A história do jogo é centralizada na descoberta de uma nova substância misteriosa chamada Mojo, o qual o vilão da série, Dr. Neo Cortex, depois, de algum jeito, ter escapado de dentro do Crash, onde no jogo passado foi parar no final, planeja utilizar na criação de um grande exército de mutantes. O herói da série, Crash Bandicoot, deverá acabar com os planos de seu inimigo, destruíndo o exército e juntando as substâncias Mojo. O título do jogo é uma paranomásia ao filme de 1981, Clash of the Titans.
Nele você pode subir em animais de uma ilha, que geneticamente modificados com a arma:JoMojo, foram transformados em criaturas incrivelmente monstruosas por Neo Cortex e sua sobrinha, Nina Cortex. São 15 monstros diferentes e alguns escravos de Neo Cortex. Cada monstro tem um certo nível de socos que pode tomar.
Quando esse nível for completado, você pode hipnotizá-los com sua máscara Aku Aku, e ainda pode conseguir roupas diferentes para Crash.

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