A região recebeu um assentamento português e espanhol, conhecido como Nossa Senhora de Nazaré, desde 1531. No entanto, a Capitania do Maranhão na ilha de Trindade ficou abandonada até que em 1612, Daniel de la Touchev e François de Razily construíram um forte no local como parte da política de criação da "França Equinocial" no Brasil. O novo forte foi chamado Fort Saint-Louis em honra ao rei francês Louis XIII. Os franceses foram bem recebidos pelas 27 tribos que viviam na ilha, mas por lá ficaram por apenas dois anos.
O português Jerônomo Albuquerque os expulsou em 1615, após a batalha de Guaxenduba. No entanto, menos de três décadas depois, o Maranhão foi novamente atacado pelo poder colonial europeu. Emissários de Maurício de Nassau, da Holanda, tomaram posse da cidade em 1641 e lá ficaram até 1643, quando o espírito nativo se reafirmou. O movimento de resistência foi organizado pelo líder local, Muniz Barreto. Ele foi morto durante uma luta contra os invasores holandeses, mas seu sucessor, Teixeira de Melo, manteve a cidade até o retorno dos portugueses.
Já em 1615, quando os franceses haviam sido expulsos, um engenheiro militar, Francisco Frias de Mesquita, visitou São Luís para desenhar planos para as novas defesas do núcleo libertado. Além disso, ele preparou um plano urbanístico, que foi utilizado como guia para a sua expansão e desenvolvimento. O plano urbano teve como base a regularidade geométrica em contraste com o traçado medieval de ruas estreitas e sinuosas aplicado pelos portugueses no Rio de Janeiro, Recife e Olinda.
Pelo fim do século XVII, São Luis teve uma população com cerca de dez mil pessoas, número que aumentou para dezessete mil um século mais tarde. A economia da cidade passou por profundas transformações durante esse período devido a uma série de medidas tomadas pelo Marquês de Pombal, primeiro ministro do rei D. José I. A mais importante dessas medidas foi a introdução de escravos negros e a criação, em 1755, da Companhia Geral de Comércio do Grão Pará e do Maranhão. São Luís e Alcântara, os principais portos da região, foram integrados ao sistema mundial de comércio, exportando arroz, algodão e outros produtos regionais. A riqueza que se seguiu levou a um florescimento cultural em ambas cidades.
Como São Luís se desenvolveu nos séculos XVIII e XIX, as primeiras casas de adobe e palha foram substituídas por estruturas sólidas de pedra e cal, óleo de peixe, madeira e mármore trazido de Portugal. Particularidades adaptadas ao clima úmido tropical foram introduzidas, como as varandas de madeira. A utilização de azulejos para revestimento do exterior se tornou uma das características mais marcantes da arquitetura de São Luís.
Foi a primeira cidade dessa região do Brasil a instalar um sistema de bondes, a criar uma empresa de distribuição de água e de eletricidade, a iluminar as ruas com gás e a ter um sistema telefônico. Sua prosperidade aumentou com a criação de um número de companhias têxteis que deixaram a sua marca na forma de imponentes edifícios industriais. No entanto, no século XX, assistiu a um longo período de estagnação econômica. A expansão caiu em declínio no fim da década de 1920 e a cidade naquele momento se caracterizou no que hoje é identificado como o centro histórico de São Luís. Esse foi, de fato, um fator importante para permitir que a cidade tenha se mantido com as sua estrutura e características históricas.