Proteção Para os Cães Contra a Leishmaniose Visceral Canina - Vet Smart Bulário
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Devemos nossa existência aos agricultores, tutores de animais de estimação e aos veterinários que nos apoiam. Como resultado, estamos dedicados a oferecer os melhores produtos e serviços.
O vínculo entre seres humanos e animais constitui uma parte essencial da vida. Acreditamos que isto deva ser abraçado e refletido, também na ciência. Nosso objetivo é fornecer produtos e serviços que não só protegem e melhoram a vida dos animais, mas, que também proporcione o bem-estar de cada indivíduo em nossa comunidade global.
A leishmaniose visceral (LV) é enfermidade zoonótica que acomete, além do homem, diversas espécies animais, tanto domésticas quanto silvestres. Trata-se de doença causada por protozoários do gênero Leishmania, sendo a espécie Leishmania infantum chagasi o agente etiológico causador de endemia no Brasil.
Apresenta ampla distribuição mundial e nacional, havendo referência da ocorrência de infecção (casos autóctones) em cerca de 90 países. Nas Américas, aproximadamente 90% dos casos humanos de LV têm sido registrados no Brasil, com casos humanos e caninos de LV ocorridos, até o momento, em 23 e 25 unidades federativas do país, respectivamente.
Trata-se de enfermidade causada por protozoários do gênero Leishmania, pertencentes ao sub-reino Protozoa, filo Sarcomastigophora, ordem Kinetoplastida, família Trypanosomatidae, sendo a espécie L. infantum chagasi aquela incriminada como agente causador da doença no Brasil.
Esses parasitos são digenéticos e podem ser transmitidos ao homem e aos animais, sendo que a cadeia epidemiológica da LV inclui a presença do vetor, do reservatório, do parasita e do hospedeiro suscetível concomitantemente na mesma mesma área.
A forma de transmissão considerada epidemiologicamente importante para a manutenção do ciclo da doença se dá por meio da picada de flebotomíneos hematófagos infectados. No país, os vetores fêmeas das espécies Lutzomyia longipalpis e Lutzomyia cruzi, os quais pertencem à ordem Diptera, gênero Lutzomyia, família Psychodidae e subfamília Phlebotominae, são aqueles implicados, até o momento, como potencialmente transmissores do protozoário.
Esses insetos são considerados importantes na manutenção do ciclo epidemiológico da enfermidade pelo fato de que parte do ciclo biológico do parasito ocorre em seu tubo digestório. Ao picarem o hospedeiro vertebrado infectado, ingerem macrófagos com formas amastigotas (aflageladas) de Leishmania que, após ingeridos, se rompem e liberam o parasito dentro do flebotomíneo.
Uma vez em seu tubo digestório, o parasito se multiplica por divisão binária e se diferencia em formas promastigotas (flageladas), consideradas infectantes aos hospedeiros vertebrados suscetíveis (Figura 1). Embora ainda de importância incerta na epidemiologia da LV, outras formas de transmissão da leishmaniose visceral canina (LVC) incluem a vertical (da mãe para o filhote, via transplacentária), a venérea, e por transfusão sanguínea, dentre outras, ainda não comprovadas até o momento.
Com a inoculação do protozoário (forma promastigota) na pele do cão, promove-se inicialmente uma resposta inflamatória local e a fagocitose do parasito por macrófagos, no interior dos quais, ocorre a perda do flagelo e sua transformação na forma amastigota, que se multiplica por divisão binária no interior das células, chegando a rompê-las, havendo sua liberação e nova fagocitose por outros macrófagos, até a sua disseminação, nos animais suscetíveis, para qualquer órgão, tecido ou fluido corporal, mas particularmente, para órgãos linfóides (linfonodos, medula óssea, baço e fígado).
Na LVC, a resposta imune é basicamente mediada por células T auxiliares, sendo que a resposta celular (Th1) está normalmente associada à capacidade do hospedeiro em controlar a infecção pela produção de citocinas pró inflamatórias (interleucinas IL-2, IL-6 e IL-12, fator de necrose tumoral - TNF-α, e interferon gama - IFN-γ), e a resposta humoral (Th2) está correlacionada com a progressão da doença pela produção de citocinas anti-inflamatórias (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, e fator transformador do crescimento beta - TGF-ß), sendo que a quantidade de anticorpos produzidos e imunocomplexos formados podem gerar desde um quadro assintomático até múltiplas manifestações clínicas, e cujo período de incubação pode ser variável dependendo da do estado imunológico do animal infectado.
Aspectos clínicos e alterações laboratoriais
Apesar da aparente predisposição do Boxer, Rottweiler, Cocker Spaniel Inglês e Pastor Alemão, principalmente machos, em desenvolverem a doença, qualquer raça de cão, e tanto machos quanto fêmeas, podem ser acometidos.
Já quanto ao caráter etário, a enfermidade é mais comumente observada em cães mais jovens, até 3 anos de idade, possivelmente pela predisposição genética, ou naqueles com idade superior aos 7 anos de vida, por influência de causas imuno debilitantes como doenças crônicas, neoplasias, fármacos imunomoduladores, coinfecções, dentre outras causas.
Relativamente ao aspecto clínico, a LVC pode se manifestar com um amplo espectro de apresentações e em diferentes graus de gravidade, não havendo sinais considerados específicos ou patognomônicos da enfermidade.
Dessa forma, podem ocorrer alterações clínicas relacionadas à qualquer órgão ou sistema, como o cardiorrespiratório, circulatório, digestório, geniturinário, locomotor, oftálmico, nervoso e, particularmente, o tegumentar, sendo as manifestações clínicas mais comumente observadas no cão doente: alopecia / hipotricose (Figura 2A e 2B), disqueratinização / seborreia (Figura 2A, 2B e 2C), onicogrifose (Figura 2B), dermatite erodo-ulcerativa e/ou pápulo-nódulo-pustular (Figura 2D e 2E), hiperqueratose nasodigital (Figura 2F), dentre outras alterações cutâneas; linfadenomegalia (Figura 3A), hepatoesplenomegalia; emagrecimento progressivo /caquexia (Figura 3B), inapetência ou polifagia, diarreia; mucosas pálidas (Figura 3C), letargia; poliúria, polidipsia, êmese; blefarite, ceratoconjuntivite, uveíte, endoftalmite; vasculite, quadros hemorrágicos, epistaxe, distúrbios de coagulação; artrite /poliartrite, osteomielite, polimiosite, atrofia muscular (Figura 3D); e menos comuns, incluem-se manifestações neurológicas variadas, dentre outras.
Já quanto às alterações laboratoriais, de maneira semelhante às clínicas, são consideradas inespecíficas, podendo estar relacionadas à problemas secundários ocasionados pela própria doença e/ou por comorbidades presentes.
Dessa forma, os exames laboratoriais indicados para avaliação do estado geral e as respectivas alterações mais comumente verificadas nos animais com LVC são: proteinograma (hiperproteinemia, hipoalbuminemia, com diminuição da relação albumina:globulina); hemograma (eritrograma - anemia, particularmente do tipo arregenerativa; leucograma - leucocitose ou leucopenia, linfopenia; hemostasia - trombocitopenia/citopatia, distúrbios de coagulação, fibrinólise); exame de urina (proteinúria; aumento da relação proteína:creatinina urinária - RPC); bioquímica sérica (azotemia renal; elevação do nível das enzimas hepáticas).
O diagnóstico da LVC está baseado em três categorias principais de provas, por meio dos seguintes métodos: parasitológicos (para identificação do parasito); sorológicos (para detecção de anticorpos anti-Leishmania sp.); e moleculares (para amplificação do DNA do protozoário).
Como não há nenhum método diagnóstico considerado 100% sensível e específico, cada um deles apresenta vantagens e desvantagens e são indicados dependendo dos aspectos clínicolaboratoriais apresentados pelo animal e do momento da sua infecção.
Para cães que vivem em áreas não endêmicas para LV, é de suma importância questionar no momento da anamnese se o animal nasceu, viveu e/ou se visitou esse tipo de região, uma vez que existe a possibilidade de que tenha sido infectado pelo parasito nessas ocasiões.
Os métodos parasitológicos apresentam alta especificidade (somente não permitem discernir os protozoários causadores das formas visceral e tegumentar de leishmaniose), mas cuja sensibilidade está diretamente relacionada com a carga parasitária do animal infectado e pode variar em função da amostra coletada, do tempo decorrido após a infecção e do momento da realização do exame.
Tratam-se de técnicas indicadas para a detecção do parasito na sua forma amastigota (Figuras 4A e 4B), sendo que os métodos diretos são aqueles normalmente empregados na rotina clínica pela facilidade de coleta (por decalque de lesão cutânea erodoulcerativa e/ou citologia aspirativa por agulha fina de lesões tegumentares pápulo-nódulotumorais e/ou de órgãos linfoides, particularmente a partir de linfonodos e/ou medula óssea) e execução do exame (corante hematológico de rotina – Panótico rápido, ou ainda, Giemsa, Leishman, Rosenfeld, dentre outros; leitura em microscopia óptica – aumento de 1000x, imersão).
Quanto aos exames sorológicos, em geral apresentam altas sensibilidade e especificidade, porém, não são indicados nos primeiros 3 a 5 meses de infecção particularmente em animais assintomáticos (janela imunológica ou de soroconversão, que é o tempo decorrido entre a infecção e a formação de anticorpos anti-Leishmania sp. passíveis de serem detectados por esses métodos).
Existem, rotineiramente disponíveis no mercado nacional, tanto métodos sorológicos qualitativos quanto aqueles considerados quantitativos. Em relação aos primeiros (testes rápidos comerciais – imunocromatográficos, ELISA), apresentam a vantagem de fornecerem resultados rápidos, porém, são indicados como métodos de triagem, sendo recomendado, nos casos positivos, que se proceda a confirmação do diagnóstico por outros métodos (sorológico quantitativo, parasitológico e/ou molecular, entre outros).
Já quanto às técnicas sorológicas quantitativas, aquelas geralmente utilizadas na rotina clínica são o ensaio imunoenzimático (ELISA) e a reação de imunofluorescência indireta (RIFI), sendo possível, por ambas, se quantificar o nível de anticorpos circulantes contra o agente.
Pelo método de ELISA, há que se ter conhecimento do ponto de corte da reação (cut-off, padronizado pelo laboratório que realiza o teste), e da densidade óptica do animal testado (DO), onde são considerados negativos por essa técnica animais com DO abaixo do ponto de corte da reação, e aqueles com DO acima desse valor, são reputados como positivos para LVC.
Quanto a esses resultados, ressalte-se que há consenso mundial de que se podem considerar positivos diretamente apenas por esse método os casos nos quais o animal testado apresenta DO pelo menos 2 a 4 vezes acima do ponto de corte da reação.
Quanto à RIFI, no Brasil, reputam-se como sendo positivos para a enfermidade os animais com títulos ≥1:40, porém, consensualmente se considera internacionalmente, ser determinante o conhecimento do maior título apresentado pelo cão testado (denominada titulação plena ou total), uma vez que se sugere que animais com títulos sorológicos até 1:80 sejam considerados como suspeitos para LVC, ou seja, apenas títulos ≥1:160 seriam confirmatórios para o diagnóstico da doença diretamente por essa técnica.
No Brasil, os testes sorológicos são aqueles indicados para o diagnóstico da enfermidade pelo Programa de Vigilância e Controle da LVC do Ministério Saúde, sendo o imunocromatográfico (DPP) recomendado como método de triagem dos animais, e o ELISA como exame confirmatório nos casos positivos pelo primeiro.
A reação em cadeia pela polimerase (PCR) permite identificar e ampliar sequências de DNA do parasito a partir de material oriundo de diversos tecidos, particularmente de órgãos linfóides (linfonodos, medula óssea, baço, fígado) e de biópsias cutâneas (inclusive cortes histológicos de tecidos parafinados e congelados), dentre outros (swab de conjuntiva, sangue, líquor e vetor). É considerado o método diagnóstico mais sensível nas fases iniciais de infecção, particularmente se o material é oriundo de órgãos linfóides.
Quanto à técnica de PCR empregada, aquelas em tempo real apresentam uma maior sensibilidade comparativamente às convencionais, uma vez que, nas primeiras, o risco de contaminação da amostra é menor tendo em vista se tratar de uma técnica fechada. Além disso, por meio dela pode-se quantificar a carga parasitária pela possibilidade de se determinar o número de cópias de DNA presentes na amostra biológica, o que se considera ser importante quando do monitoramento do paciente sob terapia ou pós tratamento de LVC.
O diagnóstico também pode ser instituído pelo emprego de exame histopatológico, imunocito/histoquímica, intradermorreação (avaliação da resposta imune celular cutânea por meio de uma reação de hipersensibilidade tardia), citometria de fluxo (para detecção da proporção de linfócitos CD4+/CD8+), cultivo do parasito, inoculação experimental em animais de laboratório, e xenodiagnóstico (detecção e isolamento do agente utilizando seu vetor natural).
Dessa forma, tendo em vista a possibilidade de resultados falso positivos ou negativos, dependendo da técnica utilizada, recomenda-se que em infecções naturais da enfermidade múltiplos métodos diagnósticos sejam empregados, uma vez que uma única técnica pode não identificar todos os animais parasitados, na dependência, particularmente, do tipo de resposta imune apresentada pelo hospedeiro e do tempo decorrido entre a sua infecção e o momento de realização do diagnóstico (Figura 5).
Estadiamento clínico da doença canina
Os animais com LVC são divididos em estágios clínicos, existindo diferentes sistemas de caracterização clínica no mundo. Dentre esses, segue distribuição por classes baseada no tipo e intensidade das alterações clínicas e laboratoriais, adaptada a partir da classificação proposta pelo grupo LeishVet:
Estágio I (doença branda): sem manifestações clínicas detectáveis (exceto por possível linfadenopatia periférica ou dermatite papular), com diagnóstico sorológico negativo ou positivo (ELISA em baixos títulos, com densidade óptica menos que duas vezes acima do ponto de corte da reação; RIFI com resultado até 1:80; teste rápido qualitativo negativo ou positivo), mas sem anormalidades laboratoriais e sem confirmação por outros métodos diagnósticos (parasitológico / molecular), o que é considerado como animal suspeito para LVC por alguns autores;
Estágio II (doença moderada): manifestações do estágio I além de outras lesões cutâneas (disqueratinização, onicogrifose, ulcerações) e/ou sistêmicas associadas (anorexia, perda de peso, febre, epistaxe), com alterações laboratoriais (anemia arregenerativa branda, hiperglobulinemia e hipoalbuminemia), diagnóstico sorológico (ELISA e/ou RIFI com títulos baixos ou elevados; teste rápido qualitativo positivo), parasitológico e/ou molecular positivo.
Cães nesse estágio podem, ainda, ser classificados em dois subestágios: a) ausência de anormalidades no perfil bioquímico renal e ausência de proteinúria; b) creatinina sérica inferior a 1,4mg/dL e RPC entre 0,5 e 1;
Estágio III (doença grave): manifestações clínicas dos estágios I e II associadas a alterações imunomediadas (vasculite, artrite, glomerulonefrite, uveíte) e laboratoriais (anemia arregenerativa, hiperglobulinemia e hipoalbuminemia, creatinina sérica inferior a 1,4mg/dL e RPC superior a 1 ou creatinina sérica entre 1,4 e 2mg/dL), além de diagnóstico sorológico (ELISA e/ou RIFI com títulos elevados; teste rápido qualitativo positivo), parasitológico e/ou molecular positivos;
Estágio IV (doença muito grave): evidências clínicas dos estágios I a III associado a tromboembolismo pulmonar, síndrome nefrótico ou insuficiência renal terminal, além de alterações laboratoriais (anemia arregenerativa, hipergamaglobulinemia e hipoalbuminemia, creatinina sérica superior a 2mg/dL, elevada proteinúria e RPC superior a 5), diagnóstico sorológico (ELISA e/ou RIFI com títulos médios a elevados; teste rápido qualitativo positivo), parasitológico e/ou molecular positivos.
Como colocado anteriormente, os animais com LVC são divididos em estágios clínicos de acordo com as manifestações clínico-laboratoriais e método(s) diagnóstico(s) empregado(s) para o diagnóstico da enfermidade.
O tratamento é indicado na sua forma multimodal, ou seja, associando-se um fármaco leishmanicida (age eliminando parasitos) associado a leishmaniostático (visa impedir a replicação do protozoário), imunoestimulante (melhora a resposta imune contra o parasito), e/ou imunomodulador (auxiliar na melhora clínica, diminuindo a resposta inflamatória e formação de imunocomplexos).
Além disso, é imprescindível que o animal sob terapia receba tratamento suporte, de acordo com a necessidade, tendo em vista sua situação clínica, bem como seja desverminado, utilize ectoparasiticida continuamente, imunizado contra outras doenças infecciosas, e acompanhado clínico-laboratorialmente de forma frequente durante toda a vida.
O prognóstico é variável de acordo com o estágio que o animal se encontra, indo de bom, bom a reservado, reservado a mau, e mau, respectivamente, nos estágios I, II, III e IV conforme previamente descritos.
Em virtude das características epidemiológicas e do conhecimento ainda insuficiente quanto aos vários elementos que compõem a cadeia de transmissão da LVC, as estratégias de controle indicadas pela Fundação Nacional de Saúde (FUNASA) estão voltadas para a eliminação do reservatório (cão sororreagente); combate ao vetor por meio da borrifação de repelentes/inseticidas (piretróides, organoclorados, organofosforados), do manejo ambiental para a redução da proliferação de flebotomíneos (evitar o acúmulo de matéria orgânica), e atividades de educação em saúde; e o diagnóstico e tratamento precoce e redução do risco de infecção em humanos.
Nesse contexto, quando se atua na prevenção da LVC, o ideal é que se trabalhe com o conceito de Double Defense (Dupla Defesa), abordagem multimodal baseada no conceito de proteger o animal topicamente por meio de ativos com ação repelente/inseticida (pipetas e/ou coleiras), controlando os flebotomíneos, vetores naturais da enfermidade; e sistemicamente, pelo uso de produtos que tenham ação contra o protozoário, quer seja coibindo o seu desenvolvimento ou o eliminando ou por meio do estímulo da resposta imune do animal para atuar contra o parasito pela utilização de imunógeno (vacina recombinante Leish-Tec®).
Ou seja, o protocolo de Double Defense para a LVC consiste em utilizar duas ferramentas para proteção do animal: a proteção externa, contra o vetor, com produto tópico repelente e inseticida (como o Vectra 3D®), e a proteção interna, com a utilização de vacina que estimula a imunidade celular do cão contra o parasito (Leish-Tec®, a única vacina aprovada no Brasil para esse fim).
Vacina Leish-Tec®
A Leish-Tec® é vacina recombinante contra a LVC, sendo considerada uma forma eficaz no controle da enfermidade canina por proteger o animal da doença e minimizar o risco de que ele se torne um potencial reservatório do parasita e, por conseguinte, fonte de infecção aos insetos vetores.
É recomendado associar o seu emprego a outros métodos preventivos contra o vetor (como o Vectra 3D® = Double Defense).
As vacinas recombinantes são derivadas de modificações genéticas em microrganismos, e podem ser compostas por proteína ou por vírus recombinante e apresentam a vantagem de permitir uma avaliação detalhada da resposta imune induzida pela imunização.
Além disso, esse tipo de tecnologia permite empregar antígenos extremamente bem caracterizados, em que todas as propriedades imunogênicas (epítopos) das diferentes porções da molécula possam ser identificadas e caracterizadas.
Dessa forma, podem-se solucionar os inconvenientes das vacinas constituídas por porções purificadas diretamente do parasita e da presença de epítopos que possam estar associados a mecanismos supressores da resposta imune e de evasão típicos do microrganismo.
Em ambos os casos, tem-se a eliminação do patógeno para dar lugar a um ativo que não tem relação com a doença, tornando o produto altamente seguro e capaz de induzir resposta imune protetora. A fabricação de vacinas recombinantes envolve a manipulação de um microrganismo geneticamente modificado, assim, faz-se necessário seguir rigorosos critérios que atendam às Normas de Biossegurança e às Normas de Boas Práticas de Fabricação (BPFs).
A proteína A2 é considerado o antígeno de Leishmania melhor caracterizado até o momento, sendo específico do estágio amastigota de várias espécies do parasito, inclusive da L. infantum chagasi, o que é importante pela possibilidade de indução de proteção cruzada entre diferentes espécies.
Anticorpos anti-A2 foram detectados em amostras de soro de pacientes e cães acometidos pela LV, mostrando que a proteína A2 é altamente antigênica e, portanto, apresenta grande potencial como antígeno vacinal. Trata-se de proteína que representa o primeiro fator de virulência amastigotaespecífico, o que é importante pela possibilidade de induzir resposta imune protetora contra a LVC.
Fases de desenvolvimento da vacina
Para o desenvolvimento de vacinas anti-LVC é exigida, pelo Ministério da Agricultura, Abastecimento e Pecuária (MAPA), a realização de testes para a segurança, a eficácia, a inocuidade, a infecção e a imunogenicidade das vacinas, e comprovação de resultados clínicos, conduzidos por meio de ensaios de Fases I, II e III.
Dessa forma, foi demonstrado que a imunização com o antígeno A2 foi capaz de induzir proteção significativa contra a infecção por L. donovani e L. amazonensis e L. infantum chagasi em camundongos (estudos de Fase I), e da mesma forma em cães (estudos de Fases II e III). A vacina Leish-Tec® possui proteção individual de 92 a 96%.
Apresentação e informações técnicas
A vacina é composta pelo ativo A2 (proteína recombinante), adjuvante (saponina) e excipiente/ conservante (solução salina tamponada/ timerosal), compondo o volume total de 1mL por dose.
A vacina estimula o sistema imune (resposta celular, pela presença da proteína A2) a combater o parasito caso o cão seja picado pelo flebótomo infectado, ou seja, como qualquer vacina, o intuito é melhorar a resposta imune do animal contra o agente, mas não impede a sua infecção pelo vetor, uma vez que não tem ação repelente/ inseticida. Dessa forma, recomenda-se que sempre se a utilize associada a um produto contra o vetor (Vectra 3D®).
Ressalte-se o intuito da vacinação com Leish-Tec® é o de promover o estímulo imune adequado para que o cão desenvolva resposta imunológica apropriada para eliminar o parasito ou pelo menos impedir/ minimizar a possível ocorrência de manifestações clínicas de leishmaniose.
Ainda, por promover o estímulo predominante da resposta celular, não torna a sorologia do animal positiva após a vacinação por induzir apenas a produção de anticorpos anti-A2 (não detectado nas sorologias convencionais disponíveis para o diagnóstico da enfermidade).
Leish-Tec® é indicada para cães a partir de 4 meses de idade que sejam assintomáticos e soronegativos para LVC (por qualquer método sorológico).
Para cães que iniciam a vacinação com Leish-Tec®, deve-se respeitar o seguinte protocolo: primovacinação em cães a partir de 4 meses de idade, com 3 (três) doses da vacina em intervalos de 21 dias entre as doses, por via subcutânea.
Caso ocorra atraso ou antecipação entre as doses da primovacinação (3 doses totais) de até 7 dias (1 semana), não é necessária nenhuma dose adicional da vacina.
Caso o atraso em qualquer uma das doses da primovacinação exceda 7 dias (e no máximo de 4 semanas), recomenda-se administrar uma 4a dose adicional da vacina. Casos em qualquer uma das doses for superior a 4 (quatro) semanas, recomenda-se reiniciar o protocolo completo de vacinação (3 doses).
Como todo produto biológico, podem ocorrer manifestações clínicas oriundas de reações de hipersensibilidade, que deverão ser imediatamente tratadas de acordo com a orientação de um médico veterinário.
A saponina apresenta importante ação no estímulo da resposta imune, mas pode eventualmente promover manifestações clínicas transitórias no local da aplicação, particularmente: dor, pápula/ nódulo, edema, alteração da coloração da pelagem, e hipotricose/ alopecia.
Ainda mais incomuns, podem ocorrer alterações sistêmicas, tais como: apatia/ prostração (geralmente pela dor no local da aplicação), febre e, raramente, êmese, diarreia, angioedema, ou até anafilaxia.
Fatores que podem interferir na resposta vacinal
O cio por si só não teria interferência na resposta à vacina, a única ressalva seria o nível de estresse do animal (o que poderia diminuir a eficácia vacinal);
Quanto à prenhez, a recomendação é que se evite vacinar a cadela nessa fase. A vacinação não deve causar nenhum dano ao feto ou à fêmea gestante, pois não ocorre replicação no animal, sendo, portanto, completamente segura. A explicação é que caso ocorra alguma reação alérgica ou anafilática (raras, mas possíveis), o animal deverá ser tratado e isso poderia causar algum dano ao feto;
No caso de fêmeas lactantes, recomenda-se aguardar o período de amamentação, não por comprometer os filhotes, mas porque poderia diminuir a eficácia vacinal (caso a cadela esteja estressada ou debilitada).
NÃO indicada para uso em felinos;
NÃO se recomenda vacinar havendo o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteroidais ou esteroidais,pois podem interferir com a resposta vacinal, principalmente os esteroidais quando administrados em dose imunosupressora;
NÃO se indica vacinar animais que estejam sob terapia com antibióticos sistêmicos, pois se estão sendo administrados, é porque o animal apresenta alguma doença de base*, o que pode interferir com a resposta vacinal.
* OBS: a recomendação é sempre vacinar animais SAUDÁVEIS.
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