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CIRROSE HEPATICA - Coggle Diagram
Três grandes subtipos foram definidos com base na análise molecular e achados clínicos e patológicos associados
Adenomas Hepatocelulares Inativados por HNF1-α
Adenomas Hepatocelulares com β-catenina Ativada
Adenomas Hepatocelulares Inflamatórios
A maioria dos cânceres primários do fígado é originada nos hepatócitos e recebe o nome de carcinoma hepatocelular (CHC).
Em todo o mundo, o CHC (também conhecido erroneamente como hepatoma) é responsável por 5,4% de todos os cânceres, mas a sua incidência varia amplamente em diferentes partes do mundo. Mais de 85% dos casos ocorrem em países com altas taxas de infecção crônica pelo HBV
O pico de incidência do CHC nessas áreas está entre 20 e 40 anos de idade, e em quase 50% dos casos o tumor apresenta-se na ausência de cirrose. Conforme discutido adiante, muitas dessas populações estão expostas à aflatoxina, que também é um carcinógeno
O hepatoblastoma é o tumor hepático mais comum no início da infância. Ele raramente ocorre acima dos 3 anos de idade. Asua incidência, que está aumentando, é de um a dois em 1 milhão de nascimentos.
Doenças hepáticas crônicas são o cenário mais comum para o aparecimento do CHC
Os fatores subjacentes mais importantes na hepatocarcinogênese são as infecções virais (HBV, HCV) e lesões tóxicas (aflatoxina, álcool). Dessa forma, quando o HBV e o HCV são endêmicos, há uma incidência muito elevada de CHC
Os metabolitos da aflatoxina estão presentes na urina de indivíduos afetados, da mesma forma que os complexos de aflatoxinaalbumina no soro. O álcool é outra toxina que provavelmente, por si só, é um fator de risco para o CHC, mas também interage com o HBV e HCV, e possivelmente com o consumo de cigarros
Nenhuma sequência, única e universal, de alterações moleculares ou genéticas resulta na emergência de CHC. A ativação de β-catenina e a não ativação do p53 são os dois eventos mutacionais iniciais mais comuns
Mutações de ativação de β-catenina são identificadas em até 40% das pessoas com CHC. Esses tumores possuem uma probabilidade maior de não estarem relacionados com o HBV e de demonstrarem instabilidade genética. A não ativação do p53 está presente em até 60% dos casos de CHC
A maior parte do álcool ingerido é metabolizado no fígado pela ação da enzima álcool desidrogenase (ADH).
Esta enzima converte o álcool em acetaldeído, que mesmo em pequenas concentrações, é tóxico para o organismo.
A enzima aldeído desidrogenase (ALDH), por sua vez, converte o acetaldeído em acetato
A maior parte do acetato produzido atinge outras partes do organismo pela corrente sanguínea, onde participa de outros ciclos metabólicos.
Segunda fase, agora na mitocôndria
Convertido em dióxido de carbono e água, liberando energia.
O consumo de etanol leva ao acúmulo de NADH. Essa alta concentração de NADH, inibe a gliconeogênese, pois impede a oxidação do lactato a piruvato. Com efeito, as altas concentrações de NADH determinarão o predomínio da reação inversa, com acúmulo de lactato. As consequências podem ser hipoglicemia e acidose láctica.
A fartura de NADH também inibe a oxidação de ácidos graxos
Como consequência, há acúmulo de triacilgliceróis no fígado, o que causa uma condição conhecida como "fígado gorduroso" ou esteatose hepática, que é exacerbada nos indivíduos obesos.
As mitocôndrias hepáticas podem converter o acetato em acetil-CoA, em uma reação que necessita de ATP.
Entretanto, o processamento posterior da acetil-CoA pelo ciclo do ácido cítrico é bloqueado, visto que o NADH inibe duas enzimas reguladoras importantes do ciclo do ácido cítrico.
Primeira fase ocorre ainda no citoplasma
Morte dos hepatócitos
Liberação de interleucinas e fatores de crescimento
Deposição de matriz extracelular
Na cirrose ocorre alteração no tecido conjuntivo e na matriz extracelular.
No fígado normal a MEC é constituída por fibras de colágeno intersticiaisl (colágeno tipo I, III, V e XI) que estão presentes somente na cápsula hepática, tratos portais e ao redor das veias centrais.
O excesso de colágeno produzido na cirrose é responsabilidade das Células Estreladas perissinusoidais (células de Ito), que ocupam o espaço de Disse.
As células estreladas no fígado funcionam normalmente como células de reserva de vitamina A, porém durante o desenvolvimento da cirrose elas são ativadas e transformadas em miofibroblastos.
Essa ativação das células estreladas ocorre pela espécies reativas de oxigênio, fatores de crescimento, citocinas (TNF, IL-1 e linfotoxinas) que são produzidas pelos hepatócitos lesionados ou pelas células de Kupffer.
As Células Estreladas ativadas produzem fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas que estimulam sua própria proliferação e síntese de colágeno, particularmente o TG-beta.
Reorganização vascular
A lesão vascular também tem papel importante no remodelamento do fígado para o estado cirrótico. A perda de fenestrações das células endoteliais dos sinusóides e o desenvolvimento de shunts da via porta e artéria hepática são a principal lesão que contribui para defeitos na função hepática.
Os sinusóides que contém fenestrações permitem a livre troca de solutos entre o plasma e os hepatócitos, com a perda das fenestrações e o espessamento da membrana basal dificulta-se o movimento de proteínas (albumina, fatores de coagulação e lipoproteínas) entre os hepatócitos e o plasma.
Os suntus levam a uma pressão vascular anormal e contribuem para a hipertensão portal.
Dessa forma, o tecido hepático é lesado pelo acúmulo de substâncias nas células hepáticas e pela disfunção circulatória que induzem a inflamação e secreção de interleucinas.
Os sintomas da cirrose hepática estão relacionados as complicações associadas comoo hipertensão
portal, insuficiência hepática e a causa
de base que originou a cirrose.
podem surgir anorexia, perda
de peso, fraqueza, icterícia, ascite, circulação colateral, edema de membros
inferiores, diminuição da pressão arterial, teleangiectasias,ginecomastia
e atrofia testicular nos homens, eritema palmar, baqueteamento digital, osteoartropatia hipertrófica, distrofia
ungueal, flapping, entre outras.
O SEMO transforma o álcool em acetaldeído pela ação do citocromo P450 2E1 ou CYP2E1 presentes nas células hepáticas.
Pode ser assintomática. Quando apresentam sintomas, estes podem
Quando o indivíduo já é um alcoólico crônico ou bebe excessivamente a atividade do ADH é suprimida, esse bloqueio trás a tona duas outras vias, "vias de recurso": a via do Sistema Mitocondrial de oxidação do etanol (MEOS) e a da catalase.
Cirrose Compensada: ocorre na fase inicial da doença. Geralmente o paciente encontra-se assintomático ou apresenta sintomas inespecíficos como fadiga, perda de peso,
Cirrose Descompensada: paciente pode
apresentar icterícia, prurido, ascite (manifestação mais comumde descompensação), edema de membros inferiores diarreia, sangramento gastrointestinal (hematêmese, hematoquezia, melena), confusão mental, entre outros.