Heparinas obtidas de diferentes tecidos também são medicamentos diferentes - IBqM
Formulário para participação da SNCT-UFRJ, 2015
Seminário Sr. Dino
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Heparinas obtidas de diferentes tecidos também são medicamentos diferentes
A heparina é um medicamento biológico amplamente prescrito, seguramente o segundo mais utilizado logo após a insulina. Curiosamente, o uso clinico desses dois medicamentos biológicos foi introduzido pelo mesmo pesquisador, Charles H. Best, da Universidade de Toronto. A heparina é o exemplo de medicamento formado por um polímero e com a estrutura de carboidrato.
O uso clínico da heparina tornou possível determinados procedimentos: de circulação extracorpórea, essenciais para as cirurgias cardiovasculares; e de diálises renais. Ela também é amplamente utilizada na prevenção e tratamento dos eventos de tromboembolismo.
Originalmente a heparina foi obtida do fígado de cachorros, donde decorre a origem de sua denominação. Porém a sua utilização clínica não era factível a partir desse tecido. Esse foi o desafio inicial do trabalho de Best. A alternativa foi a de utilizar heparina obtida de pulmão bovino, que passou a ser a principal fonte da matéria prima. Depois outras alterativas surgiram, tanto que atualmente os países mais desenvolvidos usam apenas heparina de intestino suíno produzida majoritariamente pela China. Países mulçumanos utilizam heparina intestinal bovina enquanto alguns países da América Latina (especialmente Brasil e Argentina) usam esses dois tipos de heparina de forma indiscriminada.
Mas o que torna uma heparina obtida de um tecido distinta das outras de outros tecidos?
Em 18 de Outubro de 2016 foi publicado um estudo que avaliou as propriedades físico-químicas de heparinas extraídas de diferentes fontes de animais tais como: intestino de porco, intestino bovino e pulmão bovino. A ideia do artigo publicado no excelente periódico do grupo Nature (Scientific Reports) foi a de analisar as diferenças físico-químicas, estruturais e biológicas de preparações farmacêuticas de heparina obtidas de diferentes tecidos animais.
O trabalho intitulado "Structural and haemostatic features of pharmaceutical heparins from different animal sources: challenges to define thresholds separating distinct drugs" foi assinado por um grupo de pesquisadores do IBqM sob a liderança do Prof. Paulo A.S. Mourão. Eles utilizaram técnicas analíticas como cromatografias para determinação das características físico-químicas das moléculas, espectroscopia de RMN para a determinação das estruturas químicas, ensaios de coagulação e testes em modelos animais de trombose e sangramento. Com isso, puderam revelar diferenças significativas entre as heparinas obtidas de diferentes tecidos. Elas apresentaram diferenças no peso molecular e nas propriedades iônicas, na estrutura das unidades dissacarídicas, e efeitos no sistema de coagulação confirmados em modelos animais de trombose e sangramento.
Convidamos o Prof. Paulo A.S. Mourão para esclarecer algumas questões sobre seu trabalho, e também novas informações relacionadas ao seu estudo.
PORTAL BIOQMED. Bom dia Prof. Paulo! Agradecemos por esclarecer algumas questões de seu artigo! As variações nas fontes animais usadas para as preparações farmacêuticas de heparina podem apresentar mudanças nos efeitos anticoagulantes da molécula, certo? Isso se deve a estrutura distinta das populações de moléculas encontradas nessas fontes? Quais mudanças essas variações podem acarretar?
PROFESSOR PAULO MOURÃO. As preparações farmacêuticas de heparina obtidas de diferentes tecidos variam devido à composição das suas unidades dissacarídicas e ao peso molecular. A heparina obtida de pulmão bovino tem o peso molecular mais reduzido. Mas a diferença mais relevante é da heparina obtida de intestino bovino. As unidades de glucosamina dessa preparação estão altamente desulfatadas (cerca de 30% do total), resultando em atividade anticoagulante muito reduzida (aproximadamente metade da atividade da heparina intestinal suína). O conjunto dos nossos resultados indica que as heparinas obtidas de diferentes tecidos devem ser consideradas como medicamentos distintos, com monografias particulares nas farmacopeias e rotulagem distintas para informar aos profissionais de saúde sobre o tipo de medicamento que será utilizado. Por exemplo: é necessário administrar ao paciente o dobro da massa de heparina intestinal bovina para atingir a mesma anticoagulação com o uso da heparina suína.
PORTAL BIOQMED. Quais são as implicações dessas diferenças estruturais na utilização clínica da heparina?
PROFESSOR PAULO. Heparina é um medicamento que requer uso cuidadoso. A dose que assegura o efeito terapêutico desejado é próxima daquela que pode produzir efeitos colaterais indesejáveis (especialmente o sangramento). Ou seja, sua janela terapêutica, a distância entre a dose terapêutica e a tóxica, é estreita. Ao administrar doses maiores em massa de heparina intestinal bovina, devido a sua atividade anticoagulante mais reduzida, estamos aumentando os riscos de efeitos colaterais. Esse é um aspecto que ainda precisa ser melhor explorado, especialmente em estudos clínicos. Um princípio geral de medicamentos biológicos é o de procurar preparações mais ativas, ou seja, capazes de assegurar o efeito terapêutico em doses menores (em massa) reduzindo os efeitos indesejáveis. Nessa perspectiva a heparina suína é mais favorável do que a intestinal bovina. Outro transtorno é o fato de que em vários procedimentos a ação da heparina deve ser neutralizada ao término do procedimento. Como durante uma cirurgia cardiovascular que exige uso de protamina como seu antagonista. Assim, o profissional de saúde terá dificuldades em assegurar as doses adequadas do antagonista se não souber qual o tipo de heparina (bovina ou suína) foi utilizada no paciente.
PORTAL BIOQMED. No caso da Insulina, que é justamente o fármaco biológico mais produzido, sabemos que foi muito importante a produção da forma transgênica. Quais são os principais desafios para a produção de uma heparina transgênica ou sintética?
PROFESSOR PAULO. A estrutura química da heparina – um polissacarídeo com um padrão específico de sulfatação – dificulta sua produção transgênica. Alguns autores estão produzindo heparina usando uma combinação de sínteses química e enzimática. Outros tentam super-expressar enzimas envolvidas na síntese de heparina em células animais (células CHO). Mas as quantidades de heparina obtidas por esses métodos estão nas faixas de mg, ao passo que o consumo anual de heparina está na faixa de toneladas. Isso mostra a dimensão do desafio de se obter uma heparina transgênica.
PORTAL BIOQMED. Qual a importância do seu trabalho para o sistema de saúde do Brasil, especialmente o Sistema único de Saúde, o SUS?
PROFESSOR PAULO. Existem várias implicações, mas vou me concentrar naquela que considero a mais importante. Existem dois tipos de heparinas que são utilizadas para a prevenção e tratamento trombose. Uma delas é chamada de "heparina não fracionada", que é o tema do nosso manuscrito. O seu custo é muito reduzido. O outro tipo é denominado de "heparina de baixo peso molecular", derivada da heparina suína. Embora mais segura, tem custo muito elevado para uso regular em hospitais públicos.
O Brasil é um dos poucos países com um razoável grau de desenvolvimento que ainda utiliza "heparina não fracionada" para a prevenção de tratamento de tromboembolismo. A maioria dos nossos hospitais públicos não possuem recursos para utilizar "heparinas de baixo peso molecular". E uma iniquidade, pois o acesso a medicamentos mais modernos depende da classe social. Atualmente existem muitos trabalhos abordando o uso de "heparinas de baixo peso molecular" e outros medicamentos antitrombóticos, mas raríssimos estudos focam nas "heparinas não fracionadas", como nosso trabalho.
De tudo o que já foi dito até então, duas questões desafiadoras muito importantes devem ser colocadas para futuro esclarecimento: Podemos assegurar que os vários tipos de heparina possuem o mesmo efeito na prevenção e tratamento dos tromboembolismos (?), ou elas variam nos seus efeitos colaterais?
Ainda mais preocupante é o fato de que a atividade anticoagulante da heparina bovina, usada no Brasil, tem a sua atividade biológica determinada de forma imprecisa. Todas são questões que afetam particularmente os pacientes do SUS, porque os hospitais particulares usam as "heparinas de baixo peso molecular". Portanto, nosso trabalho tem um alcance social significativo ao abordar, com rigor científico, uma questão social relevante. Cabe à ciência, especialmente quando realizada numa instituição pública e com recursos estatais, colaborar para ultrapassar as desigualdades da nossa sociedade.
É preciso manter o rigor metodológico, a qualidade dos dados e a publicação dos resultados em revistas internacionais de destaque, entretanto sem perder vínculos com um fim prático para a nossa sociedade. Nosso trabalho cumpre esse papel social, ainda que reconhecidamente em pequena escala frente a tantos desafios que precisamos enfrentar.
PORTAL BIOQMED. O fato do seu laboratório estar instalado no Hospital Universitário contribuiu na formulação dessa publicação?
PROFESSOR PAULO. Sim, certamente. O pesquisador é sempre influenciado pelas questões que são emanadas de seu meio geográfico. Muitas das questões relacionadas aos nossos estudos sobre heparina tiveram origem em discussões com outros profissionais do Hospital Universitário. Nosso laboratório possui publicações sobre heparina que vão desde estudos da estrutura química, testes de atividade biológico in vitro, avaliações em modelos animais até estudos em pacientes. Acredito que estamos cumprindo nossa missão de integrar aspectos da pesquisa básica com as clínicas médicas da UFRJ.
Recomendamos fortemente a leitura do artigo "Structural and haemostatic features of pharmaceutical heparins from different animal sources: challenges to define thresholds separating distinct drugs" no site do periódico através do endereço eletrônico: http://www.nature.com/articles/srep35619
* Tovar AM, Santos GR, Capillé NV, Piquet AA, Glauser BF, Pereira MS, Vilanova E, Mourão PA. Structural and haemostatic features of pharmaceutical heparins from different animal sources: challenges to define thresholds separating distinct drugs. Sci Rep. 2016 Oct 18;6:35619. doi: 10.1038/srep35619. PubMed PMID: 27752111; PubMed Central PMCID: PMC5067489.