As variedades de alface cruzar-se-ão entre si, tornando necessário um espaçamento de 1,5 a 6 m (60 a 240 pol.) entre as variedades para evitar a contaminação ao salvar as sementes. A alface também se cruzará com a Lactuca serriola (alface selvagem), com as sementes resultantes produzindo frequentemente uma planta com folhas duras e amargas. A Celtuce, uma variedade de alface cultivada principalmente na Ásia para os seus caules, cruza-se facilmente com alfaces cultivadas para as suas folhas. Esta propensão para o cruzamento, no entanto, levou a programas de reprodução usando espécies estreitamente relacionadas na Lactuca, tais como L. serriola, L. saligna e L. virosa, para ampliar o pool genético disponível. A partir dos anos 90, tais programas começaram a incluir espécies mais distantes, como L. tatarica.