Um homem com vestes escuras, o padre e psiquiatra Damien Karras (Jason Miller), começa a aparecer em várias cenas do filme, com o semblante visivelmente preocupado, mas ainda sem nenhum elo com a história, dando a entender ao espectador, apenas, que será importante na trama. Aos poucos, algumas informações sobre ele vão sendo repassadas: sua mãe idosa mora sozinha e se recusa a mudar de casa. Depois ela morre e ele se sente tão abalado com o acontecimento, que entra em crise existencial e começa a colocar em cheque a sua própria fé.
Chris encontra na sua casa um pequeno quadro com as letras do alfabeto e números. A filha explica-lhe que é um jogo onde se faz perguntas e obtém respostas. Diz à mãe que o joga com certa pessoa. Ela não leva a sério, pensando ser produto da imaginação fantasiosa da filha. Esse é mais um aviso de que coisas estranhas estão por acontecer. Mas o primeiro sinal de que algo está ocorrendo com a garota, acontece quando sua mãe acorda com ela deitada a seu lado. Regan justifica-se dizendo que não conseguia dormir, porque sua cama estava balançando. Chris acha que é mentira da filha. Mesmo assim vai até o sótão, onde percebe que a ratoeira com a isca não fora mexida.
Uma cena, até então totalmente desvinculada dos acontecimentos, mostra numa igreja a imagem da Virgem Maria violentada. Ela se encontra ensanguentada, com os seios em forma de cone e um chifre enfiado no púbis. Como podemos ver, o diretor vai preparando o espectador para adentrar num terrível mundo de suspense e horror.
A atriz começa a notar que a filha encontra-se cada vez mais abatida e seu comportamento está mudando bruscamente: dorme mal, tem crises de agressividade e faz uso de linguagem chula. Leva-a ao médico para uma consulta. No consultório a menina fica nervosa, diz palavrões e mostra um semblante aterrorizante. O especialista diagnostica seu caso como um distúrbio nervoso característico da pré- adolescência. Num outro momento Chris dá uma festa em casa para o seu grupo de trabalho. A filha aparece de camisola, urina no tapete e diz ao diretor que ele vai morrer. Depois que ela sobe para o quarto, a mãe é chamada aos gritos. A cama está pulando enquanto Regan pede socorro, desesperadamente.
A garota volta ao hospital num estado físico lastimável e bem mais agressiva, a ponto de cuspir no rosto do médico. Chris recebe a explicação de que tudo é resultado de mudanças cerebrais e que o tremor da cama fora ocasionado pelos espasmos. Diagnóstico: lesão no lobo temporal (um tipo de distúrbio convulsivo). Pode ocasionar um comportamento destrutivo e até criminoso, segundo informações médicas. Mas, ao fazer a punção para remover a cicatriz, nada é encontrado. Os exames dão negativos.
Em casa, a situação da garota agrava-se: pula na cama, revira os olhos, muda a voz, faz uso de uma força descomunal e grita palavrões obscenos. Recebe altas doses de sedativos. Novos exames e o mesmo diagnóstico médico. Regan é então conduzida a um psiquiatra. No primeiro encontro com ele, aparentemente hipnotizada, ela acaba agarrando os seus testículos e dizendo que tem no corpo o demônio. Sem obter resultados, a mãe da garota recebe a sugestão de procurar a ajuda de um padre para um exorcismo.
Depois da morte de seu amigo diretor, Burk Dennings, que ficara com a garota por alguns minutos, e fora encontrado morto no pé da escada, a mãe passa a suspeitar de que o crime tenha sido cometido pela filha. Desacredita-se dos diagnósticos médicos e passa a buscar pelo padre Damien Karras (aquele que aparece no início e que havia perdido a mãe), pedindo-lhe que faça um exorcismo com a filha. O padre recebe a ajuda de outro padre, Lankester Merrin (aquele das escavações no Irã), que conhece bem o assunto. Daqui para frente é só emoção e a necessidade de se ter nervos de aço.