Ainda no passado, a palavra Manau era atribuída a uma das muitas tribos que habitaram o rio Negro. Os etnólogos afirmam que os índios manaós são de origem aruaque. Outras formas de se escrever o nome da cidade também foram utilizadas. Em 1862, na edição da tipografia escrita por Francisco José da Silva Ramos, o nome da cidade aparece com a grafia Manáus (acentuando a letra A e substituindo a letra O por U).[44]
Porém, na última página da tipografia, está grafado Manaos, nome comumente usado pelos habitantes da cidade e historiadores. Em uma manchete denominada Notizie Interessanti sulla Província delle Amazzoni – nel nord Del Brasile ("Notícias interessantes sobre a Província das Amazonas - no norte do Brasil"), editada em Roma, em 1882, o nome da cidade está grafado Manaos repetidas vezes. A cidade recebeu, em 1856, finalmente, o nome de Manaus, em homenagem à nação indígena dos manaós (Mãe dos Deuses), o mais importante grupo étnico habitante da região, reconhecido historicamente pela sua coragem e valentia.[44]
Prospecto da Fortaleza do Rio Negro, desenhado pelo engenheiro alemão Schwebel, em 7 de dezembro de 1754.
A região de Manaus, antes da chegada dos colonizadores, era habitada pelos povos nativos, com destaque aos manaós e aos barés. Em 3 de junho de 1542, a expedição do espanhol Francisco de Orellana descobriu o rio Negro, que lhe pôs o nome.[45]
A cidade tem sua origem na construção de uma fortificação portuguesa ocorrida, possivelmente, em 1669. Data que foi convencionada a usar como a fundação de Manaus.[46] Alguns autores, como Mário Ypiranga Monteiro, afirmam que naquele ano o capitão Francisco da Mota Falcão foi enviado pela Coroa de Portugal ao rio Negro para erguer uma fortaleza, a fim de resguardar a entrada da Amazônia Ocidental das invasões estrangeiras, sobretudo de holandeses e espanhóis.[47]
A construção da fortaleza foi iniciada por Mota Falcão e finalizada pelo seu filho, Manoel da Mota Siqueira. Possuía um formato quadrangular e foi construída em pedra e barro, sem conter um fosso. Surgiu, então, o Forte de São José da Barra do Rio Negro, que recebeu esse nome em invocação a Jesus, José e Maria, erguido na margem esquerda do rio Negro.[48] A população cresceu tanto que, para ajudar no catecismo, em 1695 os missionários (carmelitas, jesuítas e franciscanos) resolveram erguer uma capela próxima ao forte sob a invocação de Nossa Senhora da Conceição, a padroeira da cidade.[47]