Chris Redfield, herói que volta ao Resident Evil, segue no encalço do mal ao redor do mundo. Após se juntar a uma nova organização, Chris segue para a África, onde a última ameaça bioterrorista está transformando as pessoas e animais da cidade em criaturas ensandecidas e sem controle.
A ele se junta uma nova parceira, Sheva Alomar, que oferece sua força, inteligência e habilidades de tiro à missão. Para sobreviver, Chris e Sheva devem trabalhar juntos para encarar os desafios de descobrir a verdade por trás desta trama maligna.