A metformina melhora a hiperglicemia principalmente através da supressão da produção de glicose hepática, especialmente a gluconeogênese hepática [1]. A pessoa média com diabetes tipo 2 tem três vezes a taxa normal de gluconeogênese; O tratamento com metformina reduz isso em mais de um terço. [2] A metformina ativa a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), uma enzima hepática que desempenha um papel importante na sinalização de insulina, no balanço de energia do corpo inteiro e no metabolismo da glicose e das gorduras; [3] a ativação da AMPK é necessária para o efeito inibidor da metformina na produção de glicose pelas células do fígado. [4] A pesquisa publicada em 2008 ampliou ainda mais o mecanismo de ação da metformina, mostrando que a ativação da AMPK é necessária para aumentar a expressão de SHP (Small heterodimer partner), que por sua vez inibe a expressão dos genes hepáticos gluconeogênicos PEPCK e Glc-6-Pase . [5] A metformina é freqüentemente usada na pesquisa junto com AICAR como agonista de AMPK. O mecanismo pelo qual as biguanidas aumentam a atividade da AMPK permanece incerto; no entanto, a pesquisa sugere que a metformina aumenta a quantidade de AMP citosólica (em oposição a uma alteração no AMP total ou AMP/ATP total). [6]