Botox projetado é mais potente e seguro em ratos | Amazonarium
Botox projetado é mais potente e seguro em ratos
O BoNT / B modificado (azul) é modelado nas membranas através da ancoragem com seus dois receptores (amarelo e vermelho), mostrando que os dois resíduos de triptofano interagem com as membranas. Crédito: Fig 6D, Yin et al, 2020
A toxina botulínica (BoNT) é usada em diversas aplicações, desde o tratamento da dor crônica até a redução do aparecimento de rugas, mas, quando injetada, pode se difundir no tecido circundante e causar efeitos adversos. Um novo estudo que publica 17 de março na revista de acesso aberto PLOS Biology Linxiang Yin e Min Dong, do Hospital Infantil de Boston, EUA e colegas, mostram que uma modificação sutil de uma forma de BoNT aprovada pela FDA melhora a ligação às células nervosas e melhora a potência e a segurança da droga.
A toxina botulínica (BoNT) é produzida pela Clostridium botulinum bactéria em sete sorotipos, BoNT / A a G. Todos funcionam de maneira semelhante: depois de se ligarem aos nervos próximos à sua junção com os músculos (a junção neuromuscular), uma porção da toxina atravessa a membrana do nervo para impedir a liberação do neurotransmissor e, assim, paralisa o músculo Uma forma comercial de BoNT / A é aprovada para tratamento clínico de várias formas de hiperatividade muscular, bem como redução cosmética de rugas, enquanto uma forma comercial de BoNT / B é aprovada para um distúrbio do movimento chamado distonia cervical.
Os BoNTs têm dois locais que reconhecem dois receptores separados no terminal nervoso. Trabalhos anteriores mostraram que vários BoNTs, incluindo BoNT / B, têm uma alça prolongada ao longo da cadeia de aminoácidos entre os dois locais de ligação ao receptor. A modelagem estrutural sugeriu que, se esse loop contiver aminoácidos hidrofóbicos (oleosos), ele poderá interagir com lipídios na membrana das células nervosas, fornecendo um terceiro ponto de ligação e aumentando a eficiência da ligação. Esses aminoácidos hidrofóbicos estão presentes no loop de vários BoNTs, mas não no BoNT / B.
Como a potência é aumentada e os efeitos adversos diminuídos por uma ligação mais forte, os autores investigaram se a adição de aminoácidos hidrofóbicos a esse laço de ligação lipídica no BoNT / B pode melhorar a ligação da toxina ao terminal nervoso. Eles mostraram que a substituição de apenas dois aminoácidos no loop por triptofanos hidrofóbicos realmente aumentou a ligação in vitro. Eles então produziram um novo BoNT / B contendo essa mutação mais um par de mutações que anteriormente demonstravam melhorar a ligação a um dos dois receptores BoNT / B e demonstraram que essa toxina manipulada era mais potente que a forma aprovada de BoNT / B em um teste padrão de paralisia do mouse. Além disso, a nova toxina causou menos redução no peso corporal, um efeito consistente com uma redução na difusão da toxina para longe do local da injeção.
"Nosso estudo mostra que as alterações introduzidas no BoNT / B podem aumentar o potencial terapêutico da toxina e reduzir os efeitos adversos", disse Dong. "A engenharia das toxinas botulínicas dessa maneira pode fornecer uma nova via para melhorar a segurança e o benefício clínico desses medicamentos".
Nanocorpos bifuncionais protegem contra neurotoxinas botulínicas, incluindo Botox
Yin L, Masuyer G, Zhang S, Zhang J, Miyashita S-I, Burgin D, et al. (2020) A caracterização de um laço de ligação à membrana leva à engenharia da neurotoxina botulínica B com melhor eficácia terapêutica. PLoS Biol 18 (3): e3000618. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000618