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2 Absorção de fármacos Os fármacos devem atravessar as membranas biológicas para serem absorvidos. Os fármacos penetram as membranas biológicas por dois modos: Difusão passiva. Mecanismos de transporte especializados (transporte ativo e difusão facilitada).
4 Difusão passiva - dc = P(C1 – C2) dt - dc = PC1 dt
Dirigida pelo gradiente de concentração. Segue a primeira lei de difusão de Fick: Absorção gastrintestinal: cinética de primeira ordem. Coeficiente de partição: caso da eritromicina (influência na formulação). Poros aquosos da membrana. Grau de ionização: membranas celulares são mais permeáveis às formas não-ionizadas (ver tabela). - dc = P(C1 – C2) dt - dc = PC1 dt
5 Efeito do pH sobre a ionização de eletrólitos fracos
Difusão passiva Efeito do pH sobre a ionização de eletrólitos fracos pKa - pH % não-ionizada Se for ácido fraco Se for base fraca - 3,0 0,100 99,9 - 2,0 0,990 99,0 - 1,0 9,09 90,9 - 0,2 38,7 61,3 50,0 0,2 1,0 2,0 0,99 3,0
6 Mecanismos de transporte especializado
Moléculas muito insolúveis em lípides ou muito grandes para fluir ou filtrar pelos poros. Especificidade carreador-fármaco. Transporte ativo: contra gradiente de conc. (ex.: açúcares e aa no TGI, vitaminas, metildopa, 5-fluorouracil etc.).
7 Importância na cinética de absorção
8 Fatores físico-químicos do fármaco
Área superficial. Forma cristalina ou amorfa. Tamanho de partícula. Sais. Estado de hidratação. Interação fármaco-organismo biológico.
9 Vias de administração Oral Peroral, sublingual Parenteral
Intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intra-óssea, intra-articular, intrasinovial, intradérmica, subcutânea, intramuscular Epidérmica/transdérmica Conjuntival Intra-ocular/intra-auricular Intranasal Pulmonar Retal Vaginal Uretral
10 Destino do fármaco GI Drug in dosage form Release Pharmacologic effect
Drug particles in body fluids Dissolution Degradation Drug in solution Peripheral Tissues GI Absorption Distribution Liver Central Compartment Excretion Free  Bound
11 Metabolismo do fármaco (biotransformação)
Pró-fármacos.
12 Liberação modificada de fármacos
Expectativas da ação de um fármaco no organismo. Liberação modificada de fármacos. Classificação dos sistemas de liberação modificada. Estratégias para formulação. Vantagens e desvantagens.
13 Sistemas de liberação controlada
Sistemas que mantêm algum controle temporal ou espacial, ou ambos, na liberação de fármacos no organismo.
14 Estratégias para formulação
Modificação química do fármaco. Modificação da forma farmacêutica.
15 Modificação química do fármaco
16 Pró-fármacos macromoleculares
Solubilizante Espaçador Resíduo de vetorização Fármaco
Microesferas. Comprimidos. Soluções. Suspensões. Cápsulas. Nanopartículas. Lipossomas.
18 Vantagens Adesão do paciente.
Redução nas variações das concentrações plasmáticas. Redução de efeitos colaterais sistêmicos e locais. Minimização da acumulação do fármaco nos tecidos corporais com terapia crônica. Esquema posológico simplificado com menor administração de ativo. Controle mais adequado da absorção do fármaco.
19 Desvantagens Impossibilidade da interrupção imediata da ação terapêutica. O médico perde a flexibilidade no ajuste dos regimes posológicos, fixados durante a concepção da forma farmacêutica. Formas de liberação prolongada são concebidas para uma população normal: estados patológicos e variações interpacientes não são tidos em conta. Maior tamanho da maioria dos dispositivos. Dor e rejeição no caso de implantes. A produção pode envolver processos e equipamentos mais caros.
20 Economia Custo inicial maior.
Custo médio do tratamento a longo prazo é menor. Diminuição com enfermagem/hospitalização. Menos tempo de trabalho perdido. Maior eficácia clínica. Diminuição na freqüência ou no custo de monitoração do paciente (incluindo visitas médicas).
21 Importância para o mercado farmacêutico
Sistemas de liberação tendem a crescer mais que o mercado farmacêutico como um todo. Mercado farmacêutico para 2009: U$ 900 bilhões.
22 Evolução do mercado No. of drugs :
23 Tabela I – Classificação dos sistemas de liberação controlada
Tipo de sistema Mecanismo controlador Controlados por difusão Tipo reservatório ou barreira Difusão através da membrana Monolíticos ou matriciais Difusão pela massa polimérica Controlados por solvente Sistemas osmóticos Transporte osmótico de fluido Sistemas de intumescimento Penetração de água em polímero vítreo Controlados quimicamente Sistemas biodegradáveis Erosão homogênea ou heterogênea Sistemas de cadeias pendentes Hidrólise do grupo lateral Sistemas regulados Magnético Aplicação externa do campo Ultra-som Dessorção competitiva ou reações de substrato enzimático
24 Sistemas controlados por difusão
Os mais amplamente utilizados. Dois tipos básicos: reservatório (barreira) e matricial (monolítico). Teoricamente, ambos controlados pela Lei de Difusão de Fick. Cineticamente, padrões mecanísticos diferentes.
25 Difusividade polimérica (Dp)
Composição polimérica. Estrutura do fármaco. Reticulações. Cristalinidade do polímero. Excipientes.
26 Composição polimérica
O : Hidroxietilmetacrilato puro. □ : 92,5% hidroxietilmetacrilato/ 7,5% butilmetacrilato.
27 Composição polimérica
Tabela II – Difusividade polimérica de progesterona em copolímeros de hidroxietilmetacrilatos. Copolímeros Dp x 109 (cm2/seg) Hidroxietilmetacrilato (100%) 4,38 Hidroxietilmetacrilato (80%) + metoxietilmetacrilato (20%) 0,98 Hidroxietilmetacrilato (67%) + metoxietilmetacrilato (33%) 0,90 Hidroxietilmetacrilato (34%) + metoxietilmetacrilato (66%) 7,67 Metoxietilmetacrilato (100%) 12,70
28 Estrutura do fármaco Tabela III – Difusividade polimérica em função da posição de grupos hidroxi em moléculas de progesterona. Difusor Dp (cm2/seg) Progesterona 6,34 21-Hidroxiprogesterona 4,51 11α-Hidroxiprogesterona 2,96 17α-Hidroxiprogesterona 1,82
29 Efeito do grau de reticulação
Dp = D . ε ∂ D = difusividade intrínseca ε = porosidade ∂ = tortuosidade
30 Efeito do grau de reticulação
Tabela IV – Efeito do grau de reticulação na difusivididade polimérica em implantes Norgestomet. Grau de reticulação (%) Dp x 103 (cm2/dia) 1,2 97,2 4,8 24,2 9,6 12,1 12,0 9,7 14,4 8,1 16,8 6,9 19,2 6,1
31 Cargas Tabela V – Efeito de carga de sílica na Dp de esteróides em matrizes de silicone. Esteróide Dp x 107 (cm2/seg) Sem carga Com carga Progesterona 5, ,50 17α-Hidroxiprogesterona 5, ,88 6α-metil-17-acetoxiprogesterona 4, ,36
32 Importância da difusividade na liberação
33 Sistemas de barreira Um núcleo (sólido ou solução) de fármaco é envolvido por um filme polimérico inchável ou não-inchável. Fator limitante: difusão do fármaco através do polímero. Membranas, cápsulas, micro- e nanocápsulas, lipossomas.
34 Sistema de difusão de barreira idealizado.
Polímero Fármaco
35 Controle da liberação Difusão controlada pela Primeira Lei de Fick:
J = DKΔC L O formato do dispositivo altera a equação: esfera, cilindro ou placa.
36 Vantagem Facilidade para produzir cinéticas de liberação próximas à ordem zero.
37 Desvantagens Geralmente não-biodegradáveis (implantes necessitam de remoção cirúrgica). Apenas fármacos de baixa massa molar. Criação de orifícios com risco de liberação total. Equipamentos/processo mais caros.
38 Tipos Filmes poliméricos homogêneos não-porosos.
39 Membranas não-porosas (homogêneas)
Etapas básicas na liberação: Partição entre o núcleo e a membrana. Difusão do fármaco em solução através da membrana. Partição para o meio aquoso.
40 Membranas porosas Difusão através de poros hidrossaturados.
Partículas incorporadas são solubilizadas quando do contanto com o meio, criando os poros.
41 Sistemas matriciais (monolíticos)
Fármaco uniformemente distribuído por todo o polímero sólido. Matrizes hidrofílicas: absorção de água pelo polímero, gelificação e difusão do fármaco pelo gel viscoso.
42 Representação Fármaco no polímero
43 Vantagens e desvantagens
Facilidade de fabricação. Custo de produção. Dificuldade em atingir liberação de ordem zero. Solubilidades relativamente baixas de fármacos em polímeros apropriados limitam a quantidade total de fármaco que pode ser incorporada e, assim, limita o tempo útil de tais sistemas.
44 Sistemas osmóticos Alza Corporation: 90% das patentes.
Bomba osmótica de Theeuwes de 1974. Normalmente para fármacos bastante hidrossolúveis, em virtude da densidade das membranas.
45 Bomba osmótica de Theeuwes de 1974.
46 Sistemas biodegradáveis
Biodegradação: processo químico de quebra das cadeias. Agente biológico responsável pela degradação (enzima, microorganismo, célula). Bioerosão: processo físico (como dissolução) e químico (como quebra de cadeia, reticulações ou grupos laterais) de esgotamento do material. Um polímero hidro-insolúvel torna-se hidrossolúvel sob condições fisiológicas. Bioabsorção: o polímero ou seu produto de degradação é removido por atividade celular (como fagocitose).
47 Tipos de erosão (segundo Heller)
Tipo I: dissolução por degradação hidrolítica de reticulações de polímeros hidrossolúveis insolubilizados pela reticulação.
48 Tipos de erosão (segundo Heller)
Tipo II: Dissolução aquosa de polímeros hidrossolúveis por hidrólise, ionização ou protonação de um grupo pendente na cadeia.
49 Tipos de erosão (segundo Heller)
Tipo III: Quebra aleatória da cadeia de um polímero insolúvel produzindo oligômeros aquosos.
50 Mecanismos de erosão Homogêneo (ou central): causa degradação (a uma taxa constante) através da matriz polimérica.
51 Mecanismos de erosão Heterogêneo (superficial): ocorre apenas na superfície polimérica. Acarreta uma liberação mais constante.
52 Fatores que afetam a degradação
Tg. Cristalinidade. Estabilidade química da cadeia. Hidrofobicidade do monômero.
53 Cinética de degradação
Depende da posição da ligação dentro da cadeia e/ou do tamanho total da cadeia. Ligações centrais quebram preferencialmente em relação às das pontas.
54 Vantagens e desvantagens
Não há necessidade de remoção cirúrgica no caso de implantes. Reposição por tecido regenerado à medida que o implante degrada. Os produtos de degradação podem ser tóxicos, imunogênicos ou carcinogênicos.
55 Sistemas controlados por inchamento
Polímeros hidrofílicos absorvedores de água. Inchamento modifica a liberação. Hidrogel: matriz inchável.
56 Sistemas de intumescimento
57 Mecanismo molecular Relaxação macromolecular (Tg). Difusão.
Dependência da solubilidade do fármaco e dos excipientes incorporados. Variáveis: quantidade de polímero, tamanho de partícula (fármaco e polímero), pressão de compactação, razão fármaco/polímero. Elemento central da liberação: camada de gel envolvendo a matriz.
58 Mecanismo de liberação
Cinética de liberação Mt = K . tn M∞ Expoente difusional, n Mecanismo de liberação Filme fino Cilindro Esfera 0,5 0,45 0,43 Difusão Fickiana 0,5 < n < 1,0 0,45 < n < 0,89 0,43 < n < 0,85 Transporte anômalo (não-Fickiano) 1,0 0,89 0,85 Transporte caso II
59 Top 100 (fármacos) - valor de mercado nos EUA
Não - Oral 24% Oral 76%
60 Source: IMS America - Drug delivery based products
Sistemas de liberação Source: IMS America - Drug delivery based products Oral CR 60% Implant 10% Inhalation 27% Transdermal 8% All Other 2%
61 Segmentos de liberação de fármacos Mercado mundial / Crescimento ($ em bilhões)
95% 16.0 8.2 TRANSNASAL DELIVERY 171% 6.5 2.4 TRANSMUCOSAL 106% 104.3 50.6 TOTAL 67% 2.5 1.5 MISCELLANEOUS 0% 5 CELL/GENE THERAPY 175% 3.3 1.2 LIPOSOMAL 140% 0.5 RECTAL 150% 1 0.4 NEEDLE-LESS INJECTION 89% 7.2 3.8 INJECTABLE/IMPLANTABLE 90% 12.7 6.7 TRANSDERMAL DELIVERY 93% 22.6 11.7 PULMONARY, INHALATION 85% 26.3 14.2 CONTROLLED RELEASE GROWTH 2005 2000 TECHNOLOGY
62 Lipossomas Vesículas fosfolipídicas.
Introdução como sistemas de liberação de fármacos nos anos de 1970. 1999: vendas de US$ 250 milhões. Impedimento: alto custo das matérias-primas (maior para cosméticos do que medicamentos). Medicamentos (DOXIL (Caelyx), Daunosomes, Ableet, Amphotech e AmbiSome) e cosméticos (Niosome e Capture). Maior parte da pesquisa é acadêmica.
63 Representação gráfica e auto-organização
64 Esquemas lipossomais principais
Natural: Viral: Retrovirus. Adenovirus. Synthetic: Vesicles. Complexes.
65 Barreiras para a liberação lipossomal in vivo
Filtração (tamanho molecular e carga): fígado e baço. Leucócitos. Defesas naturais da célula (membranas).
66 Filtração Lipossomas pequenos neutros e positivamente carregados são eliminados menos rapidamente que os negativos. Interação de lipossomas negativados com proteínas plasmáticas pode promover rápida eliminação do sangue. Lipossomas grandes negativados são incorporados por monócitos sangüíneos mais eficientemente que os compostos de lipídeos positivados ou neutros. Lipossomas grandes negativados têm maior tendência de serem incorporados pelo pulmão que os positivados ou neutros. Lipossomas carregando um ligante específico na superfície tendem a ser mais rapidamente eliminados do sangue que os negativados.
67 Destruição celular e imunogênica
68 Avanços na área Os três principais avanços na área são:
Desenvolvimento de lipossomas estericamente estabilizados ou revestidos: mimetizar a estrutura superficial de células sangüíneas. Aquisição de uma razão fármaco:lipídeo alta e estável por métodos de incorporação remotos direcionados por gradiente. Introdução de lipídeos catiônicos e lipossomas catiônicos para formar lipoplexos (complexos com proteínas e ácidos nucléicos carregados anionicamente).
69 Lipossomas revestidos – estericamente estabilizados
A qtd de PEG incluída na bicamada lipídica diminui com o aumento na massa molar do PEG. Baixa rigidez da bicamada → desestabilização da membrana do lipossoma → liberação do fármaco encapsulado. Melhores condições: cadeias de PEG longas e alta densidade superficial. Impedimento da opsonização pelas proteínas plasmáticas. Estrutura transiente, flexível e de mudança rápida: dificuldade do sistema imune em modelar um anticorpo ao redor do sistema. Outros candidatos: PVP, poliacrilamida. Polímeros protetores não deve apresentar grupos hidroxila (como polissacarídeos), vetores para o complemento C3, ou amina (como polilisina), vetores para C4.
70 Lipossomas revestidos – estericamente estabilizados
Revestimento de PEG: Aumenta a estabilidade in vivo. Reduz a incorporação pelo SRE. Baixa permeabilidade da matriz lipídica e composição intralipossomal aquosa selecionada: Alta carga de fármaco. Encapsulação estável (para retenção do fármaco durante a residência). Diâmetro médio (100 nm): Grande o suficiente para carrear uma qtd razoável de fármaco. Pequeno bastante para permitir extravasamento eficiente através de defeitos do endotélio vascular em tecidos tumorais.
71 Doxil Principal objetivo: vetorização (tumores e inflamações).
DOXIL: vetorização passiva. Lançado em 1995. U$ 100 milhões/ano, nos EUA.
73 Ambisome – Anfotericina B lipossomal liofilizada
Frasco ampola 10mL. 50 mg anfotericina. Lipossomas: 213 mg fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 52 mg colesterol, 84 mg distearoilfosfatidilglicerol, 0,64 mg alfa tocoferol. 900 mg sacarose, 27 mg succinato dissódico 7.H2O. Lipossoma com monolamela dupla.
74 Nanopartículas Desenvolvidas inicialmente nos anos 70.
Incorporadas pelo fígado (mais as hidrofílicas), baço e outras partes do RES. Partículas < 100nm (evitar o clearance). Revestimento com polímeros hidrofílicos (repelir proteínas plasmáticas). EPR (enhanced permeation and retention effect): efeito de permeação e penetração aumentada.
75 Vantagens e desvatagens
Proteção do fármaco contra degradação in vivo. Estabilidade. Habilidade de controlar a liberação do fármaco. Alta eficiência de encapsulação. Habilidade na internacionalização celular. Interação não-específica com células e proteínas, levando à acumulação em tecidos não-específicos.
76 Revestimento com PEG Evitar adsorção protéica e seqüestro pelo RES.
Retarda a depuração e reduzir a imunogenicidade das proteínas. Falta de grupos ligantes na superfície de carreadores PEGlados: dificuldade de vetorização ativa. Redução da degradação por enzimas proteolíticas. Aumento no tamanho aparente do polipeptídeo  redução na filtração renal  alteração da biodistribuição. Fatores importantes: Número de cadeias de PEG ligadas ao polipeptídeo. Massa molar e estrutura da cadeia de PEG. Localição do PEG no polipeptídeo. Química usada para ligar o PEG ao polipeptídeo.
77 Propriedades do PEG Linear: mais comum.
Solúvel em soluções aquosas e solventes orgânicos. Ligação de 2-3 moléculas de água por unidade de óxido de etileno. Pela água ligada e flexibilidade da cadeia: PEG age como se fosse 5-10 vezes maior que uma proteína solúvel de massa comparável. Oligômeros de PEG (<400 Da): degradação in vivo por álcool desidrogenase a metabólitos tóxicos. PEG (>1000 Da): não-tóxico (anos de uso em alimentos, cosméticos e produtos farmacêuticos). Eliminação rápida in vivo: <20 Kda: excreção na urina. >20 Kda: excreção na urina e nas fezes. Pouco imunogênico.
78 Química da PEGlação Normalmente derivatização do PEG para ligação a lisina ou um grupo N-terminal. Heterogeneidade na substituição da lisina e na MM do PEG: necessidade de reprodutibilidade. Ligações estáveis: Melhor na estocagem. Purificação mais fácil. Disponibilidade em seringas prefilled. Ligações mais instáveis: Podem melhorar a atividade (facilitando a ligação da proteína ao seu sítio, sem impedimento direto ou estérico)
79 Características para liberação
Circulação pelos menores capilares: < 5μm. Prevenção de efeitos de filtragem no baço: < 200nm. Allen: "se você quiser ser invisível, pareça água": partículas hidrofílicas ou revestimento das lipofílicas.
80 Avanço metodológico Tecnologia inicial: PEGs pequenos (12 Kda).
Múltiplos PEGs por fármaco. Ligações instáveis. Baixa bioatividade. Pureza variável do produto. Adagen®, Oncospar®, PEG-Intron®. PEGlação avançada: PEGs grandes. Único PEG por fármaco. Produto estável. Alta bioatividade. Alta pureza do produto.
81 Vantagens da PEGlação Aumenta a solubilidade.
Diminui a qtd de proteína para manter a eficácia terapêutica. Diminui a freqüência de doses pela menor eliminação.
82 Estrutura molecular do PegIntron®
84 Clearance renal de PEG
85 Oncaspar®
86 PEG-Camptotecina
87 Proteínas PEGladas no mercado
88 Revestimento polissacarídeo
Vetorização ativa: receptores específicos em células e tecidos. Propriedades antivirais, antibacterianas e antitumorais próprias. Ácido siálico: revestimento de células vermelhas (biomimetismo). Propriedades mucoadesivas: quitosano e ácido hialurônico.
90 Diagnóstico SPIO (óxido de ferro super-paramagnético): partículas de ~150nm envoltas por uma camada de dextrana. Primeira aplicação (Endorem®): agente de contraste em órgãos SRE. USPIO (óxido de ferro paramagnético ultra-pequeno): evita a incorporação pelo SER. Incorporação também por células tumorais. Sinerem®. Linfografia de linfonodos hiperplásicos ou metastático. Tumores cerebrais.
91 Terapia oncológica Quimioterapia/radioterapia.
Melhoria na qualidade de vida / aumento da expectativa com o tratamento.
92 Vetorização tumor-específica
Ligantes com clivagem por peptidase ou ácida. Falta de estabilidade in vivo. Menor potência do fármaco quando clivado erradamente. Anticorpos monoclonais: ligação a antígenos tumorais (1975).
93 Tratamentos para o câncer vetorizados usando anticorpos atualmente disponíveis no mercado
Nome genérico Nome de marca Fabricante, ano de aprovação Vetor e indicação Rituximab Rituxan® IDEC Pharmaceuticals, 1997 Anticorpor anti-CD20 ou linfoma relapsed/refractory CD-20 positive B-call non-hodgkin's lymphoma and low-grade or follicular-type lymphoma Trastuzumab Herceptin® Genentech, 1998 Bloqueia receptor HER2 para câncer cerebral metastático positivo para HER2 Gemtuzumabozogamicin Mylotarg® Wyeth Pharmaceuticals, 2000 Anticorpo anti-CD33 para elapsed/refratory acute myelogenous leukemia Alemtuzumab Campath® Berlex Laboratories, 2001 Anticorpo anti-CD52 para B-call chronic lymphocytic leukemia Ibritumomab tiuxetan Zevalin® IDEC Pharmaceuticals, 2002 Anticorpo anti-CD20 para Rituximab-failed non-Hodgkins lymphoma Gefitinib Iressa AstraZeneca, 2003 Bloqueia receptores de fator de crescimento epidérmico e e atividade de tirosina quimase para câncer pulmonar non-small avançado