Tratamentos alternativos à reposição hormonal com testosterona | Médico Urologista
Postado por Alessandro Rossol em 7 de abril de 2020	em Andropausa - 0 comentários
RESUMO: Este estudo é longo, mas de extremo valor. Traz informações importantes para aqueles pacientes que têm níveis baixos de testosterona e sintomas de andropausa, mas que não gostariam de fazer reposição hormonal com testosterona exógena. Tem informações também muito importantes para aqueles homens inférteis ou subférteis que podem se beneficiar de tratamentos que podem mehorar a produção de espermatozóides. Trata-se de um ¨guideline¨, uma das diretrizes mais lidas da International Society for Sexual Medicine.
A testosterona afeta numerosos processos fisiológicos, incluindo função sexual, características sexuais secundárias, massa corporal magra, resistência à insulina, parâmetros lipídicos, densidade óssea e sistema imunológico.
O hipogonadismo masculino apresenta baixo nível de testosterona sérica.
Os sintomas que podem incluir diminuição da libido, disfunção erétil, perda de vitalidade, perda de massa muscular magra, fadiga e depressão. O hipogonadismo pré-puberal pode levar a pequenos órgãos genitais e dificuldade em ganhar massa muscular. Nos homens mais velhos, o hipogonadismo pode se manifestar através da diminuição da libido, depressão e massa muscular, e pode resultar na diminuição da densidade mineral óssea e no aumento do risco cardiovascular.
O European European Aging Study (EMAS) propôs que critérios para o diagnóstico tardio o hipogonadismo de início inclui a presença de pelo menos três sintomas sexuais: níveis totais de testosterona inferiores que 325 ng / dL ou indice de testosterona livre menor que 1,53 nmol / nmol (percentil 2,5 para homens de 21 a 45 anos de idade em seu estudo).
Usando seus critérios, a prevalência de deficiência de andrógeno em homens de 20 a 45 anos é de aproximadamente 3% a 8%. No entanto, a incidência de hipogonadismo aumenta com a idade, atingindo aproximadamente 20% em homens com mais de 60 anos, 30% em homens com mais de 70 anos e 50% em homens com mais de 80 anos. Além disso, o Massachusetts Ageing Study estimou que aproximadamente 2,4 milhões de homens de 40 a 69 anos de idade nos Estados Unidos têm deficiência de androgênios e concluiu que a taxa aumentou significativamente com a idade.
O tratamento com reposição de testosterona exógena demonstrou eficácia no tratamento do hipogonadismo. A terapia com testosterona (TTh) pode melhorar a função sexual, força muscular e densidade óssea e humor e cognição. Embora esses benefícios possam melhorar significativamente a qualidade de vida dos homens hipogonadais, o TTh tem alguns efeitos colaterais.
O efeito colateral limitador da dose mais comum do TTh é a eritrocitose, que pode ser gerenciada diminuindo a dose ou a flebotomia terapêutica. Outros efeitos colaterais comuns do TTh incluem infertilidade masculina, atrofia testicular e ginecomastia. A natureza responsiva ao androgênio do câncer de próstata, também existe a preocupação de que a testosterona exógena possa impulsionar o crescimento do câncer de próstata, embora isso não tenha sido demonstrado até o momento. TTh também foi sugerido para aumentar o risco de tromboembolismo venoso, mas isso também não foi rigorosamente comprovada. A relação entre TTh e riscos cardiovasculares também permanece incompleta, no entanto, em 2015, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu um aviso alertando que a testosterona pode aumentar o risco de ataque cardíaco e derrame.
Embora o TTh seja eficaz na melhora dos sintomas hipogonadais, muitos pacientes buscam alternativas que possam preservar a fertilidade e o volume testicular e atrasar o início para o qual precisariam tomar o TTh.
Preocupações com o compromisso ao longo da vida com o TH podem levar pacientes e médicos a buscar alternativas, e as alternativas médicas e naturais ao TH são o foco desta revisão. Uma pesquisa bibliográfica foi realizada usando PubMed para identificar estudos relevantes que examinam alternativas médicas e não médicas ao TTh.
As alternativas médicas ao TTh incluem medicamentos que podem aumentar indiretamente os níveis séricos de testosterona e incluem tratamentos aprovados pela FDA, como gonadotrofina coriônica humana (hCG) e alternativas off label que incluem inibidores da aromatase (AIs), como anastrozol e letrozol e moduladores seletivos de receptores de estrogênio ( SERMs), como citrato de clomifeno
O hCG é um homólogo placentário do hormônio luteinizante (LH) derivado da urina de mulheres grávidas ou produzido in vitro usando a tecnologia de DNA recombinante. Devido à sua semelhança com o LH, o hCG pode estimular a produção de testosterona pelas células testiculares de Leydig. Vicari e cols.20 examinaram retrospectivamente 17 homens com hipogonadismo hipogonadotrópico isolado que receberam hCG 1.500 UI – 3 vezes por semana. Os homens foram agrupados em um pequeno subconjunto testicular (volume testicular <4 mL) e grande subconjunto testicular (volume testicular ≥ 4 mL). Os dois grupos demonstraram aumentos significativos nos níveis plasmáticos de testosterona, com os pequenos testículos e grandes testículos começando inicialmente com níveis basais de testosterona de 0,05 e 0,5 ± 0,05 ng / mL, respectivamente, e aumentando para 5,5 ± 0,4 e 7,6 ± 1,3 ng / mL, respectivamente, após 24 meses de tratamento com hCG. Kim e cols. encontraram resultados semelhantes ao administrar hCG 1.500 a 2.000 UI – 3 vezes por semana, durante 8 semanas a 20 homens com hipogonadismo hipogonadotrópico. Ao comparar a linha de base com 24 semanas após o tratamento, eles encontraram aumentos significativos nos níveis médios de testosterona sérica de 0,90 ± 1,35 a 5,58 ± 1,75 ng / mL (P <0,05). Nenhum estudo abordou diretamente os efeitos do hCG nos sintomas associados ao hipogonadismo, conforme determinado pelo EMAS (diminuição do interesse sexual e ereções matinais e disfunção erétil), mas Vicari et al especificaram que 10 de seus pacientes com hipogonadismo hipogonadotrópico desejavam engravidar seus parceiros e 7 conseguiram isso. Embora a testosterona sozinha iniba a espermatogênese, a hCG pode estimular a espermatogênese, devido aos seus efeitos positivos diretos no testículo, e pode ser usada no lugar ou como um tratamento auxiliar ao TTh para simular ou manter a espermatogênese. Assim, em homens com hipogonadismo secundário, particularmente aqueles que desejam preservar a fertilidade e / ou o tamanho testicular, o tratamento com hCG deve ser considerado. Para aqueles que apresentam infertilidade presumivelmente resultante de TTh, estudos recentes mostraram que o hCG pode estimular a recuperação da espermatogênese. Riscos e complicações a serem considerados são dores de cabeça e fadiga. Atualmente, faltam dados que apóiam a segurança a longo prazo do tratamento com hCG.
Inibidores de Aromatase (AIs)
Os AIs bloqueiam a conversão da testosterona em estradiol, inibindo a enzima aromatase, diminuindo consequentemente os níveis de estradiol e limitando o feedback negativo do estradiol no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Esta ação pode aumentar direta e indiretamente os níveis séricos de testosterona. A inibição da aromatase aumenta os níveis de hormônio liberador de gonadotrofina, LH e hormônio folículo-estimulante, aumentando subsequentemente os níveis séricos de testosterona. O uso de AIs em homens com hipogonadismo é atualmente considerado off label. Em 2004, Leder e cols. conduziram um estudo controlado randomizado examinando 37 homens idosos com níveis séricos de testosterona inferiores a 350 ng / dL e constataram que a administração de anastrozol 1 mg / dia ou 1 mg duas vezes por semana aumentou significativamente os níveis séricos de testosterona após 12 semanas. Nos homens que tomaram 1 mg / dia, os níveis séricos de testosterona aumentaram de 343 ± 61 para 572 ± 139 ng / dL, e nos homens que tomaram 1 mg duas vezes por semana, os níveis séricos de testosterona aumentaram de 397 ± 106 para 520 ± 91 ng / dL (P <0,01 vs placebo para os 2 grupos). Em estudo semelhante em 2005, T'Sjoen e cols. compararam o letrozol 2,5 mg / dia com o placebo em homens jovens e saudáveis (22 a 30 anos) e idosos (68 a 81 anos) saudáveis. Após 28 dias de tratamento, eles descobriram que homens jovens e idosos tomando letrozol, mas não placebo, aumentaram significativamente os níveis de testosterona (em 146% e 99%, respectivamente; P <0,001 para os 2 grupos). Mais recentemente, em 2016, Dias e cols. conduziram um estudo controlado por placebo para avaliar o efeito de anastrazol 1 mg / dia nos níveis séricos de testosterona e descobriram que os níveis de testosterona aumentaram significativamente no grupo AI em comparação aos controles após 3, 6 e 12 meses de terapia. Em relação aos sintomas associados ao hipogonadismo, Leder e cols.26 não encontraram diferenças significativas na função erétil (Índice Internacional de Função Erétil) entre os grupos IA e placebo. Os efeitos colaterais comuns relatados com o uso de IA incluem afrontamentos, ganho de peso, insônia e dores nas articulações. As AI também têm sido associadas à diminuição da densidade mineral óssea, provavelmente devido a seus efeitos supressores nos níveis de estrogênio. No entanto, a capacidade de AIs para aumentar significativamente os níveis séricos de testosterona em homens de todas as idades e sua biodisponibilidade oral os tornam uma alternativa atraente ao TTh.
Moduladores Seletivos de Receptores de Estrogênio (SERMs)
Os SERMs atuam como antagonistas e agonistas dos receptores de estrogênio, dependendo do tecido. O citrato de clomifeno (clomifeno) é um SERM que atua como um antagonista do estrogênio no hipotálamo e na hipófise. Ao impedir os efeitos inibitórios do estrogênio na produção de gonadotrofinas, o clomifeno estimula a secreção de LH e hormônio folículo-estimulante, o que pode estimular as funções espermatogênicas e esteroidogênicas dos testículos. O clomifeno é utilizado off-label em homens com hipogonadismo. Um estudo prospectivo de 2011 de Katz e cols. examinou 86 homens de 22 a 37 anos com níveis de testosterona abaixo de 300 ng / dL. Os pacientes receberam clomifeno 25 a 50 mg em dias alternados e acompanharam o seguimento após uma média de 19 meses em terapia. Os níveis totais de testosterona aumentaram de 192 ± 87 para 485 ± 165 ng / dL (média ± DP; P <0,01). Shabsigh e cols. acompanharam prospectivamente 36 homens caucasianos com hipogonadismo que receberam clomifeno 25 mg / dia. As visitas de acompanhamento após 4 a 6 semanas mostraram que os níveis médios de testosterona aumentaram de 247,6 ± 39,8 ng / dL antes do tratamento para 610,0 ± 178,6 ng / dL após o tratamento (P <0,001). Além disso, eles observaram um aumento na proporção de testosterona para estrogênio de 8,7 para 14,2 (P <0,001). Guay e cols. avaliaram o efeito de 4 meses de clomifeno 50 mg por via oral na segunda, quarta e sexta-feira em 228 homens com hipogonadismo hipogonadotrópico e disfunção erétil. Dos 228 homens iniciais, 173 completaram o regime de quatro meses, com aumentos significativos nos níveis de testosterona livre de 9,3 para 21,2 pg / mL (P <0,001). Estudos de eficácia descobriram que o clomifeno é geralmente tolerável, com apenas sintomas leves como dor de cabeça, tontura e fadiga registrados como efeitos colaterais. A dosagem de clomifeno geralmente começa com uma dose mais baixa (25 mg / dia ou 50 mg em dias alternados) e depois progride para doses mais altas (50 mg / dia), se necessário, em parte porque alguns pacientes diminuíram a contagem móvel de espermatozóides enquanto em altas doses (100 mg 3 vezes / semana) que desaparecem após diminuir a dose.
Quando administrado adequadamente, o citrato de clomifeno pode ser considerado uma alternativa eficaz e segura ao TTh.
De acordo com um estudo de 2015 de Maseroli et al, aproximadamente 65% dos pacientes com hipogonadismo secundário não clássico apresentam pelo menos 1 das 3 condições a seguir: diabetes mellitus, síndrome metabólica (SM) e obesidade. Esses pacientes podem ter hipogonadismo de adulto. Essa síndrome é clinicamente distinta do hipogonadismo primário e secundário clássico e geralmente ocorre em homens com condições médicas crônicas comuns em homens idosos, dificultando a separação das comorbidades da influência do envelhecimento.
Para várias condições associadas ao hipogonadismo de início no adulto (obesidade, diabetes, hipertensão e hiperlipidemia), o tratamento inicial começa com a modificação da doença. A abordagem para o tratamento do hipogonadismo deve ser a mesma e muitas alternativas naturais ao TTh fornecem um veículo para isso. Além da modificação da doença, outras terapias não medicamentosas incluem melhorias no sono, diminuição do estresse e reparo de varicocele.
Condições de saúde crônicas, como obesidade e Síndrome Metabólica (SM), estão associadas à diminuição dos níveis séricos de testosterona. A obesidade se correlaciona com reduções mais rápidas nos níveis de testosterona com o aumento da idade. Em 2006, Corona e cols. examinaram 236 homens com SM e encontraram uma relação linear entre a gravidade da SM e os níveis de testosterona. Especificamente, a testosterona total circulante diminuiu à medida que o número de componentes da SM (pressão alta, glicemia de jejum elevada, circunferência da cintura aumentada, diminuição do colesterol das lipoproteínas de alta densidade e aumento dos triglicerídeos). Essa relação entre hipogonadismo e SM é bidirecional: homens com hipogonadismo também são mais propensos a ter elementos de SM. Corona et al também descobriram que pacientes com SM demonstram altos níveis de ansiedade somatizada, que também podem desempenhar um papel na função sexual.
Essas associações entre obesidade e SM levantam a questão de saber se as mudanças no estilo de vida para diminuir a massa gorda e outros componentes da SM poderiam, consequentemente, aumentar os níveis de testosterona. Mesmo sem reverter a SM, a modificação do exercício e da dieta pode aumentar os níveis séricos de testosterona. Kumagai e cols. conduziram um estudo controlado randomizado em 44 homens obesos e descobriram que um programa de 12 semanas de modificação do estilo de vida envolvendo exercícios aeróbicos 3 vezes por semana e uma dieta limitada a 1.680 kcal / dia aumentou os níveis médios de testosterona de 12,3 ± 0,9 para 13,2 ± 1,1 nmol / L (P <0,05). Embora o estudo de Kumagai et al demonstre uma melhora importante em indivíduos obesos, deixa sem resposta uma questão de acompanhamento sobre se essas mudanças no estilo de vida teriam algum efeito em pacientes com índices normais de massa corporal.
Um estudo de Heufelder e cols. de 32 homens com hipogonadismo, SM e diabetes mellitus tipo 2 mostrou similarmente níveis séricos de testosterona melhorados significativamente após um programa de 52 semanas de dieta e exercício, conforme instruções de nutricionistas e fisioterapeutas. As concentrações médias de testosterona no soro aumentaram significativamente de 10,4 ± 0,2 para 11,2 ± 0,2 nmol / L. Além disso, 31,3% dos pacientes foram considerados como recuperados da SM, diagnosticados com base nos critérios do Painel de Tratamento para Adultos III (≥3 dos 5 critérios a seguir: circunferência da cintura> 40 polegadas nos homens ou> 35 polegadas nas mulheres; pressão arterial> 130/85 mm Hg; nível de triglicerídeos em jejum> 150 mg / dL; nível de colesterol de lipoproteína de alta densidade em jejum <40 mg / dL em homens ou <50 mg / dL em mulheres; açúcar no sangue em jejum> 100 mg / dL), no final do período de 52 semanas. O achado de recuperação da SM em aproximadamente um terço dos pacientes e um aumento médio da testosterona em todos os pacientes confirmam a probabilidade de que esses dois componentes estejam provavelmente ligados, embora um fator importante a ser lembrado no estudo de Heufelder et al seja a ausência de um grupo placebo tratado ativamente.
Um estudo controlado randomizado de Camacho e cols. em 2013 examinou os efeitos da mudança de peso e fatores de estilo de vida na função do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em homens de meia idade e mais velhos e encontrou resultados semelhantes. Foram pesquisados 2.736 homens de 40 a 79 anos e dados de testosterona pareados foram adquiridos para 2.395 pacientes. Camacho et al observaram que aqueles que perderam pelo menos 10% do peso (n = 83) entre as visitas apresentaram um aumento de 2,9 nmol / L (85 ng / dL) nos níveis de testosterona (P <0,01). Estes 2 estudos apóiam modificações no estilo de vida, resultando em perda de peso como influências positivas nos níveis séricos de testosterona.
Na ausência de exercício, a diminuição do peso está associada a aumentos significativos nos níveis de testosterona. Em 2013, Corona e cols. realizaram uma meta-análise e revisão de 13 estudos avaliando o efeito de uma dieta hipocalórica e 11 estudos que analisam o papel da cirurgia bariátrica nos níveis séricos de testosterona e descobriram que a perda de peso obtida por meio de dieta ou cirurgia bariátrica foi associado a aumentos significativos nos níveis totais de testosterona (P <0,0001). Em relação a dietas específicas, os padrões de dieta mediterrânea (alta ingestão de laticínios com baixo teor de gordura, ovos, aves, peixes, vegetais) demonstraram uma associação positiva com a contagem total de espermatozóides. Padrões de dieta ocidental (alto consumo de óleos vegetais, laticínios ricos em gordura, carne processada, grãos refinados) demonstraram uma relação inversa com a concentração de espermatozóides, embora isso tenha sido restrito a homens com sobrepeso ou obesos.46
Muitos produtos no mercado são comercializados como "impulsionadores naturais da testosterona". Eles não são regulamentados pelo FDA e seus riscos não podem ser discutidos detalhadamente devido à falta de estudos objetivos para definir eficácia e segurança. Com qualquer suplemento, existe a preocupação de que haja variabilidade nas quantidades de ingredientes, que ingredientes ativos possam interferir com outros medicamentos prescritos e que o próprio suplemento possa ser tóxico.
Modificações no estilo de vida, como exercícios aeróbicos e dieta, resultando em perda de peso, fornecem uma abordagem relativamente livre de riscos para aumentar os níveis de testosterona e geralmente devem ser recomendadas como uma abordagem de primeira linha e sem drogas em homens com sobrepeso. A cirurgia bariátrica, que também pode levar à perda de peso, também pode ser considerada em homens que desejam evitar um compromisso potencialmente vitalício com a medicação.
Homens com apneia obstrutiva do sono (AOS) apresentam níveis séricos mais baixos de testosterona, possivelmente por causa de hipóxia noturna e embotamento dos níveis de LH. Em 1998, Santamaria e cols. realizaram um estudo prospectivo controlado de 12 homens com AOS tratados com uvulopalatofaringoplastia e observaram que em três meses os níveis de testosterona no pós-operatório aumentaram de 13,31 ± 1,07 para 16,59 ± 0,72 nmol / L (P <0,02), uma melhoria de 95 ng / dL, além de melhorias nos sintomas da AOS. Embora Santamaria et al descobriram que o tratamento com uvulopalatofaringoplastia para AOS poderia aumentar os níveis de testosterona, seu estudo foi limitado por uma amostra relativamente pequena e, infelizmente, outros tratamentos da AOS podem não ter um impacto semelhante nos níveis de testosterona. Por exemplo, a pressão positiva contínua nas vias aéreas aliviou os sintomas da AOS, mas falhou em produzir melhorias significativas nos níveis de testosterona em 2 estudos.
A duração do sono também está associada a níveis mais baixos de testosterona. Em 2011, Leproult e Van Cauter relataram que a privação do sono (restrição do sono a 5 horas por noite) diminuiu os níveis de testosterona em 10% a 15%. Outros estudos argumentaram que o tempo de sono é importante quando se considera os efeitos das horas restritas de sono na testosterona devido à sua variabilidade circadiana. Reynolds e cols. descobriram que quando o sono era restrito durante a primeira metade da noite e permitido das 4:00 às 8:00 da manhã por 5 noites seguidas, nenhuma alteração significativa na testosterona era observada.
Assim, melhorias na qualidade e duração do sono também podem afetar positivamente os níveis séricos de testosterona e podem fornecer uma alternativa adicional livre de medicamentos ao TTh. Em homens hipogonadais com AOS, certa melhora na qualidade do sono pode aumentar os níveis de testosterona. Para homens com maus hábitos de sono, a reestruturação dos horários de sono para permitir uma maior duração do sono ou dormir em horários ideais também pode melhorar os níveis de testosterona.
Estudos anteriores descobriram uma relação negativa entre os níveis de cortisol e testosterona. Uma teoria para explicar essa associação é que o cortisol interrompe o processo esteroidogênico nas células testiculares de Leydig por meio de um mecanismo enzimático inibitório.53 A associação entre baixa testosterona e estresse sugere que o gerenciamento do estresse pode oferecer outra modificação no estilo de vida que pode aumentar os níveis de testosterona. Singer e Zumoff54 descobriram que homens com altos níveis de estresse apresentaram níveis séricos de testosterona significativamente mais baixos em comparação aos controles. Eles avaliaram 7 residentes de medicina interna (estressados) que tinham um nível sérico médio de testosterona de 11,8 ± 1,06 nmol / L, significativamente menor que os níveis de testosterona de profissionais de saúde não médicos (controles; 20,6 ± 5,28 nmol / L; P <. 0005). Mais recentemente, em 2010, Guay e cols.55 examinaram as associações entre hipogonadismo (testosterona total <300 ng / dL) e condições crônicas, incluindo diabetes mellitus, ansiedade e depressão, hipertensão e hiperlipidemia. Eles descobriram que homens com maior estresse no trabalho apresentaram uma incidência maior do que o esperado de hipogonadismo (42,6%). Homens com estresse significativo no trabalho normalmente trabalhavam mais de 50 a 60 horas por semana, às vezes mantinham mais de um emprego, tinham viagens longas e muitas vezes eram forçados a cumprir prazos ou cotas.
Assim, a melhoria do estresse e a otimização do equilíbrio entre vida profissional e pessoal podem melhorar ainda mais os níveis de testosterona sem a necessidade de terapia médica. No entanto, é importante observar que uma forte associação entre o estresse e os níveis de testosterona ainda precisa ser definida.
Reparação de varicocele
O reparo da varicocele pode oferecer uma abordagem única para melhorar os níveis de testosterona para um subconjunto de homens hipogonadais. A teoria atual sustenta que a fisiopatologia das varicoceles pode prejudicar a atividade das células de Leydig, resultando em níveis mais baixos de testosterona sérica. Em uma revisão retrospectiva de 53 homens inférteis, Su et al descobriram que a varicocelectomia aumentou os níveis médios de testosterona de 319 ± 12 a 409 ± 23 ng / dL (P <0,0004). Mais recentemente, Tanrikut e cols. conduziram um estudo de caso-controle e descobriram que o reparo da varicocele aumentou significativamente os níveis de testosterona (358 ± 126 ng / dL na linha de base para 454 ± 168 ng / dL após o reparo; P <0,001). Estudos semelhantes reforçaram essas alegações. Sathya Srini e Belur Veerachari conduziram um estudo prospectivo examinando 200 homens com varicocele associada à infertilidade e com nível sérico de testosterona menor que 280 ng / dL. Os homens foram divididos em 2 grupos de 100, com um grupo recebendo varicocelectomia microcirúrgica e o outro submetido a procedimentos reprodutivos assistidos com seu parceiro. Após a varicocelectomia, os níveis médios totais de testosterona aumentaram significativamente de 1,77 ± 0,18 ng / mL no pré-operatório para 3,01 ± 0,43 ng / mL no seguimento de 12 meses após a cirurgia. Além disso, Sathya Srini e Belur Veerachari descobriram que os níveis totais de testosterona normalizaram em 77% dos homens com hipogonadismo, indicando ainda que a varicocelectomia em homens hipogonadais poderia ser benéfica. Li e cols. conduziram uma revisão sistemática de 9 estudos principalmente retrospectivos envolvendo 814 pacientes submetidos à correção cirúrgica para varicocele. Eles descobriram que a testosterona sérica média aumentou significativamente em uma média de 97,48 ng / dL após a varicocelectomia. Embora a maioria dos dados permaneça retrospectiva, as evidências que sustentam um efeito potencialmente benéfico da varicocelectomia nos níveis séricos de testosterona em homens hipogonadais estão crescendo. Assim, homens hipogonadais que apresentam varicocele podem se beneficiar do reparo.
O interesse do paciente na preservação da fertilidade e do tamanho testicular e o desejo de evitar a terapia médica ao longo da vida com testosterona impulsionam a necessidade de identificar não-TTh para hipogonadismo. As terapias médicas que podem estimular a produção endógena de testosterona incluem hCG, AIs e SERMs, todas demonstrando eficácia no aumento dos níveis séricos de testosterona e bons perfis de segurança. As terapias naturais para aumentar a produção de testosterona incluem dieta e exercício, perda de peso, melhora do sono, diminuição do estresse e reparo de varicocele. Dieta, exercício e perda de peso fornecem um meio para potencialmente reverter comorbidades que estão intimamente ligadas ao hipogonadismo. Melhorias na qualidade e duração do sono e diminuição do estresse são modificações adicionais no estilo de vida que podem melhorar os níveis de testosterona sem a necessidade de medicação por toda a vida. O reparo da varicocele também pode aumentar os níveis de testosterona. Os pacientes que consideram TTh devem ser orientados sobre a modificação da doença e a possibilidade de descontinuar o TTh no futuro, antes do início da terapia, e as alternativas discutidas nesta revisão também devem ser consideradas primeiro nos candidatos apropriados.