O projeto de Lesseps constituía-se na abertura de um canal ao nível do mar. Entretanto, na prática, os seus engenheiros nunca conseguiram uma solução prática para o problema do curso do rio Chagres, que atravessava em diversos pontos o traçado projetado para o canal. Além disso, a abertura deste ao nível do mar, implicava na completa drenagem daquele rio, um desafio para a engenharia da época.
As obras iniciaram-se em 1880, com base na experiência de Suez. Entretanto, as diferenças de tipo de terreno, relevo e clima constituíram-se em desafios consideráveis. Chuvas torrenciais, enchentes, desmoronamentos e altíssimas taxas de mortalidade de trabalhadores devido a doenças tropicais, nomeadamente a malária e a febre amarela, causaram demoras imprevistas no projeto original. Em 1885, o plano inicial de um canal ao nível do mar foi alterado, passando a incluir uma comporta. Mas, após quatro anos de investimentos e trabalho, a companhia veio a falir.