Novos achados por detrás das ações do receptor para androgênio no câncer de próstata. | Hernandes Carvalho Lab
Créditos da imagem: Bajpai et al, 2019.
Os andrógenos, comumente conhecidos como hormônios masculinos, estimulam o crescimento das células cancerosas da próstata. Assim, muitas das drogas para tratar este câncer se concentram em parar a biossíntese de andrógenos ou bloquear o receptor de androgênio. Este tratamento padrão é conhecido como terapia de privação androgênica.
A localização nuclear do receptor androgênico (AR) direciona a regulação transcricional de uma série de genes, processo conhecido como sinalização genômica. Além disso, atividades não nucleares ou não genômicas do AR têm sido descritas há muito tempo, mas a compreensão dessas atividades permanece indefinida.
Neste trabalho, os pesquisadores relatam que o AR pode ser importado para e se localiza nas mitocôndrias, tendo um novo papel na regulação de múltiplos processos mitocondriais. Empregando abordagens experimentais complementares de knockdown de AR em células que expressam AR endogenamente e em células deficientes em AR que o expressa ectopicamente, foi demonstrado uma relação inversa entre a expressão de AR e o conteúdo de mtDNA e fator de transcrição mitocondrial A (TFAM), um regulador do conteúdo de mtDNA. Além disso, os pesquisadores mostraram que AR se localiza na mitocôndria em tecidos da próstata e em linhagens celulares. O AR contém uma seqüência de localização mitocondrial de 36 aminoácidos (MLS) capaz de direcionar a proteína para a mitocôndria e que a deleção do MLS abole a importação de AR para esta organela. A expressão ectópica de AR reduziu a expressão das subunidades de fosforilação oxidativa (OXPHOS)
Curiosamente, AR também controlou a tradução de genes codificados pelo mtDNA, regulando a expressão de múltiplas proteínas ribossômicas mitocondriais codificadas por DNA nuclear. Consistente com estas observações, os supercomplexos OXPHOS foram desestabilizados e as atividades enzimáticas do OXPHOS foram reduzidas em células que expressam AR, mas restauradas após o knockdown de AR. Além disso, a menor atividade mitocondrial induziu a expressão de AR e aumentou sua translocação para mitocôndrias.
Após estas observações, foi concluído que o AR se localiza na mitocôndria, onde controla múltiplas funções mitocondriais e a comunicação mitonuclear. Os estudos também sugerem que as mitocôndrias são novos atores em atividades não genômicas do AR.