Epidemiologia, fisiopatologia e manifestações clínicas da PTTa
A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma doença rara e pode ser fatal se não for diagnosticada e tratada precocemente.1 É um tipo de microangiopatia trombótica (MAT) caracterizada pela presença de anemia hemolítica microangiopática (AHMA), trombocitopenia grave e dano de órgãos-alvo resultante da formação de trombos ricos em plaquetas na microcirculação por deficiência grave da enzima ADAMTS13 (do inglês a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13).1
Dr. Tiago de Oliveira Boechat CRM-RJ 5283070-4 Médico Hematologista do Instituto Estadual de Hematologia do Rio de Janeiro (Hemorio) e do Hospital Universitário de Vassouras (HUV). Professor da Cadeira de Hematologia da Faculdade de Medicina de Vassouras.
A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma doença rara e fatal se não for diagnosticada e tratada precocemente.1 É um tipo de microangiopatia trombótica (MAT) caracterizada pela presença de anemia hemolítica microangiopática (AHMA), trombocitopenia grave e dano de órgãos-alvo resultante da formação de trombos ricos em plaquetas na microcirculação por deficiência grave da enzima ADAMTS13 (do inglês a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13).1
Sua forma adquirida (PTTa) tem origem autoimune, sendo causada por autoanticorpos inibidores da atividade da ADAMTS13, que cliva os multímeros do fator de von Willebrand (FVW).1,2 Sem a atividade proteolítica dessa enzima há acúmulo dos multímeros de alto peso molecular do FVW, o que induz a adesão e a agregação de plaquetas em endotélio íntegro, formando microtrombos disseminados na microcirculação.1
A doença se instala de forma aguda, com comemorativos clínicos secundários à anemia, trombocitopenia e danos na microcirculação, com potenciais manifestações neurológicas, gastrointestinais, cardíacas e renais.2,3 Apesar da raridade, o tempo para o reconhecimento da doença é crítico, pois o início precoce do tratamento é vital para a modificação de sua história natural.1 A mortalidade da PTT sem o tratamento é >90%,3,4 especialmente nas primeiras 24 horas após a admissão do paciente.4 Ela é reduzida drasticamente (fica abaixo de 20%) quando é iniciado o tratamento precoce, ainda assim a mortalidade no episódio agudo é considerável.3,4
Por esse motivo, é necessário o conhecimento prévio por parte dos profissionais de saúde, especialmente médicos clínicos, hematologistas, emergencistas e intensivistas, para suspeição precoce e início imediato do tratamento.4
A incidência estimada da PTTa varia de 2,9 a 13 casos por milhão ao ano, de acordo com os registros inglês, francês e de Oklahoma.3,5-7 Esses dados revelam a raridade da doença, mas certamente existem muitos casos subdiagnosticados devido ao desconhecimento da patologia por parte dos profissionais médicos. Há predomínio no sexo feminino na razão aproximada de 2 a 3:1, com acometimento de indivíduos especialmente na terceira e quarta décadas de vida,1,6,7 como podemos observar no gráfico 1, do registro de Oklahoma,7 e a doença é ainda mais rara em pacientes com menos de 18 anos de idade.3 Há predomínio de negros, de acordo com registro americano,7 e de caucasianos, conforme registros europeus.5,6
A PTT pode ser idiopática (primária), o que reflete a maioria dos casos, ou estar associada a uma condição precipitante (secundária).1 As causas secundárias são variadas, como podemos observar no gráfico 2.1 Nesse gráfico, as porcentagens são aproximadas e foram sintetizadas com base em vários registros, por Chiasakul et al.1 A PTT congênita é ainda mais rara, correspondendo a aproximadamente 5% de todos os casos de PTT.1
A PTT é causada pela deficiência da enzima ADAMTS13 que cliva os multímeros do FVW.2 Essa deficiência pode ser congênita, devido a mutações no gene da enzima ou adquirida (autoimune) pela presença de autoanticorpos anti-ADAMTS13.8 Os autoanticorpos são geralmente do subtipo IgG e existem duas classes, a dos inibidores e a dos não inibidores.8 Os inibidores estão presentes entre 50% e 90% dos pacientes e seu mecanismo é a inibição da proteólise do FVW mediada pela ADAMTS13.8 Os anticorpos não inibidores são responsáveis pelos outros casos de PTTa, e seu mecanismo de ação proposto é de redução da meia-vida da enzima.3,8
A deficiência grave da enzima (<10%) induz ao acúmulo de multímeros do FVW com formação de microtrombos plaquetários na microcirculação sistêmica.6 (Figura 1) A trombocitopenia ocorre por consumo plaquetário nesses microtrombos, os quais, induzindo a fragmentação eritrocitária, justificam a anemia hemolítica intravascular.3 A presença abundante de hemácias fragmentadas (esquizócitos) é um achado fundamental na hematoscopia do sangue periférico dos pacientes com PTT.3 (Figura 2) A obstrução da microcirculação justifica os insultos isquêmicos de vários órgãos e sistemas, o que se reflete na clínica neurológica, gastrointestinal, cardíaca e renal que os pacientes podem apresentar.3
A PTTa compartilha dos comemorativos das MATs, como anemia, trombocitopenia e dano à microcirculação.2 A doença se instala de forma aguda,3 com espectro da apresentação clínica inicial muito amplo, de modo que alguns pacientes podem ter poucos sintomas associados à anemia e trombocitopenia, enquanto outros apresentam disfunções orgânicas graves.2
A AHMA e a trombocitopenia são um marco na PTT; estão presentes em todos os casos e são fundamentais para a suspeita diagnóstica.1 A anemia tem características hemolíticas como reticulocitose, bilirrubina indireta elevada, haptoglobina consumida e LDH muito alto, além da presença de esquizócitos (>1%) no sangue periférico.1 A mediana da hemoglobina varia de 7,7 a 8,7 g/dL nos principais registros.5,6,9 O teste da antiglobulina direta (Coombs Direto) é negativo, o que afasta a possibilidade de anemia hemolítica autoimune.5 A trombocitopenia em geral é grave, com mediana que varia de 15.000 a 17.000/mm.3,5 As manifestações clínicas secundárias à anemia e à trombocitopenia são muito comuns e podem ser as únicas presentes ao diagnóstico.1 A síndrome anêmica (p. ex. fadiga e dispneia), presente em mais de 60% dos casos,9 é comum devido à sua natureza aguda e à intensidade de moderada a grave. O quadro hemorrágico cutâneo- mucoso (p. ex. petéquias, equimoses e hipermenorreia), presente em mais de 50% dos pacientes,5,9 decorre da trombocitopenia grave por consumo. A febre é um sinal inespecífico observado na PTTa entre 23% e 40% dos casos.5,6,9
Os sintomas secundários aos eventos isquêmicos estão presentes em até 80% dos pacientes ao diagnóstico e reforçam a suspeita de PTTa num paciente com AHMA e trombocitopenia grave.5 As queixas neurológicas são mais comuns, variando desde cefaleia até coma, flutuantes no início, com piora progressiva com o passar das horas e dos dias quando não há tratamento efetivo.4-6,9,10 As neuroimagens costumam ser normais.1 As manifestações gastrointestinais também são muito comuns, porém pouco específicas, como náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia.6,9
O comprometimento cardíaco é frequente, porém subclínico na maioria das vezes.9 É mais observado por meio de achados eletrocardiográficos e especialmente por elevação da troponina.5 Os rins também são alvo na PTTa, mas seu envolvimento não é tão comum como o observado em outras formas de MAT.1,2 O comprometimento renal normalmente é leve, limitando-se aos estágios 1 a 3, sem insuficiência renal grave e sem necessidade dialítica ao diagnóstico.1,2 A frequência de acometimento dos órgãos-alvo observada nos principais registros está resumida na tabela 1.4-6,9,10
A pêntade classicamente relatada na era pré-plasmaférese, caracterizada por AHMA, trombocitopenia, febre, insuficiência renal aguda e manifestações neurológicas, atualmente é rara (<5% dos casos) ao diagnóstico.5,9 O envolvimento de outros órgãos pode ser observado em resultados de autópsias como as de baço, pâncreas, tireoide e adrenais, porém as manifestações clínicas do envolvimento de outros órgãos são incomuns.3,10
Os pacientes com manifestações neurológicas ou qualquer outro comprometimento grave de órgão-alvo, com idade >60 anos e/ou desidrogenase lática (LDH) >10 vezes o normal apresentam pior prognóstico e são considerados de alto risco.11 O registro inglês demonstrou que a ECG <15 e a troponina elevada são fatores de risco isolados e aumentam a mortalidade em 9 e 6 vezes, respectivamente.4
Mesmo após a remissão, os pacientes com PTTa podem experimentar algumas sequelas que prejudicam a qualidade de vida e, em última análise, podem reduzir a sobrevida.12 O dano microvascular difuso no quadro agudo justifica essas sequelas, portanto quanto mais tardio for o diagnóstico, maiores serão a morbidade e a mortalidade.12 A longo prazo, os pacientes com PTTa em remissão podem desenvolver depressão (44%, de acordo o registro de Oklahoma),13 ansiedade, distúrbios cognitivos (de memória e concentração), hipertensão arterial sistêmica, doenças autoimunes (especialmente lúpus eritematoso sistêmico), microalbuminúria, complicações gestacionais (especialmente pré-eclâmpsia) e maior mortalidade.12-15
Esses dados prognósticos ressaltam a importância do conhecimento prévio da doença para diagnóstico precoce, antes mesmo das manifestações clínicas secundárias ao dano isquêmico na microcirculação, o que permite resposta mais rápida ao tratamento, redução da mortalidade e melhora da qualidade de vida.
Em resumo, o paciente típico da PTTa é a mulher jovem (idade mediana de 40 anos) e sem comorbidades, com instalação aguda de AHMA e trombocitopenia grave, associadas ou não a sintomas de comprometimento de órgãos-alvo.1 Deve-se suspeitar de PTT em todos os pacientes com AHMA e trombocitopenia, a não ser que haja outra causa óbvia que justifique essa MAT.1
CABLIVI 10mg (caplacizumabe). Pó e solvente para solução injetável. Indicações: adultos com episódio de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida (PTT adquirida), em conjunto com a troca plasmática e imunossupressão. Contraindicações: reações de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. Advertências e Precauções: caplacizumabe aumenta o risco de sangramento. Interrompa o uso de CABLIVI® se ocorrer sangramento clinicamente significativo. Se necessário, o concentrado de fator de von Willebrand pode ser administrado para corrigir rapidamente a hemostasia. Gravidez: CABLIVI® deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios para a mãe superarem os riscos potenciais, incluindo aqueles para o feto. Lactação: CABLIVI® deve ser utilizado durante a amamentação apenas se os benefícios para a mãe superarem os riscos potenciais, incluindo os da criança amamentada. Interações medicamentosas: Nenhum estudo relacionado a interação medicamentosa foi conduzido com caplacizumabe. Reações adversas: as reações adversas mais frequentemente relatadas nos ensaios clínicos foram epistaxe, dor de cabeça e sangramento gengival. O evento adverso grave mais comum foi a epistaxe. Posologia: CABLIVI® deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento de microangiopatias trombóticas. Primeiro dia de tratamento: injeção intravenosa de 10 mg antes da troca plasmática, seguida por injeção subcutânea de 10 mg após a conclusão da troca plasmática naquele dia. Segue-se administração subcutânea diária de 10 mg de caplacizumabe após a conclusão de cada troca plasmática durante o período de tratamento diário de troca plasmática e 30 dias após a interrupção do tratamento diário de troca plasmática. Se, no final deste período, houver evidência de doença imunológica não resolvida, recomenda-se otimizar o regime de imunossupressão e continuar a administração subcutânea diária de 10 mg de caplacizumabe até que os sinais da doença imunológica subjacente sejam resolvidos.