Bup® (cloridrato de bupropiona) é indicado no tratamento de doenças depressivas ou na prevenção de recaídas e recorrências de episódios depressivos após resposta inicial satisfatória.
A eficácia de cloridrato de bupropiona no tratamento da depressão em adultos foi demonstrada em dois estudos controlados com placebo, de oito semanas de duração. No primeiro estudo, que utilizou dose fixa, cloridrato de bupropiona 150 mg/dia e 300 mg/dia foi superior ao placebo no escore total da escala HAM-D (Escala de Hamilton para Depressão), no escore de Impressão Clínica Global de Gravidade (CGI-S) e Impressão Clínica Global de Melhora (CGI- I). No estudo com dose flexível, o cloridrato de bupropiona 50 mg-150 mg administrado uma vez ao dia foi superior ao placebo no escore total da HAM-D, MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para Depressão), CGI-S e CGI-I, enquanto o cloridrato de bupropiona 50 mg-150 mg administrado duas vezes ao dia foi alcançou superioridade estatisticamente significante em todas as quatro escalas de depressão1, 2.
O cloridrato de bupropiona também demonstrou eficácia antidepressiva comparável aos ISRSs sertralina, fluoxetina e paroxetina em estudos controlados com pacientes, com até 16 semanas de duração. O primeiro deles foi um ensaio em indivíduos adultos comparando cloridrato de bupropiona 150 mg-300 mg/dia com sertralina 50 mg-200 mg/dia. Em seguida, dois estudos controlados com placebo de oito semanas de duração, em pacientes adultos, comparando cloridrato de bupropiona 150 mg-400 mg/dia com sertralina 50 mg-200 mg/dia; e dois comparando cloridrato de bupropiona 150 mg-400 mg/dia com fluoxetina 20 mg-60 mg/dia. Em idosos, um estudo controlado de seis semanas comparou cloridrato de bupropiona 100 mg-300 mg/dia com paroxetina 10 mg-40 mg/dia. Em todos os estudos, cloridrato de bupropiona e os ISRSs tiveram eficácia semelhante no tratamento de depressão pelas escalas HAM-D, CGI-I e CGI-S. A incidência de disfunção sexual (baseada no critério DSM-IV e medida por entrevistas) foi significativamente maior com os ISRSs fluoxetina e sertralina do que com bupropiona. Adicionalmente, a bupropiona foi associada à menor incidência de sedação quando comparada a todos os ISRSs3, 4, 5, 6, 7, 8.
Pacientes que responderam ao tratamento de oito semanas com cloridrato de bupropiona 300 mg/dia foram randomizados para continuar tomando a mesma dosagem de cloridrato de bupropiona ou placebo. Os pacientes que continuaram recebendo cloridrato de bupropiona experimentaram índices de recaída significativamente menores nas 44 semanas subsequentes, quando comparados àqueles que receberam placebo. A bupropiona foi bem tolerada durante uma terapia de longo prazo, sem alterações clinicamente significativas nos sinais vitais e com perda de peso modesta, que aumentava quanto maior o peso corporal no início do tratamento9.
GlaxoSmithKline internal document. A multicenter evaluation of the safety and efficacy of 150 mg/day and 300 mg/day of bupropion HCl sustained-release versus placebo in depressed outpatients. THRS/93/0024/00 (protocol 203).
GlaxoSmithKline internal document. A multicenter evaluation of the safety and efficacy of two flexible doses of Wellbutrin® sustainedrelease versus placebo in depressed outpatients. THRS/94/0033 (protocol 212).
Kavoussi RJ, Segraves RT, Hughes AR, et al. Double-blind comparison of bupropion sustained release and sertraline in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1997; 58: 532-537.
Croft H, Settle E, Houser T, et al. A placebo-controlled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual functioning of sustained-release bupropion and sertraline. Clin Ther 1999; 12: 643-658.
Coleman CC, Cunningham LA, Foster VJ, et al. Sexual dysfunction associated with the treatment of depression: a placebo-controlled comparison of bupropion sustained release and sertraline treatment. Annals of Clinical Psychiatry 1999; 11(4): 205-215.
Coleman C, King B, Bolden-Watson C, et al. A placebo-controlled comparison of the effects on sexual functioning of bupropion sustained release and fluoxetine. Clin Ther 2001; 23(7): 1040-1058.
GlaxoSmithKline internal document. A multicenter, double-blind, placebo-controlled comparison of the safety and efficacy and effects on sexual functioning of Wellbutrin® (bupropion HCl) sustained release (SR) and fluoxetine in outpatients with moderate to severe recurrent major depression. RM2000/00500/00 (protocol AK1A4006).
Weihs KL, Settle EC, Batey SR, et al. Bupropion sustained release versus paroxetine for the treatment of depression in the elderly. J Clin Psychiatry 2000; 61(3): 196-202.
Weihs KL, Houser TL, Batey SR et al. Continuation phase treatment with bupropion SR effectively decreases the risk for relapse of depression Biol Psychiatry 2002; 51: 753-7613.
Em um estudo com voluntários sadios, não foi observado nenhum efeito clinicamente significativo dos comprimidos de liberação prolongada de bupropiona (450 mg/dia) no intervalo de QTcF após 14 dias de tratamento.
Três estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode ser aumentada quando os comprimidos de ação lenta são ingeridos com alimentos. Quando os comprimidos foram tomados após a alimentação, a Cmáx da bupropiona aumentou 11%, 16% e 35% nos três ensaios. A exposição geral (ASC) à bupropiona elevou-se 17%, 17% e 19% nos três estudos.
A eritroidrobupropiona não pode ser medida no plasma após uma dose única de cloridrato de bupropiona. Os metabólitos ativos são posteriormente metabolizados em metabólitos inativos e excretados na urina. Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, primariamente pelo CYP2B6 e que o sistema enzimático citocromo P450 não está envolvido na formação da treoidroxibupropiona (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores competitivos, relativamente fracos, da isoenzima CYP2D6, com valores de Ki de 21 e 13,3 μM, respectivamente. Em voluntários que metabolizam largamente pela isoenzima CYP2D6, a administração concomitante de bupropiona e desipramina resultou em aumento da Cmáx e da ASC da desipramina de duas e cinco vezes, respectivamente. Esse efeito tende a permanecer por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Uma vez que a bupropiona não é metabolizada pela via CYP2D6, a desipramina não afeta a farmacocinética da bupropiona. Recomenda-se cuidado quando cloridrato de bupropiona é administrado com substratos da via CYP2D6 (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A eliminação da bupropiona e de seus principais metabólitos pode ser reduzida pelo comprometimento da função renal (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Em indivíduos com insuficiência renal em fase terminal ou insuficiência renal de moderada a grave, a exposição à bupropiona e seus metabólitos pode ser aumentada.
A farmacocinética da bupropiona e de seus metabólitos ativos não foi estatisticamente diferente em pacientes com cirrose de leve a moderada, em comparação a voluntários sadios. Entretanto, nestes pacientes observou-se uma variabilidade maior na farmacocinética em relação a indivíduos sadios. Em pacientes com cirrose hepática grave, a Cmáx e a ASC da bupropiona foram significativamente aumentadas (diferença média de, aproximadamente, 70% e três vezes, respectivamente) e mais variáveis, quando comparadas aos valores de voluntários sadios. O tempo de meia-vida também foi aumentado em, aproximadamente, 40%. Para os metabólitos, a Cmáx média foi menor (em aproximadamente 30% a 70%), a ASC média tendeu a ser maior (em aproximadamente 30% a 50%), o Tmáx médio foi retardado (em aproximadamente 20 horas) e as meias-vidas aumentadas (aproximadamente de duas a quatro vezes), quando comparados aos valores encontrados em voluntários sadios (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Bup® (cloridrato de bupropiona) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou a qualquer componente da fórmula.
Bup® (cloridrato de bupropiona) não deve ser administrado em pacientes tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência de convulsões é dependente da dose. É contraindicada a administração concomitante de inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) ou o uso de bupropiona dentro de até 14 dias após a interrupção do tratamento com IMAOs.
Bup® (cloridrato de bupropiona) é contraindicado a pacientes em processo de descontinuação abrupta do uso de sedativos ou álcool.
Bup® (cloridrato de bupropiona) não deve ser utilizado concomitantemente a outros medicamentos que contenham bupropiona.
A dose recomendada de Bup® (cloridrato de bupropiona) não deve ser excedida, uma vez que a bupropiona está associada a risco de convulsão dependente da dose. A incidência de convulsões com Bup® (cloridrato de bupropiona) em doses maiores que 300 mg/dia é de aproximadamente 0,1%.
O risco de convulsão decorrente do uso de bupropiona parece estar fortemente associado à presença de fatores predisponentes. Portanto, Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser administrado com extrema precaução em pacientes com uma ou mais condições predisponentes que possam baixar o limiar da convulsão. Tais condições incluem:
Além disso, os cuidados devem ser redobrados em circunstâncias clínicas associadas a aumento do risco de convulsões. Tais circunstâncias incluem abuso de álcool ou sedativos (ver item 4. CONTRAINDICAÇÕES), diabetes tratado com hipoglicemiantes ou insulina e uso de estimulantes ou produtos anorexígenos.
Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser descontinuado e não deve ser reiniciado em pacientes que apresentem convulsão durante o tratamento.
Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser suspenso imediatamente em pacientes que apresentem reações de hipersensibilidade durante o tratamento (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os médicos devem estar cientes de que os sintomas podem permanecer, mesmo após a suspensão do medicamento.
No fígado, a bupropiona é extensamente metabolizada em metabólitos ativos que serão posteriormente metabolizados. Não existe diferença estatisticamente significativa na farmacocinética da bupropiona entre pacientes com cirrose hepática moderada e voluntários sadios.
Entretanto, os níveis plasmáticos de bupropiona apresentaram maior variabilidade entre pacientes individuais. Portanto, Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática. A redução na frequência das doses deve ser considerada em indivíduos com cirrose hepática de leve a moderada (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades
Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com cirrose hepática grave. Nestes indivíduos, a frequência das doses deverá ser reduzida, uma vez que níveis sanguíneos de bupropiona podem mostrar-se substancialmente aumentados, podendo ocorrer acúmulo desta substância numa extensão maior do que a usual (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Após a passagem pelo fígado, a bupropiona é metabolizada, e os metabólitos ativos são excretados pelos rins. Portanto, pacientes com insuficiência renal devem iniciar o tratamento com doses e/ou frequência reduzidas, já que a bupropiona e seus metabólitos tendem a se acumular numa extensão maior do que a usual nestes indivíduos (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas). O paciente deve ser cuidadosamente monitorado em relação às possíveis reações adversas (por exemplo, insônia, boca seca e convulsões), que podem indicar altos níveis da droga ou de seus metabólitos.
Entretanto, a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à bupropiona não pode ser ignorada. Por isso, uma redução da dosagem e/ou da frequência das doses pode ser requerida (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas).
Deve-se reconhecer que o início de alguns sintomas neuropsiquiátricos pode estar relacionado tanto com a doença subjacente ou com a terapia medicamentosa (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS – Sintomas neuropsiquiátricos incluindo mania e transtorno bipolar).
Sintomas neuropsiquiátricos foram relatados (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Em particular, sintomas psicóticos e maníacos têm sido observados principalmente em pacientes com histórico de doenças psiquiátricas. Além disso, um episódio depressivo maior pode ser a manifestação inicial do transtorno bipolar. Em geral, considera-se (embora isso não tenha sido estabelecido em estudos controlados) que tratar esse episódio com um antidepressivo como monoterapia pode aumentar a probabilidade de precipitação de um episódio misto/maníaco em pacientes com risco de apresentar transtorno bipolar. Dados clínicos limitados sobre o uso de bupropiona em combinação com estabilizadores do humor em indivíduos com histórico de transtorno bipolar sugerem baixo índice de mudança para mania. Antes de iniciar o tratamento com antidepressivo, os pacientes devem ser adequadamente avaliados para determinar se correm risco de apresentar transtorno bipolar. Essa avaliação deve englobar histórico psiquiátrico detalhado, incluindo histórico familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão.
É limitada a experiência clínica com o uso de bupropiona para tratar a depressão em pacientes com doença cardiovascular. Deve-se ter cautela no uso de Bup® (cloridrato de bupropiona) nestes pacientes. No entanto, a bupropiona foi geralmente bem tolerada em estudos sobre interrupção do tabagismo em pacientes com doença cardiovascular isquêmica (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Em estudo que incluiu indivíduos não deprimidos (incluindo fumantes e não-fumantes) com hipertensão de estágio I não tratada, a bupropiona não produziu efeito estatisticamente significativo sobre a pressão arterial. No entanto, relatos espontâneos de aumento da pressão arterial (algumas vezes grave) foram recebidos (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS). O uso concomitante de bupropiona e de um Sistema Transdérmico de Nicotina pode resultar em elevação da pressão arterial (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A bupropiona é destinada apenas para uso oral. A inalação de comprimidos triturados ou a injeção de bupropiona dissolvida foram relatadas, podendo levar a uma rápida liberação e absorção, além de potencial overdose. Convulsões e/ou casos de morte foram relatados quando a bupropiona foi administrada por via intranasal ou por injeção parenteral.
Um estudo retrospectivo de banco de dados de atendimento incluiu 7.005 bebês. Segundo esses dados, entre os bebês de mulheres que fizeram uso de bupropiona no primeiro trimestre de gravidez (n=1.213 bebês) a frequência de malformações congênitas foi de 2,3% e a de malformações cardiovasculares de 1,1%. Entre os bebês daquelas que nesse mesmo período de gestação tomaram outros antidepressivos (n=4.743 bebês), as proporções foram as mesmas: 2,3% e 1,1%, respectivamente. Os índices referentes aos bebês cujas mães só usaram bupropiona após o primeiro trimestre de gravidez (n=1.049 bebês) foram de 2,2% e 1%, respectivamente.
Foi demonstrado que a bupropiona e seus metabólitos são excretados pelo leite materno. Portanto, devido às potenciais reações adversas, recomenda-se que mães que estejam recebendo tratamento com Bup® (cloridrato de bupropiona) não amamentem.
Categoria D de risco na gravidez – Há evidências de risco em fetos humanos. Só usar se o benefício justificar o risco potencial. Em situação de risco de vida ou em caso de doenças graves para as quais não se possa utilizar drogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes.
Como ocorre com outras substâncias que atuam no sistema nervoso central, a bupropiona pode afetar a capacidade de desenvolver tarefas que requeiram raciocínio ou outras habilidades cognitivas e motoras. Dessa forma, os pacientes devem ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas até que estejam certos de que Bup® (cloridrato de bupropiona) não afetou adversamente seu desempenho.
A bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, principalmente através do citocromo P450 IIB6 (CYP2B6) (ver Propriedades farmacocinéticas). Deve-se ter cuidado ao administrar Bup® (cloridrato de bupropiona) concomitantemente a drogas que afetam a isoenzima CYP2B6, tais como orfenadrina, ciclofosfamida, isofosfamida, ticlopidina e clopidogrel.
Embora a bupropiona não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, estudos in vitro com P450 humanos têm demonstrado que a bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidoras da via CYP2D6. Em um estudo de farmacocinética em humanos, a administração de bupropiona aumentou os níveis plasmáticos da desipramina. Esse efeito foi mantido por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Por esse motivo, o início de terapia concomitante com drogas predominantemente metabolizadas por essa isoenzima (tais como betabloqueadores, antiarrítmicos, ISRSs, TCAs e antipsicóticos) deve começar pela dose inferior, segundo a faixa terapêutica desta medicação. Se Bup® (cloridrato de bupropiona) for adicionado ao tratamento de pacientes que já estejam recebendo drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve ser considerada a redução da dose da medicação original, particularmente no caso daquelas medicações com estreito índice terapêutico (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).
Dados clínicos limitados sugerem maior incidência de reações adversas neuropsiquiátricas em indivíduos que recebem bupropiona concomitantemente com levodopa ou amantadina. Recomenda-se cautela na administração de Bup® (cloridrato de bupropiona) a pacientes que recebem levodopa ou amantadina.
O uso concomitante de Bup® (cloridrato de bupropiona) e Sistemas Transdérmicos de Nicotina (STN) pode resultar na elevação da pressão sanguínea.
Ensaios sugerem que a exposição à bupropiona pode ser aumentada quando os comprimidos de liberação prolongada são tomados junto com alimentos (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).
Os comprimidos de Bup® (cloridrato de bupropiona) devem ser engolidos inteiros. Os comprimidos não podem ser partidos, triturados e nem mastigados, pois isso pode ocasionar elevação do risco de eventos adversos, inclusive convulsões.
Bup® (cloridrato de bupropiona) comprimidos deve ser administrado duas vezes ao dia, com intervalo mínimo de 8 horas entre as doses.
O efeito antidepressivo completo de Bup® (cloridrato de bupropiona) pode não ser evidente até depois de algumas semanas de tratamento, assim como acontece com quase todos os antidepressivos.
Considera-se que episódios agudos de depressão necessitam de seis meses ou mais de terapia com drogas antidepressivas. Bup® (cloridrato de bupropiona) (300 mg/dia) tem demonstrado eficácia durante tratamentos prolongados (estudos com até um ano de duração).
Não é indicado o uso de Bup® (cloridrato de bupropiona) em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
A segurança e a eficácia de Bup® (cloridrato de bupropiona) comprimidos em pacientes com menos de 18 anos não foram estabelecidas.
A maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à bupropiona não pode ser ignorada. Dessa forma, a redução na frequência e/ou na dosagem pode ser requerida (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Devido à maior variação da farmacocinética em pacientes com cirrose hepática de leve a moderada, deve ser considerada a redução na frequência da dosagem (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Nos pacientes com cirrose hepática grave, Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser utilizado com extrema cautela e a dose não deve exceder 150 mg em dias alternados (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
O tratamento de pacientes com insuficiência renal deve ser iniciado com doses e/ou frequência reduzidas, já que a bupropiona e seus metabólitos tendem a se acumular numa extensão maior que a usual nestes pacientes (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Reações muito comuns (>1/10): insônia, cefaleia, boca seca, transtornos gastrintestinais como náusea e vômito.
Reações comuns (>1/100 e 1≤10): reações de hipersensibilidade, como urticária; anorexia, agitação, ansiedade; tremor, vertigem, transtornos no paladar; transtornos na visão; tinido; aumento da pressão sanguínea (em alguns casos, grave), calor e rubor; dor abdominal, constipação; rash, prurido, sudorese; febre, dor no peito, astenia.
Reações incomuns (>1/1000 e ≤1/100): perda de peso; depressão, confusão mental; taquicardia; distúrbios de concentração.
Reação rara (>1/10.000 e ≤1/1.000): convulsões (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Reações muito raras (≤1/10.000): reações de hipersensibilidade mais graves, incluindo angioedema, dispneia, broncoespasmo e choque anafilático; artralgia, mialgia e febre também foram relatadas em associação com rash e outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade tardia. Esses sintomas podem lembrar a Doença do soro. Agressão, hostilidade, irritabilidade, inquietação, alucinações, sonhos anormais, despersonalização, delírio, ideação paranoide; alterações da glicemia; distonia, ataxia, parkinsonismo, alterações na coordenação motora, alterações de memória, parestesias, síncopes; palpitações; vasodilatação, hipotensão postural; elevação no nível de enzimas hepáticas, icterícia, hepatite; eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson; movimentos involuntários; aumento da frequência urinária ou retenção urinária.
Gerais: artralgia, mialgia e febre com erupção cutânea e outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade tardia. Estes sintomas podem assemelhar-se à doença do soro (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES);
Cardiovascular: hipertensão (em alguns casos grave), hipotensão ortostática, bloqueio cardíaco de terceiro grau; Endócrino: síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético, hiperglicemia e hipoglicemia; Gastrointestinal: esofagite e hepatite;
Sistema nervoso: agressão, coma, suicídio completo, delírio, sonhos anormais, ideias paranoicas, parestesia, inquietação, tentativa de suicídio e discinesia tardia desmascarada;
Tratamento: na ocorrência de superdose, o paciente deve ser hospitalizado. ECG e sinais vitais devem ser monitorados.