Morou em Ancona, entre 1558 e 1561. Em 1561, conheceu o Cardeal Carlos Borromeu, que o empregou na quase interminável construção da Catedral de Milão. Em 1586, foi para a Espanha, onde substituiu Federico Zuccari como principal pintor da corte. Pintou os claustros inferiores do Escorial, a pedido do rei Filipe II da Espanha.
Após nove anos, voltou para a Itália, onde trabalhou como arquiteto da Catedral de Milão até sua morte. O irmão de Pellegrino, Domenico Pellegrino Tibaldi foi gravador em Bolonha. Entre seus alunos estavam Orazio Samacchini, Lorenzo Sabbatini e Girolamo Miruoli.