Com o subtítulo japonês “The Last Escape”, o jogo se trata da última fuga da personagem Jill Valentine da cidade de Raccoon, agora tomada por zumbis e outras criaturas, devido a uma epidemia do vírus. A trama se passa 24 horas antes e 24 horas depois do RE2. Depois do caso na tenebrosa mansão, Jill e os outros sobreviventes relatam o fato para o Chefe Irons e para toda a população, mas ninguém acredita nas palavras deles. Com os S.T.A.R.S. suspensos e desacreditados, eles decidem iniciar uma investigação independente. Chris Redfield parte para a Europa em busca de mais evidências, enquanto Jill decide ficar em Raccoon e encontrar com Chris na Europa nos próximos dias.