Bolsa 11/22212-4 - Dobramento de proteína, Chaperonas moleculares - BV FAPESP
Processo: 11/22212-4
Supervisor no Exterior: Conceição A. S. A. Minetti
Vinculado à bolsa: 10/05417-9 - Investigação do efeito de polifenóis no mecanismo de formação de fibrilas amilóides, BP.DR
Assunto(s): Dobramento de proteína Chaperonas moleculares Calorimetria
Chaperonas moleculares, também descritas como proteínas de choque térmico (Heat shock protein, Hsp) atuam contra agregação e enovelamento incorreto de proteínas. O enovelamento incorreto de proteínas causa perda de função, originando doenças como Alzheimer e Parkinson e alguns tipos de câncer com subsequente diminuição da expectativa de vida. A Hsp90 é uma das chaperonas moleculares mais importantes, considerada essencial para a viabilidade celular em eucariotos e está normalmente associada a proteínas atuantes no ciclo e sinalização celular. Além disso, recentemente foi implicada com a estabilização do fenótipo tumoral de diversos tipos de câncer. A interação com co-chaperonas, proteínas auxiliares das chaperonas, permite que a Hsp90 atue como uma proteína "hub", ou seja, um ponto central de regulação de diversas proteínas e de certa forma de diversas vias de regulação. Muitas das co-chaperonas possuem um ou mais domínios TPR que interagem com o C-terminal da Hsp90. Resultados recentes do nosso grupo mostra o mapeamento dos resíduos de aminoácidos envolvidos na interação entre o domínio C-terminal Hsp90 (C-Hsp90) e a TPR Tom70 através da técnica de cross-linking acoplada à LC-MS/MS. Com isso, o objetivo nesse projeto é usar técnicas de calorimetria para a caracterização termodinâmica da interação entre essas proteínas baseado em nosso resultado prévio. Esperamos com isso, ajudar a definir os parâmetros de interação e gerar conhecimento ao nível molecular que permita a criação de estratégias de intervenção no funcionamento da Hsp90, uma proteína alvo no tratamento de câncer. Além disso, a cliente p53 da Hsp90, proteína supressora de tumor pode, em condições específicas, agregar e formar espécies ordenadas características de fibrilas amiloides. Experimentos de agregação realizados em nosso laboratório mostraram que a Hsp90 foi capaz de inibir a agregação da p53 WT e do mutante R248Q. Diante disso, pretendemos nesse trabalho também investigar características termodinâmicas da interação entra a p53(e mutante) e a Hsp90. (AU)