Bolsa 19/04672-0 - Biologia computacional, Biologia de sistemas - BV FAPESP
Identificação de seleção preferencial de transcritos de microRNAs 3p e 5p em verte...
Processo: 19/04672-0
Pesquisador responsável: Frederico Moraes Ferreira
Beneficiário: Larissa Paraiso da Silva
Assunto(s): Biologia computacional Biologia de sistemas Nefrologia Doenças renais policísticas MicroRNAs Gene PKD1 Modelos animais de doenças
O propósito do presente projeto é realizar a análise do perfil de miRNAs renais do modelo animal haploinsuficiente para Pkd1, gene mutado na Doença Renal Policística Autossômica Dominante (DRPAD). Esta é a desordem renal monogênica mais comum com prevalência populacional de 1:400 a 1:1000. Ela caracteriza-se pela expansão cística renal bilateral seguida de perda gradual da função renal, enquanto sua natureza sistêmica é refletida por manifestações extra-renais envolvendo fígado e sistema vascular. É uma enfermidade muito grave e debilitante, a qual metade dos pacientes evolui para a doença renal em estágio terminal aproximadamente nos seus 54 anos de idade e iniciam terapia hemodialítica ou transplante. Trata-se, portanto, de uma desordem de elevada relevância médica, social e econômica para o país e, conseguinte, de grande interesse para a comunidade científica. A formação de cistos na DRPAD é disparada por mutações nos genes PKD1 ou PKD2, que codificam, respectivamente, para as policistinas-1 (PC1) e -2 (PC2). A primeira possui função provável de um receptor mecanossensor transmembrana. PC2, por sua vez, é um canal catiônico não seletivo e permeável a cálcio. Estas duas proteínas interagem entre si e com vários outros parceiros de ligação para realizar eventos de ativação/inativação de vias moleculares de regulação de cálcio, apoptose e proliferação celular. Com efeito, a ruptura de interações das policistinas com componentes de vias como Wnt, mTOR, STAT3 e JAK2/STAT1 é traduzida em um número de anormalidades intracelulares. Problemas nas vias mencionadas também podem impactar a divisão celular, contribuindo para o crescimento cístico. O alvo do presente estudo é a determinação de miRNAs diferencialmente expressos atuantes em vias moleculares associadas ao modelo animal da DRPAD. Este tipo de estudo vem sendo empregado para a descoberta de potenciais marcadores de diagnóstico, progressão e prognóstico de várias doenças, assim como para a identificação de novos alvos terapêuticos. No contexto apresentado, espera-se contribuir para a compreensão dos mecanismos moleculares da DRPAD, particularmente, nos cenários em que há perda de função de um dos genes alelos relacionados à doença. Para tanto, será realizado a análise do perfil de expressão dos miRNAs no modelo de haploinsuficiência Pkd1+/-. Os resultados esperados incluem a identificação de miRNAs diferencialmente expressos responsáveis pelas características fundamentais representadas no modelo animal; e possivelmente, a identificação de genes, vias moleculares associadas a progressão, prognóstico e potenciais alvos terapêuticos para a DRPAD.