueadores solares Pele escura Uso excessivo de roupas Pouca exposição à luz UVB Países de alta latitude Pouca penetração da luz UVB durante o inverno Confinamento em locais onde não há exposição à luz UVB Envelhecimento Diminuição da capacidade de Raça amarela sintetizar vitamina D pela pele Cor da pele Doenças renais Insuficiência cardíaca Doenças que alteram o Doenças hematológicas metabolismo da 25 (OH)D ou Fibrose cística da 1,25(OH)D Doença do trato gastrintestinal Imobilização Diminuição da disponibilidade Obesidade da vitamina D Aleitamento materno Fonte: PREMAOR e FERLANETTO (2006); HOLICK et al. (2007) Na insuficiência da vitamina D, é evidenciado aumento das concentrações séricas de paratormônio, que caracteriza hiperparatiroidismo secundário, com redução das concentrações de calcitriol, que favorece maior predisposição às fraturas. Nestas condições, existem alterações histológicas clássicas da osteomalácia e raquitismo, com deficiente mineralização da matriz osteóide. Além de elevadas concentrações de paratormônio, a hipocalcemia e a hipofosfatemia podem estar presentes (BARRAL; BARROS; ARAÚJO, 2007).
18 Biodisponibilidade de vitamina D A 25(OH)D 3 é o principal metabólico circulante da vitamina D e sua mensuração é utilizada na avaliação do estado nutricional. A forma biologicamente ativa dessa vitamina é a 1,25(OH) 2 D 3, uma substância 1000 vezes menor do que a concentração de 25(OH)D 3, além de possuir meia vida de apenas 4 horas. Em situação de deficiência de vitamina D, existe aumento compensatório do paratormônio que estimula o rim a produzir mais 1,25(OH) 2 D 3 podendo sua concentração normal ou até elevada (MAIA; MAEDA; MARÇON, 2007; MARQUES et al., 2010). A inexistência de um consenso sobre a concentração sérica adequada de 25(OH)D se deve às alterações presentes em decorrência do estilo de vida e características ambientais. O valor ideal de vitamina D seria aquele necessário para manter o paratormônio em concentrações adequadas (BANDEIRA et al., 2006; MARQUES et al., 2010). Na tabela 2 encontram-se os valores séricos de 25(OH)D considerados referência para o adequado estado nutricional relativo à vitamina. Tabela 2. Valores séricos de 25(OH)D 3 considerados de referência Valores Séricos de 25(OH)D 3 Considerados de Referência 25(OH)D 3 25(OH)D 3 (ng/ml) (nmol/l) Indicador de saúde <20 >50 Deficiente Insuficiente Suficiente Normal >100 >250 Excesso >150 >325 Intoxicação Fonte: SCHUCH; GARCIA; MARTIN (2009). Como consequência de concentrações séricas elevadas de vitamina D, é freqüente encontrar valores de cálcio sérico superiores à referência e desmineralização óssea com subsequente fragilidade destas estruturas
19 18 mineralizadas, além da formação de cálculos renais. Este fenômeno é decorrente da ativação da vitamina D, pela administração de doses desnecessárias, o que implica no aumento da concentração plasmática de cálcio, paralelamente a uma maior absorção intestinal e liberação desse íon pelos ossos. Os sintomas da intoxicação vão desde inapetência, náuseas, vômitos, aumento da micção, fraqueza, nervosismo, hipertensão arterial, sede, prurido cutâneo até insuficiência renal (BARRAL; BARROS; ARAÚJO, 2007). A vitamina D é encontrada em grandes quantidades em pequeno número de alimentos como óleos de fígado de peixe, alimentos derivados do leite (manteiga e queijo gorduroso), ovos e margarinas enriquecidas. Atualmente, existe dificuldade em predizer os níveis de ingestão de vitamina D adequados devido a fatores relacionados à saúde que limitam a síntese endógena da vitamina, como por exemplo o uso de protetores solares para prevenir o câncer de pele (COZZOLINO, 2009). O leite materno não é uma boa fonte desta vitamina, embora seja uma boa fonte de cálcio. Exclusivamente, os bebês em amamentação devem receber suplementos à vitamina D, a partir dos 6 meses de vida, devendo continuar o uso até que os alimentos contínuos que possuem a vitamina D comecem a ser ingeridos (BARRAL; BARROS;ARAÚJO, 2007). Alguns alimentos melhoram a biodisponibilidade da vitamina D. Alguns tipos de ácidos graxos de cadeia longa facilitam sua absorção, o mesmo é observado na ingestão de leite, com outras fontes naturais de vitamina D, devido à presença de lactoalbumina. Porém, um efeito contrário é observado na ingestão de etanol, devido à perda biliar de 25(OH)D e a ingestão elevada de fibras por acelerar o trânsito intestinal, contribuindo para a perda de vitamina D (MOURÃO et al., 2005). A pele possui elevada capacidade de sintetizar vitamina D, principalmente entre 9 e 15 horas. Não há necessidade de longos períodos de exposição solar para adequada aquisição de vitamina D, pois sua síntese ocorre no início da exposição. Uma exposição solar de 5 a 30 minutos (braços, pernas e face, dependendo do horário, estação do ano, latitude e pigmentação da pele), entre 1 e 3 horas da tarde, 2 a 3 vezes por semana e consumo adequado de vitamina D parecem ser suficientes para concentrações ótimasdesta vitamina (CANTO-COSTA; KUNII; HAUACHI, 2006; HOLICK, 2006).
20 19 Com relação à recomendação de vitamina D, recentemente, o Institute of Medicine (2010) propôs novos valores de referência para o consumo desta vitamina, sendo a recomendação para a ingestão diária de 15 mcg para homens e mulheres adultos. 2.3 Vitamina D e diabetes mellitus tipo 2 O diabetes mellitus constitui um problema grave de saúde pública por sua elevada frequência na população, suas complicações e mortalidade. É uma síndrome de etiologia múltipla, decorrente da falta de insulina e ou da incapacidade desse hormônio de exercer adequadamente seus efeitos. Caracteriza-se por hiperglicemia crônica com distúrbios no metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídios. O diabetes mellitus tipo 2 resulta de graus variáveis de resistência à insulina e deficiência relativa na secreção deste hormônio (SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES, 2000). No desenvolvimento de diabetes tipo 2, alterações na função das células β do pâncreas, sensibilidade à insulina e inflamação sistêmica estão frequentemente presentes. A vitamina D atua nas células β pancreáticas facilitando a secreção de insulina a partir da ligação de 1,25(OH) 2 D 3 com seu receptor nestas células. Alguns estudos revelam relação inversa entre a deficiência de vitamina D e a liberação de insulina (PITTAS et al., 2007). A contribuição da vitamina D no metabolismo da glicose também envolve modificações na concentração extra e intracelular de cálcio nas células β pancreáticas. A secreção de insulina é um processo cálcio-dependente, mediado pela 1,25(OH) 2 D 3 e pelo paratormônio. Em situação de deficiência de 25(OH)D e consequente aumento de paratormônio, parece ocorrer redução na capacidade secretora dessas células. Essa deficiência também pode dificultar a capacidade das células β na conversão da pró-insulina a insulina, e ainda aumentar apoptose destas células em diabéticos tipo 2 (PITTAS et al., 2007; SCHUCH; GARCIA; MARTIN, 2009; KRANS, 2009).
21 20 Com relação à sensibilidade à insulina, a deficiência de vitamina D parece exercer seu papel de forma direta ou indireta. Diretamente, a partir do estímulo dessa vitamina para a expressão do receptor de insulina nos tecidos periféricos, e indiretamente, via concentração intracelular de cálcio, pois alterações nas concentrações desse mineral podem levar à resistência periférica à insulina a partir da redução da transdução de sinal na atividade do transporte de glicose 4 (GLUT4). Estudos observacionais têm demonstrado relação inversa entre o estado de vitamina D, cálcio e resistência à insulina (PITTAS et al., 2007;SCHUCH; GARCIA; MARTIN, 2009). Em estudo realizado em animais diabéticos, submetidos à intervenção com 3,75mg/kg de peso por dia de 1,25(OH) 2 D 3, foi normalizado o número de receptores de insulina, com melhora da resposta insulínica para o transporte de glicose em adipócitos. Estes efeitos possivelmente sejam atribuídos aos mecanismos que envolvem a ativação da transcrição direta do gene do receptor de insulina (CALLE; MAESTRO; GARCÍA-ARENCIBIA, 2008). Pittas et al. (2006), em seu estudo prospectivo, conduzido com mulheres não diabéticas, verificaram que o cálcio e a vitamina D da dieta reduzem o risco do desenvolvimento de diabetes tipo 2. Alguns estudos têm verificado relação positiva entre a ingestão de vitamina D e a sensibilidade à insulina, sendo esta independente da idade, gordura corporal total e consumo de energia (FOROUHI et al., 2008; LIU et al., 2009; ALVAREZ et al., 2010). Diferentemente, alguns estudos não têm encontrado dados que identifique a existência da relação entre a deficiência de vitamina D e a presença do diabetes mellitus tipo 2. Este fato pode ser atribuído ao tamanho da amostra e uma possível diferença ou polimorfismo VDR, variáveis que contribuem de forma relevante para estes resultados (HIDAYAT; SETIAT; SOEWONDO, 2010). ROBINSON et al. (2011), não observaram associação entre baixas concentrações de 25(OH)D com o risco aumentado de desenvolver diabetes tipo 2 em mulheres pós-menopausadas. Joergensen et al. (2010) avaliaram a vitamina D como preditor das causas de mortalidade cardiovascular e risco de progressão para micro ou macroalbuminúria em pacientes diabéticos tipo 2 e constataram que a deficiência grave da vitamina D aumenta o risco de todas as causas de mortalidade cardiovascular, independente da excreção urinária de albumina e fatores de risco cardiovascular. Porém, não foi investigado se a suplementação com vitamina D melhora o prognóstico destes pacientes.
22 21 De Boer et al. (2008) em seu estudo randomizado, controlado com placebo, realizado com mulheres não diabéticas pós-menopausadas, suplementadas com mg de cálcio e 400 UI de vitamina D3 por dia não evidenciaram redução do risco de desenvolver diabetes mellitus. Segundo os autores, provavelmente, a dose de vitamina D utilizada no estudo tenha influenciado os resultados encontrados. As intervenções com vitamina D, sobre o metabolismo da glicose, parecem depender das concentrações plasmáticas e dietéticas desta vitamina, metabolismo da glicose e outros fatores como etnia, obesidade, comorbidade e fatores genéticos. Sobre este aspecto, as populações com concentrações normais de vitamina D, quando suplementadas com a vitamina, não apresentam efeito sobre o metabolismo da glicose. Já populações que possuem estado de deficiência de vitamina D, a suplementação sugere efeitos benéficos na melhora na síntese e secreção de insulina, melhora da tolerância à glicose, o que contribui para o menor risco do desenvolvimento da resistência à insulina e diabetes mellitus (SCHUCH; GARCIA; MARTIN, 2009; BARENGOLTS, 2010).