A agricultura era de caráter técnico e, singularmente, social: ele concebeu instrumentos e métodos para processar glicose, açúcar de uva e açúcar de sorgo e praticamente estabeleceu a indústria do açúcar de beterraba nos Estados Unidos. Wiley também supervisionou a preparação de seu marco histórico Bulletin No. 13: Foods and Food Adulterants (1887-1889), que cobriu todas as classes de produtos alimentícios e descreveu métodos de análise. Entretanto, as qualidades pessoais dinâmicas de Wiley, expressas na plataforma pública e, informalmente, em uma publicação privada como Songs of Agricultural Chemists (1892) levou o assunto além dos argumentos dos técnicos.
Em 1902 Wiley estabeleceu seu famoso “esquadrão de venenos”, um grupo de voluntários que se tornaram “cobaias humanas” para ajudar a determinar o efeito sobre a digestão e a saúde de conservantes, matérias corantes e outras substâncias. Seu trabalho foi a base da qual uma variedade de exposições e sensações, incluindo medicamentos patenteados e carne processada, despertou a nação, resultando na aprovação da Lei de Alimentos Puros e Drogas de 1906.
Subseqüentemente Wiley se viu debaixo de fogo por interesses insatisfeitos com sua rígida aplicação de normas. A controvérsia sobre a administração do ato e seu efeito específico nas indústrias continuou através das presidências de Theodore Roosevelt e William Howard Taft. Wiley, persuadido de que o ato havia sido traído, renunciou a seu cargo governamental em 1912.