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Leila Aveiro Mota
1 PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO PTC 03/2015 Eficácia e segurança de rituximabe no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico Efficacy and safety of rituximab for the treatment of systemic lupus erythematosus Eficacia y seguridad de rituximab para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico Maio
2 2015. CCATES. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica. Este estudo é parte integrante do Projeto Centro Colaborador do SUS/MG para Estudos Farmacoeconômicos e Epidemiológicos que tem o apoio da Secretaria de Estado de Minas Gerais e tem por objetivo subsidiar a tomada de decisão, mas não expressa decisão formal para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS). Informações: CENTRO COLABORADOR DO SUS: AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS E EXCELÊNCIA EM SAÚDE CCATES Faculdade de Farmácia UFMG Av. Presidente Antônio Carlos 6627 Campus Pampulha CEP: , Belo Horizonte MG Tel.: (31) Home Page: Elaboração: Ma. Isabella Piassi Godói CCATES/UFMG Me. Lucas Fonseca Rodrigues CCATES/UFMG Revisão Técnica: Prof. Dr. Augusto Afonso Guerra Júnior CCATES/UFMG Profa. Dra. Juliana Alvares CCATES/UFMG
4 RESUMO EXECUTIVO Intensidade das recomendações: Forte contra a tecnologia Tecnologia: Rituximabe Indicação: Uso off label no tratamento adjuvante de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) refratário Caracterização da tecnologia: Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico cujo alvo molecular é o antígeno CD20 dos linfócitos B. Pergunta: O uso off label de rituximabe é eficaz e seguro no tratamento adjuvante de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico refratário? Busca e qualidade das evidências científicas: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Incluíram-se revisões sistemáticas (RS) com metanálises e ensaios clínicos randomizados (ECR) que avaliaram a eficácia e segurança do rituximabe no tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Foi realizada, também, busca por avaliações de tecnologias em saúde (ATS) em sites de agências internacionais e da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias em Saúde (REBRATS). A qualidade das RS foi avaliada segundo o sistema GRADE, e os ECR pelo GRADE modificado. Resumo dos resultados dos estudos selecionados: Foram selecionados três ECR e três RS com metanálise, cuja qualidade variou de muito baixa a moderada. A maioria dos estudos não mostrou eficácia significativamente superior do rituximabe na redução dos índices de atividade da doença de pacientes lúpicos, quando comparado ao tratamento padrão (glicocorticoide, hidroxicloroquina e imunossupressor), embora tenha sido evidenciada melhora dos marcadores sorológicos de atividade da doença (maioria das comparações com p-valor>0,05, desfavorecendo o uso do rituximabe). Não foram observados eventos adversos inesperados, graves e não graves, quando comparado ao tratamento padrão. Não foi recuperada nenhuma ATS nos sites da REBRATS e das principais agências internacionais. Recomendações: Considerando a indicação de uso off label, a qualidade da evidência e os resultados dos estudos disponíveis até o momento, bem como o elevado custo de tratamento com rituximabe, não é recomendado o seu uso no tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Todavia, faz-se necessária a realização de mais estudos controlados randomizados para uma avaliação mais precisa.
5 ABSTRACT Strength of recommendations: Strong against the technology Technology: Rituximab Indication: Refractory systemic lupus treatment Characterization of the technology: Rituximab targets a specific protein known as CD20 on the surface of B- cells resulting in cell death. Question: Is the use of rituximabe as adjuvant treatment effective and safe for patients with refractory systemic lupus? Search and analysis of scientific evidence: We searched the Medline (via Pubmed), The Cochrane Library (via Bireme), Lilacs and the Centre for Reviews Dissemination (CRD). Systematic Reviews (SR) and Randomized Controlled Trials (RCT) of clinical trials comparing the use of rituximabe plus standard treatment with standard treatment at refractory systemic lupus treatment were included. The quality of evidence and strength of recommendation were assessed using the GRADE system and its variance. Summary of results of selected studies: Three SR with metanalysis and three RCT were included whose quality ranged from very low to moderate quality. Most of them showed no significantly superior efficacy to decrease the disease activity index of rituximabe in systemic lupus treatment when compared to standard treatments, despite the significant improved in serological markers of disease activity index (most of them with p value >0.05, against rituximab utilization). Unexpected adverse events, severe and non-severe, were not observed when compared to standard treatment. Recommendations: The strength of recommendation is strong against rituximabe for systemic lupus treatment, considering the quality of the evidence and the higher cost of treatment compared to standard treatment. However, more randomized controlled trials are needed to evaluate its effectiveness with higher precision. RESUMEN Intensidad de las recomendaciones: Fuerte contra la tecnología Tecnología: Rituximab Indicación: El tratamiento de lupus eritematoso sistémico Caracterización de la tecnología: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico cuya diana molecular es el antígeno CD20 de los linfocitos B. Pregunta: Rituximab es eficaz y seguro para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico? Búsqueda y análisis de la evidencia científica: Se hicieron búsquedas en las bases de datos Medline (via Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), The Cochrane Library, Tripdatabase y en LILACS. Se incluyeron las revisiones sistemáticas (RS) con meta-análisis y ensayos clínicos aleatorios (ECA) que evaluaron la eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento de pacientes con lupus eritematoso sistémico. Se realizaron búsquedas por Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) en los sitios de las agencias internacionales y de la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. La calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación se evaluaron utilizando el sistema GRADE. Resumen de los resultados de los estudios seleccionados: Se seleccionaron tres ECA y tres RS con metaanálisis, cuya calidad varió de muy baja a moderada. La mayoría de los estudios no mostraron eficacia en la reducción de los índices de actividad de la enfermedad significativamente mayor de rituximab en el tratamiento de pacientes con lupus en comparación con el tratamiento estándar (glicocorticoides, hidroxicloroquina e inmunosupresor), aunque era evidente mejora en los marcadores séricos de actividad de la enfermedad (la mayoría de las comparaciones con los valores de p>0.05, que perjudican el uso de rituximab). Se observaron acontecimientos adversos inesperados, graves y no graves, en comparación con el tratamiento estándar. No se recuperó estudios ATS en los sitios REBRATS y agencias internacionales clave. Recomendaciones: Teniendo en cuenta el uso de la indicación off-label, la calidad de las pruebas y los resultados de los estudios disponibles hasta la fecha, así como el alto coste del tratamiento con rituximab, no se recomienda para su uso en el tratamiento de pacientes con lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, es necesario realizar más ensayos controlados aleatorios para una evaluación más precisa.
6 LISTA DE ABREVIATURAS ACR AINES ANVISA BILAG CID ECR FAN FDA FTA HIV LES PCDT SLAM SLEDAI SNC VDRL American College of Reumatology Antiinflamatórios Não Esteroides Agência Nacional de Vigilância Sanitária British Isles Lupus Assessment Group Classificação Internacional de Doenças Ensaios Clínicos Randomizados Fator Antinuclear Food and Drug Administration Fluorescent treponemal antibody-absorption Vírus da Imunodeficiência Adquirida Humana Lúpus Eritematoso Sistêmico Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Systemic Lupus Activity Measure Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Sistema Nervoso Central Venereal Disease Reference Laboratory
7 SUMÁRIO 1. CONTEXTO PERGUNTA INTRODUÇÃO Casos Especiais aplicados ao lúpus eritematoso sistêmico Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais Diagnóstico Avaliação da atividade do lúpus eritematoso sistêmico Descrição da tecnologia avaliada Descrição das alternativas terapêuticas Custo da tecnologia avaliada BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA CRITÉRIOS DE SELEÇÃO DE ESTUDOS AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Revisões Sistemáticas Ensaios Clínicos Randomizados Avaliações de Tecnologias em Saúde RECOMENDAÇÕES REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ADENDO 1- RESULTADOS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS ADENDO 2 - CRITÉRIOS PARA A AVALIAÇÃO DA QUALIDADE... 42
8 1. CONTEXTO Em 2014, o Ministério Público de Minas Gerais solicitou à Secretaria de Estado de Saúde de Minas Gerais (SES/MG) a elaboração de parecer técnico-científico enfocando a avaliação sobre eficácia e segurança do medicamento rituximabe para o tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico em resposta às demandas judiciais recebidas para o fornecimento destes medicamentos no Estado. A SES/MG encaminhou a solicitação ao Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG) para desenvolver essa avaliação. O Centro Colaborador do SUS é um núcleo de cooperação técnico-científica que integra a Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias de Saúde (REBRATS) e tem, dentre outras atribuições, a função de elaborar pareceres independentes, a fim de subsidiar a defesa técnica junto ao Poder Judiciário. Este parecer possui caráter informativo, portanto as recomendações e conclusões apresentadas não refletem, necessariamente, a opinião dos gestores do Sistema Único de Saúde. No processo de elaboração, buscou-se atender às Diretrizes Metodológicas propostas pelo Ministério da Saúde para a elaboração de pareceres técnico-científicos (PTC). Objetiva-se com a elaboração deste PTC embasar a tomada de decisão de juízes, defensores públicos e promotores, bem como dos gestores em saúde, visando ao bem comum, à efetividade e à eficiência do Sistema Único de Saúde. 7
9 2. PERGUNTA O objetivo deste PTC é analisar as evidências cientificas disponíveis atualmente sobre a eficácia e segurança do uso do rituximabe para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico. Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação encontra-se no quadro 1. Quadro 1. Eixos norteadores para elaboração da pergunta (PICO) População Pacientes portadores de lúpus eritematoso sistêmico Intervenção Comparações Desfechos (outcomes) Rituximabe (RIT) RIT + tratamento padrão versus tratamento padrão RIT + tratamento padrão versus ciclofosfamida+ tratamento padrão Melhora dos índices de atividade de doença SLEDAI e BILAG Diminuição da dose de prednisona Melhora da função renal Melhora dos marcadores sorológicos Pergunta: O uso off label de rituximabe é eficaz e seguro no tratamento adjuvante de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico refratário? 8
10 3. INTRODUÇÃO O Lúpus é caracterizado como uma doença autoimune e a partir dos seus principais sintomas e acometimentos pode ser classificado em cutâneo ou sistêmico (SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA, 2011). O lúpus eritematoso ou cutâneo caracteriza-se pelas manchas na pele (geralmente avermelhadas ou eritemas), principalmente nas áreas mais expostas à luz solar (BORBA et al., 2008; SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA, 2011). O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica caracterizada pela produção de autoanticorpos, formação e deposição de imunocomplexos e inflamação em diversos órgãos (RUS et al., 2007; BORBA et al., 2008; CUI et al., 2013). O processo fisiopatológico de LES está associado à ação de fatores patogênicos decorrentes da geração de autoanticorpos, imunocomplexos, linfócitos T e B autorreativas e citocinas pró-inflamatórias que iniciam e amplificam a inflamação em diversos tecidos. Além disso, estes imunocomplexos, produzidos em grande quantidade no LES, acumulam e se ligam em receptores expressos em células específicas dos tecidos, como na pele e Sistema Nervoso Central (SNC), o que contribui para o recrutamento de células inflamatórias (RAHMAN et al., 2008; TSOKOS, 2011; AHEARN et al., 2012). Dentre os sintomas constitucionais do LES destacam-se artrite, serosite, nefrite, miosite, hemocitopenias imunológicas, diversos quadros neuropsiquiátricos e pneumonia. Estas manifestações clínicas apresentam-se, em sua maioria, com evolução crônica e períodos de exacerbação e remissão (BRASIL, 2013). E são decorrentes da falha dos mecanismos de tolerância a antígenos próprios (CRISPIN et al., 2010). Adicionalmente, podem-se destacar a fadiga, febre e perda de peso como umas das queixas mais prevalentes no LES. A lesão cutânea denominada asa de borboleta caracterizada pelo eritema malar e no dorso do nariz é identificada em menos de 50% dos casos. Além disso, o fenômeno de Raynaud, que consiste em mudanças na coloração das extremidades (palidez, cianose e rubor) advindo de 9
11 alterações vasculares, está presente entre 16% a 40% dos pacientes e, geralmente, está associada a fator emocional ou frio (BRASIL, 2013). O Lúpus apresenta etiologia não totalmente esclarecida, contudo o seu desenvolvimento está ligado à predisposição genética, fatores ambientais e alguns medicamentos (BORBA et al., 2008; SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA, 2011; CUI et al., 2013). A doença reflete um desequilíbrio do sistema imune adaptativo envolvendo anormalidades em linfócitos B e T, bem como o sistema imune inato aplicado a patogênese do LES com a participação de células dendríticas, neutrófilos e macrófagos (APOSTILIDIS et al., 2011). 3.1 Casos Especiais aplicados ao lúpus eritematoso sistêmico O lúpus induzido por medicamentos apresenta-se como um dos casos especiais aplicados a esta doença e consiste no surgimento de manifestações clínicas semelhantes ao do LES, podendo ocorrer comprometimentos, principalmente cutâneo e musculoesquelético, a partir da administração de medicamentos como hidralazina e procainamida. O desaparecimento das manifestações ocorre com a retirada do fármaco desencadeante e o tratamento contempla analgésicos, antiinflamatórios não esteroides (AINES) e, nos casos refratários, glicocorticoides, como prednisona (BRASIL, 2013). O lúpus na gestação não compromete a fertilidade da mulher, entretanto, podem ser observadas maiores complicações da doença, especialmente no puerpério. Adicionalmente, verifica-se uma maior prevalência de eclampsia, sofrimento e morte fetal, principalmente nas mulheres com nefrite lúpica. Para o tratamento são indicados glicocorticoides e agentes antimaláricos, e há contraindicação de imunossupressores (BRASIL, 2013). 10
12 3.2 Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais O LES é uma doença rara, incidindo mais frequentemente em mulheres jovens na fase reprodutiva, na proporção de nove a dez para cada homem. A incidência estimada é de aproximadamente 1 a 22 casos para cada pessoas por ano e a prevalência pode variar de 7 a 160 casos para cada pessoas em todo o mundo (BORCHERS et al., 2010). No Brasil, estima-se que a incidência do LES seja de 8,7 casos para cada habitantes por ano (VILAR et al., 2003). De acordo com registros do DATASUS durante o período de 1996 a 2012 foram notificados no país mortes decorrentes de LES (Classificação Internacional de Doenças (CID): M32), sendo 874 apenas no ano de 2012 (DATASUS, 2014). Segundo BORCHERS e colaboradores (2010) a incidência e prevalência do LES nos americanos afrodescendentes são duas a três vezes maiores quando comparados aos descendentes europeus. Por outro lado, JAKES e colaboradores (2012) apontaram uma maior prevalência e gravidade da doença na população asiática. Estudos epidemiológicos apontam variações entre as populações na relação entre mulheres/homens e na idade de desenvolvimento do LES. A média de idade para o desenvolvimento e diagnóstico é maior em pacientes de descendência européia quando comparado a pacientes da África, Ásia, América Central, América do Sul ou populações indígenas (BORCHERS et al., 2010). No Brasil, a relação entre mulheres e homens é de 11,3 mulheres para cada homem, e a idade média de desenvolvimento e diagnóstico é de 31 anos. Adicionalmente, observou-se uma maior frequência de LES com comprometimento cutâneo em países de regiões tropicais, como o Brasil, devido à alta exposição à luz ultravioleta (BORBA et al., 2013). No Brasil a mortalidade dos pacientes com LES é de três a cinco vezes maior do que a da população geral, sendo os principais agravantes a atividade inflamatória significativa, o acometimento renal (nefrite lúpica) e do SNC. Os casos mais graves são decorrentes, em geral, do maior risco de infecções graves advindas da imunossupressão, bem como das complicações da própria doença, com destaque para 11
13 os problemas cardiovasculares identificados como um dos mais associados à morbidade e mortalidade dos pacientes (BRASIL, 2013). 3.3 Diagnóstico O nome lúpus é derivado do latim lobo e o termo médico foi aplicado para descrever o eritema malar característico na maioria dos pacientes. A denominação lúpus eritematoso surgiu no século XIX para descrever lesões de pele e após quase 100 anos verificou-se que a doença sistêmica é causada por uma resposta imune desregulada levando a um quadro inflamatório e dano em praticamente todos os órgãos (HEPBURN, 2011; TSOKOS, 2011). Na prática clínica o diagnóstico de LES é estabelecido através da presença de pelo menos quatro dos onze critérios de classificação, em qualquer momento da vida dos pacientes, propostos pelo American College of Reumatology em 1982 e revisado em 1997 (HOCHBERG, 1997), conforme descrito no Quadro 2. A definição dos critérios da doença foi importante para uniformizar o seu diagnóstico. Contudo, há casos raros de alguns pacientes com LES que não apresentam pelo menos quatro critérios de classificação, principalmente quando apresentam algum anticorpo antinuclear específico do LES (anti-dna nativo em títulos moderados/altos ou anti-sm) e apenas uma manifestação clínica (BORBA et al., 2008). A presença de anticorpos antinucleares está presente em aproximadamente 95% dos pacientes com a doença ativa, contudo o teste apresenta baixa especificidade. Neste contexto, os testes aplicados ao anticorpo anti-dna nativo e anti-sm são considerados específicos e com baixa sensibilidade (BRASIL, 2013). 12
14 Quadro 2. Critérios de Classificação do Lúpus Eritematoso Sistêmico Critério 1. Eritema Malar 2. Lesão Discoide 3. Fotossensibilidade 4. Úlcera Oral 5. Artrite 6. Serosite 7. Alteração renal Alteração Neurológica Alteração Hematológica Alteração Imunológica Anticorpo Antinuclear Denominação eritema fixo, plano ou elevado nas eminências malares, tendendo a poupar a região nasolabial. lesão eritematosa, infiltrada, com escamas queratóticas aderidas e tampões foliculares, que evolui com cicatriz atrófica e discromia. eritema cutâneo resultante de reação incomum ao sol, por história do paciente ou observação do médico. ulceração oral ou nasofaríngea, geralmente não dolorosa, observada pelo médico. artrite não erosiva envolvendo 2 ou mais articulações periféricas, caracterizada por dor à palpação, edema ou derrame. a) pleurite - história convincente de dor pleurítica ou atrito auscultado pelo médico ou evidência de derrame pleural; ou b) pericardite - documentada por eletrocardiografia ou atrito ou evidência de derrame pericárdico. a) proteinúria persistente de mais de 0,5 g/dia ou acima de 3+ (+++) se não quantificada; ou b) cilindros celulares - podem ser hemáticos, granulares, tubulares ou mistos. a) convulsão - na ausência de fármacos implicados ou alterações metabólicas conhecidas (por exemplo, uremia, cetoacidose, distúrbios hidroeletrolíticos); ou b) psicose - na ausência de fármacos implicados ou alterações metabólicas conhecidas (por exemplo, uremia, cetoacidose, distúrbios hidroeletrolíticos). a) anemia hemolítica com reticulocitose; ou b) leucopenia de menos de 4.000/mm 3 em duas ou mais ocasiões; ou c) linfopenia de menos de 1.500/mm 3 em duas ou mais ocasiões; ou d) trombocitopenia de menos de /mm 3 na ausência de uso de fármacos causadores. a) presença de anti-dna nativo; ou b) presença de anti-sm; ou c) achados positivos de anticorpos antifosfolipídios baseados em concentração sérica anormal de anticardiolipina IgG ou IgM, em teste positivo para anticoagulante lúpico, usando teste-padrão ou em VDRL (Venereal Disease Reference Laboratory) falso-positivo, por pelo menos 6 meses e confirmado por FTA-Abs (Fluorescent treponemal antbody-absorption) negativo. título anormal de FAN (Fator antinuclear) por imunofluorescência ou método equivalente em qualquer momento, na ausência de fármacos sabidamente associados ao lúpus induzido por fármacos. 13
15 Em um estudo recente, realizado por PETRI et al. (2012), aplicado a novos critérios de classificação clínica de LES, estabeleceu-se que o paciente deva apresentar pelo menos 4 dentre 17 critérios, incluindo pelo menos um clínico e um imunológico, ou o paciente deve possuir biópsia renal comprovando nefrite lúpica na presença de FAN ou anti- DNA positivos (Quadro 3). Contudo, a maioria dos estudos direcionados a LES continuam a adotar os critérios estabelecidos pelo American College of Reumatology em 1982 e revisado em 1997 (HOCHBERG, 1997). Quadro 3. Critérios de diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico segundo a Systemic Lupus International Collaborating Clinics Critérios de diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico revisados Critérios clínicos 1. Lúpus cutâneo agudo 2. Lúpus cutâneo crônico 3 Úlceras orais 4. Alopecia sem cicatrizes (afinamento difuso ou fragilidade cabelo com cabelos quebrados visíveis) 5. Sinovite envolvendo duas ou mais articulações, caracterizada por inchaço ou efusão ou sensibilidade em duas ou mais articulações e trinta minutos ou mais de rigidez matinal. 6. Serosite 7. Acometimento renal 8. Acometimento neurológico 9. Anemia hemolítica 10. Leucopenia 11. Trombocitopenia Critérios imunológicos 12. ANA acima do valor de referência 13. Anti-dsDNA acima do valor de referência 14. Anti-Sm 15. Anticorpo antifosfolipídeo 16. Baixa de complementos séricos 17. Teste direto de Coombs (em casos de ausência de anemia hemolítica) Fonte: PETRI et al. (2012) 3.4 Avaliação da atividade do lúpus eritematoso sistêmico A combinação anamnese, exame físico e exames laboratoriais auxiliam na avaliação da atividade da doença que, normalmente, apresenta períodos de exacerbação e remissão. Neste contexto, destacam-se alguns índices com sensibilidade semelhante para avaliar a atividade de LES sendo eles SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), SLAM (Systemic Lupus Activity Measure) e BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) (BRASIL, 2013). 14
16 O SLEDAI representa um índice muito aplicado para a avaliação da atividade de LES e contempla 24 itens, dos quais 16 são clínicos, e a manifestação clínica é registrada se ocorrida nos últimos 10 dias, independente se a condição do item melhorou ou piorou. Cada condição clínica recebe um peso de um a oito de acordo com sua importância ou gravidade, não sendo ultrapassados 105 pontos. Ao final da avaliação, escores superiores a três ou quatro indicam doença ativa, variação em três pontos entre uma visita e outra é aceita como ativação da doença, e variações maiores ou iguais a 12 pontos representam atividade grave (YEE et al., 2009; FREIRE et al., 2011; YEE et al., 2011). O índice SLAM avalia 31 parâmetros da doença e cada um destes recebe um valor de 0 a 3 de acordo com a gravidade. Ao final, somam-se os valores e determina-se a atividade geral da doença (LAM et al., 2005). O BILAG consiste em oito sistemas orgânicos (sintomas gerais, mucocutâneo, respiratório, cardiovascular, neurológico, mucoesquelético, renal e hematológico) que são avaliados separadamente por meio das letras A, B, C, D e E. A letra E representa que o sistema não tem envolvimento com a doença, porém a avaliação da atividade da doença pode evoluir progressivamente até a letra A, que representa acometimento grave (FREIRE et al., 2011). 3.5 Descrição da tecnologia avaliada Nos últimos anos, os anticorpos monoclonais passaram a ser uma importante alternativa de tratamento para uma variedade de condições que incluem infecções virais, distúrbios inflamatórios, doenças autoimunes e neoplasias. Os anticorpos são proteínas produzidas por uma célula B em resposta a uma proteína estranha, o antígeno. Estes apresentam a capacidade de destruir as células que contenham este mesmo antígeno (ABRALE, 2014; NCI, 2007). Os anticorpos monoclonais são produzidos por meio da proliferação de células híbridas, que reproduzem um único tipo de anticorpo (ABRALE, 2014; NCI, 2007). Os anticorpos monoclonais podem contribuir de modo benéfico ao controle de diversas doenças, pois atuam em uma variedade de mecanismos imunológicos (GOODMAN & GILMAN, 2011). 15
17 O rituximabe tem como único alvo uma proteína da superfície celular denominada CD20, expressa nos linfócitos B. Sua principal indicação é o tratamento de pacientes com linfoma não-hodgkin de células B. Além disso, há relatos da sua utilização no tratamento de leucemia linfóide crônica e artrite reumatoide em associação com metotrexato (GOODMAN & GILMAN, 2011). No Brasil, o rituximabe está registrado sob o nome comercial MabThera nas apresentações farmacêuticas de solução injetável a 10 mg/ml em frascos de 10 ml (caixa com dois frascos) e 50mL (caixa com um frasco) para infusão intravenosa (ANVISA, 2014a). Encontra-se registrado também na Agência Regulatória de Medicamentos da nos Estados Unidos desde 1997 (Rituxan ), da Europa desde 1998 (MabThera ), e no Canadá desde 2000 (Rituxan ). O uso off-label 1 de rituximabe é direcionado aos casos refratários de LES, principalmente aplicados ao tratamento da nefrite lúpica, e tem como objetivo a destruição dos linfócitos B hiperreativos que apresentarem o antígeno CD20 (GOODMAN & GILMAN, 2011). Adicionalmente, em dezembro de 2006, o FDA publicou um alerta sobre a morte de dois pacientes por leucoencefalopatia multifocal progressivo (infecção viral oportunista do SNC) após tratamento de LES com rituximabe (FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, 2008). A partir de mandatos de segurança verificou-se que o esquema posológico normalmente requerido concentrase em infusão intravenosa 375 mg/m 2 por semana durante 4 semanas (RAMOS; FERREIRA, 2013). O antígeno CD20 está associado a uma série de processos, dentre eles a expressão de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade da classe II e regulação da condutância transmembrana de Ca ++ através de sua função como canal de cálcio. Entretanto, não se tem esclarecido quais destas possíveis ações estão relacionadas ao efeito farmacológico de rituximabe (GOODMAN & GILMAN, 2011). 1 Off label: Indicação não incluída na bula, no qual o produto medicamentoso não foi aprovado pela agência reguladora (ANVISA Brasil) e que, portanto não consta na rotulagem aprovada (ORGANIZAÇÃO PAN ANERICANA, 2011). 16
18 Segundo o fabricante, as contraindicações para a utilização do rituximabe ainda não estão determinadas, entretanto, deve-se evitar a administração deste fármaco nos casos de hipersensibilidade. Além disso, são recomendadas algumas precauções em pacientes com insuficiência renal, arritmia cardíaca, uso de outros medicamentos que possam causar diminuição de linfócitos B, infecção pelo vírus da hepatite B, lúpus eritematoso sistêmico e gravidez (classificação C do FDA). Os pacientes com LES que fazem uso de rituximabe devem ser monitorados rigorosamente quanto à ocorrência de infecções durante o tratamento, uma vez que já foram tratados com outros agentes imunossupressores em algum outro momento da doença. As reações adversas ocorrem mais comumente após a primeira infusão e são geralmente temporárias com destaque para febre, calafrios, tremores, vômitos, cefaleia, congestão nasal, coriza, cansaço, dispneia, dificuldade de deglutição, palpitações e dor nas articulações (GOODMAN & GILMAN, 2011). Dentre as menos frequentes, verificam-se diarreia, alteração da pressão arterial, tensão muscular, agitação, tosse, insônia, formigamentos ou perda de sensibilidade na pele e irritabilidade. Para diminuir a incidência e a gravidade de reações de infusão, administra-se glicocorticoide 30 minutos antes de cada infusão, como metilprednisolona 100 mg por via intravenosa (SIMMONS et al.,1994). 3.6 Descrição das alternativas terapêuticas O tratamento de LES deve ser individualizado, uma vez que depende dos órgãos ou sistemas acometidos, bem como da gravidade do dano tecidual. O Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) do LES não estabelece priorização de tratamento, no qual poderá ser iniciado quaisquer medicamentos contemplados nos Quadros 4 e 5 mediante as manifestações clínicas apresentadas pelo paciente. Adicionalmente, o tratamento considerado padronizado preconiza o uso de glicocorticoide juntamente com hidroxicloroquina e um imunossupressor, sendo a escolha do primeiro e do último direcionados aos órgãos afetados e dependente da intensidade clínica observada (BRASIL, 2013). 17
19 Diante da possibilidade do comprometimento de vários sistemas, o tratamento deverá ser direcionado primeiramente para aquele órgão com maior gravidade na lesão. Além disso, deve-se estimular e orientar o paciente quanto às medidas não farmacológicas a serem adotadas, como a prática de exercícios físicos, avaliação ginecológica, oftálmica e odontológica regular, suspensão do tabagismo, investigação sorológica para hepatite B, C e vírus da imunodeficiência humana (HIV), bem como o controle e tratamento dos fatores de risco cardiovascular (MOSCA et al., 2010; BARBER et al., 2011; BRASIL, 2013). Os regimes terapêuticos atuais incluem três classes de medicamentos: os glicocorticoides, os imunossupressores e os antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina), independente do órgão ou sistema afetado pela doença (STRAND et al., 2013). Azatioprina e o metotrexato podem ser utilizados em pacientes sem respostas aos regimes tradicionais (GOODMAN & GILMAN, 2011; BRASIL, 2013). Para pacientes em uso de antimaláricos e que não conseguem atingir a dose de manutenção de prednisona até 7,5 mg/dia, há indicação da associação de medicamentos como azatioprina e metotrexato (BRASIL, 2013). Dentre estas classes, os glicocorticoides são os fármacos mais utilizados no tratamento do LES, sendo a prednisona o tratamento padrão pela via oral, e as doses (baixa, moderada e alta) podem ser divididas de acordo com a gravidade da doença, conforme apresentado na tabela 2 (KIROU & BOUMPAS, 2007). Quadro 4. Esquema terapêutico de glicocorticoide para Lúpus Eritematoso Sistêmico Medicamento Tipo de Dose Posologia Prednisona Baixa 0,125 mg/kg/dia Prednisona Moderada 0,125-0,5 mg/kg/dia Prednisona Alta 0,6-1,0 mg/kg/dia Metilprednisolona Pulsoterapia Aplicação endovenosa de mg/kg/dia até 1000 mg/dia, administrada em 1 hora habitualmente por 3 dias consecutivos. Informações retiradas do Protocolo Clínico de Tratamento de Lúpus Eritematoso Sistêmico (BRASIL, 2013) Os glicocorticoides apresentam inúmeros eventos adversos. Portanto, preconiza-se a utilização de menores doses para o controle da doença e, se possível, a redução 18
20 gradual da dosagem até a sua suspensão (GOODMAN & GILMAN, 2011). Medicamentos que dispensam a utilização de glicocorticoides são disponibilizados pelo Sistema Único de Saúde (SUS), como: cloroquina, hidroxicloroquina, metilprednisolona, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, danazol, metotrexato e talidomida, para o uso dos quais o paciente deve assinar um termo de esclarecimento e responsabilidade de que foi informado sobre os benefícios e riscos aplicados ao seu tratamento de LES. Além disso, ressalta-se a importância da avaliação clínica do paciente e, principalmente, do tipo de lesão tecidual para ser direcionado o melhor tratamento. A tabela 3 consta dos esquemas de administração dos medicamentos imunossupressores supracitados (BRASIL, 2013). Quadro 5. Medicamentos e esquemas de administração Medicamento Cloroquina Hidroxicloroquina Azatioprina Ciclosporina Ciclofosfamida Danazol Metotrexato Talidomida 2-4 mg/kg/dia, por via oral 4-6 mg/kg/dia, por via oral Modo de usar dose inicial de 1 mg/kg/dia, por via oral, aumentando 0,5 mg/kg a cada 4 semanas até atingir o controle da atividade da doença. A dose máxima não deve ultrapassar 3 mg/kg/dia. dose inicial de 3-4 mg/kg/dia, dividida em 2 doses até a dose máxima de 6 mg/kg/dia, por via oral. 1-3 mg/kg/dia, por via oral, 1 vez /dia, ou infusão de 0,5-1,0 g/m 2 por via endovenosa a cada 4 semanas. Para prevenir cistite hemorrágica, recomenda-se a administração de ciclofosfamida por via endovenosa ou oral (1 mg para cada 1 mg deste fármaco) dividida em 4 administrações: 30 minutos antes da infusão e 2, 4 e 6 horas após o término da infusão. dose inicial de 100 mg, 2 vezes /dia, por via oral, durante 30 dias, aumentando progressivamente até 400 mg, 2 vezes /dia. Quando a dose terapêutica for alcançada, manter o danazol por mais 30 dias e iniciar a retirada de GC. Quando a dose de GC atingir 10 mg/dia e as plaquetas estiverem em níveis adequados (acima de /mm 3 ) durante 2 meses consecutivos, iniciar a redução da dose de danazol até 100 mg/dia. Esta dose pode ser mantida por 2-3 anos de acordo com a evolução clínica. dose inicial de 10 mg/semana, por via oral ou subcutânea, podendo ser aumentada para até 25 mg/semana. menor dose possível ( mg/dia), dividida em 2 doses diárias, por pelo menos 6 meses, por via oral. A dose máxima recomendada é cerca de 400 mg/dia. Se não ocorrer reativação da lesão cutânea, tenta-se reduzir a dose (50 mg em dias alternados) e, depois de 3 meses, suspende-se a talidomida. Caso surjam novas lesões cutâneas, reinicia-se o tratamento. Informações retiradas do Protocolo Clínico de Tratamento de Lúpus Eritematoso Sistêmico (BRASIL, 2013) 19