A trama gira em torno do caso extra-conjugal da personagem que dá título à obra, uma aristocrata da Rússia Czarista que, a despeito de parecer ter tudo (beleza, riqueza, popularidade e um filho amado), sente-se vazia até encontrar o impetuoso oficial Conde Vronsky, com quem inicia um caso amoroso.
A história começa com Anna chegando à casa do seu irmão, Stepan, que está em uma situação difícil com sua esposa, Dolly, e Anna trata de intervir na situação, que de alguma forma é um reflexo da sua própria situação.
O oficial Vronsky está disposto a se casar com Anna Karenina assim que ela se divorcie do seu esposo Alexey Karenin, um oficial do governo, mas ela é vulnerável às pressões da sociedade russa, a suas próprias inseguranças e à indecisão de Karenin. Ainda que ela e Vronsky fujam para a Itália, eles encontram dificuldade em fazer amigos. De volta à Rússia, ela se torna cada vez mais ansiosa e isolada, enquanto Vronsky continua mantendo uma vida social. Apesar das reafirmações de Vronsky, ela se torna cada vez mais possessiva e paranóica sobre a infidelidade de seu amante, chegando a ficar fora de controle.