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A geração de vida é uma experiência única para todas as mães. Qual é o papel da Química nessa incrível jornada biológica?
Início da vida: Fecundação
A formação e desenvolvimento do zigoto pela união do espermatozoide e óvulo são conhecidos, pelo menos, desde 17591. Mas, o mecanismo bioquímico envolvido só começou a ser elucidado no começo deste século.
Dentre outras camadas, o óvulo é circundado por uma camada glicoprotéica conhecida como zona pelúcida. Após a passagem pela camada mais externa, a coroa radiata, o espermatozoide deve vencer a barreira imposta pela zona pelúcida para iniciar o processo de fusão plasmática.
Ao analisar a zona pelúcida através de diferentes técnicas de espectrometria de massas, à procura de carboidratos relevantes à ligação espermatozoide-óvulo, um grupo de pesquisa liderado por ingleses descobriu2 em 2011 uma sequência de sialil-Lewisx que interfere na ligação espermatozoide-óvulo. O sialil-Lewisx de sequência [NeuAca2-3Galb1-4(Fuca1-3)GlcNAc] é uma selectina bem conhecida, sendo a sequência terminal mais abundante em N- e O-glicanos humanos da zona pelúcida. No estudo, a ligação espermatozoide-zona pelúcida foi largamente inibida por glicoconjugados em solução terminados com sequências de sialil-Lewisx ou por anticorpos dirigidos contra esta sequência. Assim, conclui-se que a sequência de sialil-Lewisx representa o principal carboidrato de ligação na zona pelúcida. Entretanto, alguns espermatozoides ainda se ligaram à zona pelúcida, indicando que poderia haver uma proteína desconhecida atuando na identificação e ligação do espermatozoide.
Em 2005, pesquisadores japoneses3 identificaram uma proteína no acrossoma (cabeça do espermatozoide) que continha um domínio semelhante ao de imunoglobulina e resíduos de cisteína se especula formar uma ponte dissulfeto. A batizaram de izumo, sendo responsável por sua identificação ao óvulo. Na verdade, izumo forma uma família de proteínas, possuindo um domínio de imunoglobulina (Ig) e outro N-terminal, entretanto suas funções específicas e a codificação ainda são desconhecidas.
Finalmente em 2014, uma equipe britânica4 identificou uma proteína receptora - receptor de folato-4 (Folr4) -, batizada de juno e localizada na zona pelúcida, que faria a contraparte de izumo na identificação extracelular em chave-fechadura. Após uma acoplagem bem sucedida, o espermatozoide se integra totalmente ao óvulo, enquanto que a proteína juno desaparece rapidamente da superfície para evitar uma acoplagem adicional, ou seja, evitar uma segunda fusão, sendo esta a primeira ação do organismo para diminuir a ocorrência de gêmeos.
Quando o espermatozoide faz o complexo proteico, de estrutura ainda não elucidada, é induzida a reação acrossômica: liberação das enzimas contidas no acrossoma, permitindo a penetração do espermatozóide através da zona pelúcida até a membrana citoplasmática do ovócito. Quando as membranas citoplasmáticas do espermatozoide e do ovócito entram em contato , ocorre a reação cortical: exocitose das enzimas dos grânulos corticais localizados na periferia do ovócito. Essas enzimas induzem ligações cruzadas permanentes entre as glicoproteínas, provocando a inativação dos receptores e endurecimento da outrora camada gelatinosa. Essas reações em cadeia impedem a penetração de outro espermatozoide (polispermia) no ovócito, sendo um meio adicional usado pelo organismo para diminuir a ocorrência de gêmeos.
Com a fusão entre as membranas citoplasmáticas, o conteúdo genético do espermatozoide (pró-núcleo masculino) e o do ovócito (pró-núcleo feminino) são fundidos e consequentes clivagens ocorrem, do agora zigoto, seguida pela especialização das células e de seu amadurecimento.
O hipotálamo e a glândula pituitária (hipófise) regulam e comandam os níveis e períodos dos hormônios durante a vida da mulher. Com cerca de 1cm de diâmetro e 0,5g de massa, alojada na base do cérebro, a hipófise é subordinada diretamente ao hipotálamo e se encarrega, em ambos os sexos, de fabricar as chamadas gonadotrofinas, substâncias que induzem os ovários e testículos a liberar hormônios sexuais5.
O estrogênio é, na verdade, um grupo de hormônios com dezenas de substâncias esteroidais que atuam durante toda a vida da mulher, sendo composto principalmente por estradiol, estrona e estriol. São produzidos principalmente nos ovários, fígado e glândulas suprarrenais6 a partir da puberdade (além da placenta e das mamas durante a gravidez) e são responsáveis, em grande parte, pelas características femininas primárias e secundárias como o desenvolvimento do aparelho reprodutor interno e externo, assim como o desenvolvimento das mamas.
O estradiol é produzido tanto em mulheres quanto em homens. Nas mulheres, sua produção se dá principalmente nos ovários, mas também é sintetizada nas glândulas suprarrenais a partir de colesterol, tendo duas formas, o 17-α-estradiol e 17-β-estradiol (este último o predominante, 40 vezes mais ativo7).
Em homens, é derivado da testosterona a partir da ação da enzima aromatase8.
Possui importantes funções fisiológicas, atuando na manutenção da elasticidade e sedosidade da pele, proteção do sistema cardiovascular, manutenção de alta densidade óssea, aumento da espessura do endométrio pouco antes da ovulação, formação de muco para ovulação e aumento das contrações musculares nas trompas de falópio para empurrar o óvulo fertilizado até o útero9.
A estrona pode ser produzida por duas vias. Na de maior escala, a enzima hidroxisteróide 17-β-desidrogenase utiliza como substrato o 17-β-estradiol para produzir estrona. Essa reação é a responsável pela manutenção dos da relação estradiol/estrona em níveis normais, uma vez que a reação é reversível7. A estrona também pode ser produzida na placenta e nas glândulas suprarrenais, sendo esta a única fonte de estrogênio para mulheres após a menopausa, utilizando gordura como substrato.
Também é encontrado em homens, derivado de androstenediona a partir da ação da enzima aromatase8.
Pode ser sintetizado em uma reação enantiosseletiva de Diels-Alder entre o dieno de Dane (7-metóxi-4-vinil-1,2-diidronaftaleno) e metilciclopentenodiona10:
Apesar de ser menos abundante e menos potente que o estradiol, a estrona possui ação semelhante ao estradiol no corpo humano. Porém, quando este tem sua síntese diminuída drasticamente após a menopausa, é a estrona que passa a atuar, especialmente na proteção do sistema cardiovascular11.
O estriol é produzido a partir da estrona pela placenta e em pequenas quantidades pelo fígado, mas durante a gestação suas quantidades podem aumentar em mil vezes. Isso ocorre porque o feto, através de seu fígado, passa a processar a estrona da mãe em estriol12. Devido à participação do feto, sua importância cresce durante a gravidez por ser um sensível indicador da saúde do feto.
Ao contrário dos estrogênios, que têm sua produção envolvida fortemente com o ovário, a progesterona é sintetizada a partir do colesterol do sangue7,13. Durante o ciclo menstrual, tem ação logo após a ovulação, mantendo a espessura do endométrio induzido pelo estradiol pelos 14 dias, na chamada fase lútea. É nessa fase em que o zigoto pode se aderir à parede do útero e começar seu desenvolvimento.
Após a fecundação com sucesso, é o principal hormônio durante a gravidez. A progesterona é um potente anti-inflamatório, o que pode ajudar a enfraquecer o sistema imunológico para não ocorrer rejeição ao feto13. Mantém o endométrio saudável e evita a contração do útero por ser um relaxante da musculatura lisa, diminuindo espasmos, mas que pode retardar o esvaziamento gástrico gerando azia e refluxo, levando ainda à constipação. Também aumenta a oleosidade da pele, assim a aparição de acnes se torna comum. Possui função termogênica e tem ação no sistema nervoso melhorando a memória e as capacidades cognitivas13.
A Gonadotrofina coriônica humana, ou hCG (human chorionic gonadotropin), é um hormônio glicoproteíco composto por duas subunidades. A subunidade α é idêntica aos hormônios luteinizante (LH), folículo estimulante (FSH) e estimulante de tireóide (TSH), enquanto que a subunidade β é exclusiva nesta estrutura. A subunidade α possui 92 resíduos de aminoácidos, enquanto que a subunidade β possui 145 resíduos14.
Assim, a precisão e exatidão do teste de gravidez estão baseadas na busca pela estrutura β-hCG.
A concentração de hCG no soro e na urina da mulher aumentam rapidamente no início da gravidez, sendo um bom marcador para testes de gravidez. É o único hormônio exclusivo da gravidez15, tornando excelente a exatidão o teste de gravidez pela análise de hCG, sendo o único exame que comprova a gravidez.
Estudos16 têm demonstrado que parece haver uma forte ligação entre os teores séricos de hCG e os típicos enjoos de começo de gravidez, sendo de fato um bom critério para suspeita e procurar exames comprobatórios.
Sua função é manter o corpo lúteo, do qual são secretadas a progesterona e estrógenos (estranodiol, em especial). Inibe a menstruação e nova ovulação, sendo essencial no início da gestação. Após as primeiras semanas sua produção cai vertiginosamente. Pode ser doado a outras mulheres que estejam em tratamento para ter filhos, através da doação de urina dos primeiros 4 meses15.
É sintetizado e segregado pelos gonadotrofos da adenoipófise e sua regulação é feita pela hipófise a partir do hormônio libertador de gonadotropina (GnRH). O LH (luteinizing hormone) é uma glicoproteína formada por duas subunidades. A subunidade α é idêntica aos hormônios gonadotrofina coriônica humana (hCG), folículo estimulante (FSH) e estimulante de tireóide (TSH), enquanto que a subunidade β é exclusiva nesta estrutura. A subunidade α possui 92 resíduos de aminoácidos, enquanto que a subunidade β possui 120 resíduos17.
Possui relação de controle com o estradiol, de modo que a alta de estradiol mantém os níveis de LH baixos. Isso é verdade na maior parte do tempo, inclusive durante a gravidez, mas na ovulação o controle é invertido: o crescimento súbito da produção de estradiol pelo folículo dominante dá origem à rápida liberação de GnRH, resultando numa afluência de LH. Em seguida, esse estradiol acaba por reprimir o GnRH no hipotálamo, resultando no decréscimo de seus níveis séricos. Isso proporciona um ambiente mais favorável ao crescimento dos folículos, prevenindo a luteinização prematura17.
Atua na regulação do desenvolvimento, crescimento, maturação na puberdade e dos processos reprodutivos. É um dos hormônios essenciais na preparação do útero para receber e fixar o zigoto. Atua ajudando o óvulo a romper a casca folicular, tendo seu pico de concentração no dia da ovulação e voltando a níveis basais rapidamente.
O FSH (follicle-stimulating hormone) está intimamente ligado ao LH, sendo também sintetizado e segregado pelos gonadotrofos da adenoipófise de acordo com as concentrações de LH. Glicoproteína formada por duas subunidades, com a subunidade α idêntica aos hormônios gonadotrofina coriônica humana (hCG), hormônio luteinizante (LH) e estimulante de tireóide (TSH) e subunidade β exclusiva nesta estrutura. A subunidade α possui 92 resíduos de aminoácidos, enquanto que a subunidade β possui 111 resíduos18.
Seu controle está ligado às concentrações de LH, de modo que se há alta de LH, activinas são liberadas e a produção de FSH aumenta também18. É responsável pelo crescimento e maturação dos folículos ovarianos durante a ovogênese. Durante a fase folicular, o hipotálamo exerce influência sobre a glândula pituitária, gerando um pico de LH e a liberação de FSH, que faz com que o folículo de Graaf se rompa e libere o óvulo, resultando na ovulação. A secreção de LH e FSH diminuem durante a fase lútea.
A inibição específica do FSH ocorre pela produção de inibinas. As inibinas são afetadas negativamente pelo GnRH e positiviamente pelo acréscimo de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1)19.
TSH (Hormônio estimulante de tireóide)
Produzido pela adenoipófise, a tirotropina, ou TSH, regula a produção dos hormônios T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina) e sua ação é autorregulada pelas concentrações de T3 e T4 livres. O T4 é convertido em T3, que tem maior atividade no metabolismo, 80% no fígado e o restante na própria tireóide20.
O TSH é composto, a exemplo do hCG, de duas subunidades α e β. A subunidade α (gonadotropina coriônica alfa) é quase idêntica à da gonadotropina coriônica humana (hCG), hormônio luteinizante (LH) e hormônio estimulante do folículo (FSH). À subunidade α é atribuída pelo estímulo ao adenilato-ciclase (envolvendo formação de cAMP). A cadeia α tem uma sequência de 92 resíduos de aminoácidos. A subunidade β (TSH-β) é exclusiva no TSH, tendo especificidade determinante para seu receptor. Sua cadeia possui 118 resíduos20.
Apesar de ser produzido e secretado por toda a vida, o TSH é especialmente produzido nas fases de crescimento rápido, como na puberdade e durante a gravidez. Durante a gravidez, o prolongamento de altas concentrações de hCG pode produzir uma condição transitória denominado hipertireoidismo gestacional21.
A prolactina, ou luteotropina, é um hormônio secretado pela adenoipófise e estimula a produção de leite pelas glândulas mamárias e o aumento das mamas. Durante a lactação, chega a alcançar 20 vezes os níveis plasmáticos habituais. Tem efeitos fisiológicos, como a manutenção do sistema imunológico, e também comportamentais, como inibição da libido e estimulação do comportamento protetor nos pais22.
Caso não haja gravidez, o uso de medicamentos, em especial os anticoncepcionais orais combinados e as drogas antipsicóticas do grupo dos antagonistas da dopamina (principal neurotransmissor envolvido na inibição da secreção de prolactina) aumenta a produção de prolactina. Esse aumento provoca a hiperprolactinemia que causa alteração menstrual e infertilidade.
Juntos, os estrogênios e progesterona ajudam a controlar o surgimento de leite materno, inibindo a resposta dos seios para ao hormônio prolactina23.
Finalmente, a vida: Parto
A ocitocina é um hormônio produzido no hipotálamo que possui diversas funções no organismo. A princípio, não existem receptores de ocitocina na musculatura do útero, porém com a aproximação do momento do parto esses receptores passam a ser numerosos24. Não há relação entre a quantidade de receptores, níveis de ocitocina e a determinação do momento do parto.
O excesso de estrogênios ainda presentes e ocitocina estimulam a produção de prostaglandinas25, que atuam promovendo a contração do endométrio junto com a ocitocina26.
No momento do parto, grandes quantidades de ocitocina são liberadas, promovendo as contrações musculares uterinas, reduz o sangramento e estimula a liberação de leite materno25. Durante o parto pode ser injetado hormônio sintético, que tem exatamente as mesmas propriedades do natural, para estimular as contrações caso haja dificuldades no trabalho de parto, devendo ser injetado em um músculo grande (como os glúteos) ou intravenosamente24.
Há discussão sobre o uso de medicamentos e hormônios durante o parto normal. Os medicamentos utilizados visam o bem-estar dos pacientes e, desde que utilizados com a cautela necessária, é esperado que faça bem. O desejo de grupos puristas por um parto verdadeiramente normal é compreensível, entretanto essa decisão pode incorrer em complicações desnecessárias ou até mesmo na perda de vidas.
Os níveis de estrogênio e progesterona decaem rapidamente após o parto, permitindo que a prolactina estimule o fluxo de leite materno nos seios. A ocitocina é produzida durante toda a amamentação atuando também na maior oferta de leite materno.
Contudo, o principal estímulo é a própria amamentação, cujo efeito é mediado neuronalmente27. Por isso a importância de fazer da amamentação a fonte exclusiva de alimento ao bebê, pelo menos nos primeiros 6 meses.
Logo após o parto, um tipo de leite espesso é pronto para ser oferecido ao recém-nascido: colostro. O colostro é um tipo de leite que possui grande quantidade de imunoglobulinas ativas, anticorpos e proteínas protetoras, funcionando como sua primeira vacina, prevenindo de alergias e infecções. Além disso, é a única substância capaz de eliminar os resíduos de mecônio do trato gastrointestinal, ajudando o intestino do bebê a amadurecer e funcionar de maneira eficiente. Ao realizar o adequado controle e equilíbrio das bactérias que se desenvolvem em seu intestino, o colostro evita diarreias. Nas primeiras horas após o parto, o colostro tem sua mais rica composição, decaindo pelos próximos quinze dias e se transformando em leite maduro28,29.
Durante a transformação em leite maduro, o leite é conhecido como leite de transição, também conhecido como descida de leite. Apesar do aspecto "aguado", contém todos os nutrientes necessários ao bebê e seu fornecimento não deve ser interrompido ou substituído, a menos de orientação médica. Segue abaixo as composições do colostro, leite de transição e leite maduro29:
A análise da tabela acima permite observar importantes informações. Nos macroparâmetros (água, energia, sólidos totais, proteínas e minerais) não há grandes diferenças entre os diferentes tipos de leite estudados, a menos da energia menor fornecida pelo colostro. O leite de vaca tem grande vantagem quando é observada a distribuição de aminoácidos, fornecendo-os em maiores quantidades. Entretanto, o leite materno tem maior qualidade nas gorduras oferecidas, principalmente nas insaturadas e no fornecimento massivo de vitaminas. O leite materno é superior ao de vaca em quase todas as vitaminas estudadas, apenas fornecendo menores quantidades de vitamina E e K, além de não fornecer vitamina B12 (ao menos, não foi identificada neste estudo).
Depois de maduro, o leite materno possui dois tipos distintos: o de início e o de fim de mamada, cada um com suas funções e composições específicas.
O de início é rico em água e tem aparência mais rala. É importante para hidratar o bebê e preparar o trato intestinal para receber o leite de fim, que é rico nas gorduras e outros nutrientes que vão saciar o bebê.
Cada bebê tem um tempo específico para lidar com os tipos de leite e a transição entre eles, portanto é importante manter o bebê na amamentação o tempo necessário para que esteja satisfeito30.
Estabelecendo os Laços Maternais
A ocitocina é liberada em quantidades cada vez maiores à medida que o parto se aproxima e, no parto, há grande liberação desse hormônio. Ele também é liberado durante a amamentação, tendo um efeito secundário extremamente importante: está envolvido na formação fisiológica dos laços de amor entre mãe e filho24,26,32,33.
A ocitocina está relacionada à formação dos sentimentos de confiança e fidelidade. Evolutivamente, esse estímulo hormonal ao amor é importante para gerar a necessidade de proteção de seu filho33.
O sorriso do filho causa aumento de produção de dopamina na mãe, hormônio associado à sensação de recompensa31. A dopamina, por sua vez, estimula o sistema nervoso central a produzir adrenalina, que está associada a dependências e vícios como drogas, jogos e álcool. O sorriso do seu bebê torna a mãe viciada nele, fazendo o possível para mantê-lo feliz e saudável.
Quando o bebê ainda está na barriga, ele é capaz de relacionar os hormônios, que recebe através do sangue, com o compartamento da mãe. Assim, se a gravidez for tranquila, ocorrerá maior produção de endorfina, induzindo sensação de bem-estar no bebê32.
Apesar dos esforços da Bioquímica para compreender os intrincados processos da reprodução humana, ainda há muito que descobrir. Ainda há muita "mágica" em como um humano é ser gerado.