Os dois primeiros governadores gerais foram Tomé de Souza e Duarte da Costa. Mem de Sá, então, foi o terceiro português a assumir o cargo, assumindo a posição em 1558. Assim que entrou para governar o Brasil, Mem de Sá teve que resolver sérios problemas deixados pelos demais governantes, como a invasão dos holandeses.
Portanto, a primeira atividade de Mem de Sá como governador geral foi expulsar os holandeses do Brasil, que haviam se fixado nas terras portuguesas e fizeram alianças com tribos indígenas com o intuito de conquistar as terras dos portugueses.
Mem de Sá permaneceu como governador geral do Brasil até 1572, mesmo ano em que faleceu. Durante os 15 anos de governo, o político portugueses realizou diversos feitos nas terras brasileiras, como a expulsão dos holandeses, aqueceu a economia baseado na produção açucareira, enfrentou revoltas, como a Revolta de Cricaré.
Inclusive, durante esta revolta, que ocorreu na Capitania do Espírito Santo, Mem de Sá acabou perdendo seu filho, Fernão de Sá. Além disso, o governador geral realizou a fundação da cidade de São Sebastião do Rio de Janeiro, em 1565, e contou com o auxílio do sobrinho, Estácio de Sá.
A cidade fundada foi de extrema importância durante os conflitos entre holandeses e portugueses, que resultaram na expulsão dos holandeses das terras portuguesas. Outro feito importante do governo de Mem de Sá, foi conciliação, na Baía de Guanabara, entre portugueses, colonos e alguns índios.
Como parte do governo geral, Mem de Sá também esteve ativo na luta contra a escravização dos índios, que já haviam sido catequizados pelos jesuítas. Além disso, o governador geral também estabeleceu relações com o Bispado, que estava abalado por conta de ações do governo anterior, e combateu a antropofagia.
Mem de Sá permaneceu como governador geral até 1572, mesmo ano que faleceu. Após sua morte, o Brasil ficou dividido em dois pólos principais: a capital de Salvador, localizada ao norte do país, e a capital do Rio de Janeiro, localizada na parte sul.
Além disso, a primeira capital do Brasil, com sede em Salvador, foi fundada na Capitania da Baía de Todos os Santos. A fundação da capital foi um pedido da coroa portuguesa. Já no fim da vida, em 1572, Mem de Sá passou a escrever versos, com o desejo de retornar a Portugal.
Sá de Miranda, poeta português que introduziu o soneto, era irmão de Mem de Sá, que também começou a desenvolver versos já no final da vida.

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