Guilherme de Grimoard nasceu em Grisac, no Languedoc, França, em 1310, numa família de cavaleiros. Educou-se em Montpelier e Toulouse, tornando-se monge beneditino na pequena abadia de Chirac. Proferiu os votos monásticos no convento de São Vitor, de Marselha, no qual adquiriu seu característico amor pela Ordem de São Bento, de maneira a, depois de Papa, continuar usando o hábito beneditino. Mais tarde afiliou-se ao famoso mosteiro de Cluny.
Os Papas residiam em Avinhão desde 1309, mas já pensavam em voltar para Roma. Santa Brígida da Suécia isso tentara em vão. O abade Guilherme desenvolvia grande atividade diplomática na Itália para obter esse regresso.
Em 1362 o beato sucedeu a Inocêncio VI no trono pontifício, apesar de não ser cardeal. Isso porque, devido à inveja mútua que havia no Sacro Colégio, os cardeais quiseram escolher alguém que não o fosse. Aliás, o abade era conhecido por sua virtude e saber, e sobretudo por sua habilidade nos negócios práticos de governo e diplomacia. Ele foi um dos sete Papas que, de 1309 a 1377, residiram em Avinhão.
O pontificado de Urbano V assinalou-se pelo envio de missionários para as Índias, a China e a Lituânia; pela pregação de uma nova cruzada; pelo apoio que deu aos estudos eclesiásticos, e por diversas reformas que levou a efeito na administração da Igreja. Depois de renovar a excomunhão pronunciada por Inocêncio VI contra Pedro IV, rei de Castela, assassino de sua mulher e polígamo, autorizou Henrique de Trastâmara, seu irmão, a destroná-lo. Convidou ao mesmo tempo Du Guesclin e as suas "companhias brancas" a prestar-lhe auxílio, assegurando assim o êxito dessa revolução dinástica.
Em março de 1363, o rei de Chipre e rei titular de Jerusalém, Pedro de Lusignan, foi a Avinhão pedir ao Papa ajuda contra os turcos. Atendendo ao pedido, na Sexta-Feira Santa, dia 31 de março, Urbano pregou para isso uma cruzada, e deu a cruz aos reis da França, Dinamarca e Chipre. Entretanto o rei de Chipre, que comandava a nova cruzada, apesar de ter capturado Alexandria em outubro de 1365, foi incapaz de manter a conquista. Isso mostra que, infelizmente, o espírito de cruzada estava praticamente morto na Europa.
Em abril de 1367, Urbano V deixou finalmente Avinhão, a caminho de Roma, onde chegou só no dia 16 de outubro, por causa da confusão que reinava na Itália.
Diversas circunstâncias levaram esse santo Papa a voltar para Avinhão, apesar de Santa Brígida ter-lhe dito que, se o fizesse, morreria. Em setembro de 1370, tendo estado na Itália apenas três anos, Urbano V retornou a Avinhão, no dia 5 de setembro. Como a Santa previra, no dia 24 do mesmo mês ele entregou sua alma a Deus.
Muitos milagres ocorreram em seu túmulo, mas seu culto só foi aprovado pelo Bem-aventurado Papa Pio IX, em 1870.