Colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) 2- "recorrência" pós Transplante | Nova Pediatria
Por algum tempo, o transplante de fígado era considerado curativo para a doença hepática colestática nas síndromes de colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC).
No entanto, no caso da PFIC do tipo 2, apesar do fato de que a deficiência da bomba excretora de sal biliar (BSEP) é uma condição específica do fígado e não uma doença sistêmica, foi mostrado evidência de doença BSEP "recorrente" em uma pequena proporção de aloenxertos de fígado. Não se trata verdadeiramente de uma recorrência porque apesar de apresentação clínica e histologica semelhante, o mecanismo difere.
Pacientes com doença FIC1 (PFIC1), complicações no período pós-transplante incluem diarreia crônica e esteatose hepática, mas não a recorrência aparente da doença hepática. Igualmente, na deficiência de MDR3 (PFIC3) de proteína de junção 2 (TJP2 – PFIC 4) casos de aparente recorrência pós-transplante não foram descritos.
A bomba excretora de sais biliares (BSEP) é uma proteína da membrana canalicular que serve como o principal mecanismo pelo qual os ácidos biliares são transportados de dentro do hepatócito para o espaço canalicular. Uma deficiência de BSEP, PFIC tipo 2, ocorre como consequência de uma mutação na "ATP Binding Cassette Transporter, Subfamily B, Member 11".
Dependendo da mutação, a proteína BSEP pode estar completamente ausente da membrana canalicular, presente dentro da membrana, mas não funcional, ou aprisionada no citosol hepático devido a uma conformação anormal da proteína.
As manifestações clínicas incluem 2 fenótipos distintos: (1) colestase grave na infância caracterizada por colestase GGT baixa, hepatoesplenomegalia e prurido grave e (2) colestase intra-hepática recorrente benigna (BRIC) tipo 2 caracterizada por episódios colestáticos intermitentes, mas graves que podem duram semanas ou meses e se resolvem espontaneamente.
O derivação biliar externo ou interno parece melhorar significativamente os sintomas clínicos para muitos pacientes afetados com deficiência de BSEP. No entanto, o transplante de fígado é necessário para indivíduos com doença hepática progressiva ou falha no procedimento de derivação.
Na aparente recorrencia da PFIC2, a apresentação clínica e as características bioquímicas e histológicas vistas antes do transplante de fígado reaparecem no fígado transplantado. A gravidade da doença recorrente pode variar, mas aqueles com doença grave podem exigir um segundo transplante de fígado, e podem inclusive evoluir a obito.
O mecanismo proposto e mais aceito para a recorrência é uma lesão imunomediada dirigida à proteína BSEP, pois os anticorpos IgG para BSEP foram identificados em pacientes afetados. Com esse mecanismo em mente, a abordagem para terapia para doença BSEP recorrente inclui rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico), imunoglobulina intravenosa e plasmaférese.
Ao contrário da deficiência de BSEP, a deficiência de colestase 1 intra-hepática familiar (FIC1) é uma doença sistêmica, na qual a proteína FIC1 serve para transportar ou inverter a bicamada de fosfatidilserina da membrana externa para a interna de vários tipos de tecido, que incluem canalículo do hepatócito, enterócitos e pâncreas. A deficiência na proteína FIC1 ocorre como consequência de uma mutação no gene ATP8B1. As manifestações hepáticas de FIC1 incluem colestase de GGT baixa, diarreia crônica, perda auditiva, pancreatite e sintomas que podem mimetizar asma. Tal como acontece com a deficiência de BSEP, o derivação biliar pode proporcionar alívio dramático do prurido em alguns, mas não em todos os indivíduos afetados. O transplante de fígado para deficiência de FIC1 pode ser seguido por uma série de complicações, incluindo diarreia crônica, que pode ser debilitante, e esteatose macrovesicular, que pode levar à cirrose e à necessidade de retransplante.
A deficiência de MDR3, PFIC 3, resulta de uma mutação no gene ABCB4, com manifestações clínicas de doença hepatobiliar grave, mas ao contrário da deficiência de BSEP ou FIC1 (PFICs 1 e 2 – de GGT baixa), a GGT está elevada na grande maioria dos pacientes. A proteína MDR3 serve para transportar ou flop a fosfatidilcolina da bicamada interna para a externa da membrana canalicular. O fosfolipídio é então extraído da membrana externa para a bile. A deficiência de fosfatidilcolina pode perturbar o equilíbrio dos ácidos biliares e fosfolipídios, resultando em um meio biliar intra-hepático que é mais prejudicial para as células epiteliais biliares, levando assim ao GGT elevado. O prurido pode ser intenso e a doença hepática pode progredir rapidamente. Muitos pacientes, entretanto, respondem favoravelmente ao ácido ursodeoxicólico. O desvio biliar não tem sido uma abordagem padrão quando o diagnóstico é conhecido. O transplante de fígado é reservado para aqueles com a doença mais grave e não responsivos ao ursodiol.
A deficiência de TJP2, chamada de PIFC 4, foi descrita pela primeira vez em 2003 em uma população Amish com prurido, ácidos biliares elevados e deficiência de vitaminas lipossolúveis na ausência de doença hepática. A história natural desse distúrbio e a resposta ao ursodiol, desvio biliar ou transplante de fígado ainda não foram bem descritos.