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Distúrbios emocionais, especialmente ansiedade, medo, fobias, tensão, inquietude, astenia e sintomas depressivos; Distúrbios comportamentais, especialmente má adaptação social; Distúrbios do sono, tais como dificuldade em dormir ou sono interrompido e despertar precoce; Sintomas somáticos, funcionais de origem psicogênica, sentimentos de op...
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Bula do Cloxazolam
Cloxazolam, para o que é indicado e para o que serve?
Reações afetivas devido à moléstias agudas ou crônicas;
Quais as contraindicações do Cloxazolam?
Estados comatosos;
Depressão grave do sistema nervoso central;
Histórico de hipersensibilidade à derivados benzodiazepínicos ou a componentes da fórmula;
B1 Azul (Venda sob Prescrição Médica - O Abuso deste Medicamento pode causar Dependência)
Como usar o Cloxazolam?
Pacientes com distúrbios de grau leve ou moderado, 1 a 3 mg ao dia, fracionados em 2 ou 3 doses diárias, conforme aplicável.
Pacientes com distúrbios de grau moderado ou severo, 2 a 6 mg ao dia, fracionados em 2 ou 3 doses diárias.
Para casos leves a moderados:
Para casos graves, de 6 a 12 mg ao dia, fracionados em 2 ou 3 doses, sendo a maior dose administrada à noite. Não se deve exceder a dose máxima recomendada (12 mg/dia).
A experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática é limitada. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados e, se necessário, a dose de Cloxazolam deve ser reduzida. Cloxazolam é contraindicado nos casos de insuficiência hepática grave.
Observação: Em crianças com menos de 15 anos, a experiência clínica com Cloxazolam ainda é limitada.
Os pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos, incluindo Cloxazolam . Efeitos adversos graves, incluindo queda e prejuízo cognitivo, podem ocorrer durante o uso de benzodiazepínicos nesta população.
Portanto, estes pacientes devem ser monitorados frequentemente e a dose deve ser cuidadosamente ajustada, de acordo com a resposta ao tratamento.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Cloxazolam?
Os seguintes eventos adversos são os mais comumente observados: sonolência, fadiga, cefaleia, tontura, hipotonia muscular, ataxia e distúrbio de acomodação. Estes efeitos ocorrem principalmente no início do tratamento e geralmente desaparecem com o tratamento contínuo. Outros efeitos adversos, tais como distúrbios gastrointestinais, distúrbios da libido ou reações cutâneas, foram relatados ocasionalmente.
Os eventos adversos dos ensaios clínicos (Tabela 1) estão listados pelas classes de sistemas de órgãos MedDRA. A versão MedDRA utilizada é a 16.0. Em cada classe de sistema de órgãos, os eventos adversos são classificados por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Em cada grupo de frequência, os eventos adversos estão apresentados em ordem decrescente de gravidade.
Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada evento adverso é baseada na seguinte convenção (CIOMS III):
Tabela 1 – Eventos adversos relatados mais frequentemente do que com o placebo em ensaios clínicos
Sonolência, cefaleia, tontura
Distúrbios de acomodação
Constipação, boca seca
As seguintes reações adversas foram derivadas de experiência pós-comercialização com Cloxazolam através de relatos de casos espontâneos e casos na literatura. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar suas frequências de forma confiável, as quais estão, portanto, categorizadas como não conhecidas. As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos no MedDRA.
Distúrbios do sistema nervoso: tremor, sedação, amnésia, deterioração da memória e mental, ataxia.
Distúrbios do tecido conectivo e musculoesquelético: dor musculo esquelética.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Cloxazolam com outros remédios?
Cloxazolam pode potencializar os efeitos inibidores centrais dos neurolépticos (antipsicóticos), antidepressivos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, narcóticos, analgésicos, medicamentos antiepiléticos, anestésicos e sedativos antihistamínicos. Essa potencialização pode ser utilizada terapeuticamente, especialmente pela combinação de Cloxazolam com antidepressivos. Deve-se ter cautela ao administrar Cloxazolam em associação com depressores do sistema nervoso central. No caso dos analgésicos narcóticos, pode-se desenvolver maior euforia, levando ao aumento da dependência psicológica.
A administração concomitante de Cloxazolam e medicamentos anti-hipertensivos (ex., clonidina, pindolol, di-hidralazina, diuréticos e metoprolol) não apresentou quaisquer alterações significativas nos parâmetros pressão arterial, reações adversas e ECG.
A ingestão concomitante de álcool não é recomendada. O efeito sedativo pode ser aumentado quando utilizado simultaneamente com o álcool. Isso afeta a habilidade de conduzir e utilizar máquinas. Substâncias que inibem certas enzimas hepáticas (principalmente citocromo P450) podem aumentar a atividade dos benzodiazepínicos. Este efeito também se aplica aos benzodiazepínicos que são metabolizadas apenas por conjugação, mesmo em menor grau.
Quais cuidados devo ter ao usar o Cloxazolam?
O uso de benzodiazepínicos pode causar o desenvolvimento de dependência física e psicológica dessas drogas. O risco de dependência aumenta com doses mais elevadas e com duração maior do tratamento, sendo mais alta em pacientes com histórico de abuso de álcool e drogas.
Se o paciente desenvolve dependência, a interrupção abrupta do tratamento pode estar associada com a síndrome de abstinência. Isso pode incluir cefaleia, mialgia, ansiedade extrema, tensão, disforia, agitação, confusão, irritabilidade, sudorese, náusea, vômito e espasmos abdominais. Em casos graves, os seguintes sintomas podem ocorrer: desrealização, despersonalização, hiperacusia, torpor e parestesias das extremidades, hipersensibilidade à luz, barulho e contato físico, tremor, alucinações ou convulsões.
A duração do tratamento deve ser tão curta quanto possível, dependendo da indicação terapêutica, mas não deve exceder quatro semanas para insônia e quatro a seis semanas para ansiedade, incluindo o período da redução gradual da dose. A terapia não deve ser prolongada sem uma reavaliação da necessidade de continuação do tratamento.
Pode ser útil informar ao paciente que o tratamento será de curta duração e explicar claramente como a redução gradual da dose será realizada. Também é importante que o paciente seja informado que o fenômeno rebote pode ocorrer durante a redução da dose, assim, minimizando a potencial ansiedade caso isso ocorra.
Amnésia anterógrada ocorreu com doses terapêuticas de benzodiazepínicos. Isso ocorre mais frequentemente várias horas após a ingestão da droga. Para reduzir esse risco, os pacientes devem assegurar a possibilidade de dormir durante sete a oito horas sem interrupções.
Reações como nervosismo, agitação, irritabilidade, agressividade, ilusão, ataques de raiva, pesadelos, alucinações, psicoses, comportamento inapropriado e outros efeitos adversos comportamentais estão associadas ao tratamento com benzodiazepínicos. Na ocorrência de alguma dessas reações, o tratamento deve ser interrompido.
Os pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos, incluindo Cloxazolam . Em estudos epidemiológicos, o uso de benzodiazepínicos demonstrou associação significativa com quedas e fraturas de quadril nos idosos. Portanto, esses pacientes devem ser monitorados frequentemente e a dose deve ser cuidadosamente ajustada de acordo com a resposta ao tratamento.
Na presença de disfunção hepática ou renal, síndrome cerebral crônica ou glaucoma de ângulo fechado, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados e, se necessário, a dose de Cloxazolam deve ser reduzida. Há um risco de acúmulo de cloxazolam em pacientes com insuficiência hepática e/ou renal, e as condições podem piorar em pacientes com síndrome cerebral crônica e glaucoma de ângulo fechado, devido a suas propriedades de aumento da atividade GABAérgica, comprometimento cognitivo e anticolinérgicas. Durante o uso de benzodiazepínicos, incluindo Cloxazolam , pode ocorrer surgimento ou piora de depressão pré-existente.
Se o medicamento for prescrito a uma mulher em idade fértil, deve-se orientá-la a contatar o seu médico referente à interrupção do tratamento, no caso de intenção de engravidar ou de suspeita que elas possam estar grávidas.
É provável que Cloxazolam seja excretado no leite materno.
Devido ao potencial para reações adversas graves nos lactentes de Cloxazolam (ou tumorigenicidade em animais), deve-se decidir quanto à interrupção da lactação ou do tratamento, tendo em vista a importância do medicamento para a mãe.
A administração de cloxazolam em ratos não apresentou efeitos na fertilidade masculina ou feminina.
Os benzodiazepínicos podem, potencialmente, causar danos fetais quando administrados a mulheres grávidas. Baseado na experiência com essa classe de drogas, assume-se que Cloxazolam seja capaz de causar aumento do risco de anomalias congênitas quando administrado a mulheres grávidas durante o primeiro trimestre. Portanto, o uso de Cloxazolam durante o primeiro trimestre da gravidez deve ser evitado.
Deve-se considerar a possibilidade de que mulheres em idade fértil possam estar grávidas quando do início do tratamento. As pacientes que engravidarem durante o tratamento com Cloxazolam , ou que pretendem engravidar, devem ser informadas sobre o risco potencial ao feto e aconselhadas a interromper o tratamento.
Qual a ação da substância Cloxazolam?
Os resultados de três estudos separados, duplo-cegos, multicêntricos, controlados por placebo, de grupos paralelos de dose flexível de 2-12 mg/dia de Cloxazolam em pacientes com estados crônicos de ansiedade fóbica ou generalizada moderada a grave, foram agrupados (N=183). Para os pacientes tratados com Cloxazolam , observou-se melhora ≥ 60% em relação ao basal no final do estudo (dia 42), em 21 dos 33 itens avaliados utilizando a lista de sintomas-Sandoz (SCL).
Estes incluíram oito sintomas relacionados à ansiedade ou medo, três sintomas associados com distúrbios do sono e quatro sintomas relacionados aos sintomas depressivos e má adaptação social. Com exceção do retardo psicomotor e diminuição da libido, observou-se melhora mais acentuada em relação ao basal em todos os sintomas avaliados para Cloxazolam comparado ao placebo. Essa melhora foi estatisticamente significativa em 26 dos 33 sintomas avaliados no dia 42. Observou-se melhora significativa no grupo Cloxazolam comparado ao placebo já no dia 7 para 4 sintomas (sentimentos de tristeza, sensações de dor, agitação interior e despertar precoce), e a maioria dos sintomas também apresentaram essa melhora no dia 14 e dia 21.
Análise pelo subgrupo síndrome mostrou melhora estatisticamente significativa do basal até dia 42 nos pacientes tratados com Cloxazolam comparado ao placebo em 'afetividade', 'sono', 'processo de pensamento', 'conteúdo do pensamento' e 'comportamento social'. Com exceção de 'processo de pensamento' e 'comportamento social', isso também acontece em todas as outras avaliações pós-basal (ou seja, dia 7, 14 e 21). Também foi observada melhora estatisticamente significativa em favor de Cloxazolam na pontuação total SCL em todos os momentos pós-basal.
A análise da pontuação total no Zung (paciente) Self Rating Scale – escala de autopontuação de Zung – mostrou melhora do basal para o dia 42 de 58% e 35% para Cloxazolam e placebo, respectivamente. A diferença entre Cloxazolam e placebo foi estatisticamente significante no dia 14, dia 21 e dia 42.
A avaliação subjetiva global, medida pelo Early Clinical Drug Evaluation Program (ECDEU) Mental Illness Severity Scale – Escala de Gravidade de Doença Mental do Programa de Avaliação Clínica Precoce da Droga apresentou uma melhora significativa do basal para o dia 42 no grupo Cloxazolam em comparação ao grupo placebo (51% e 23%, respectivamente).
1. [Fischer-Cornelssen KA (1981)]. Multicenter trials and complementary studies of Cloxazolam, a new anxiolytic drug. Drug Res 31(II):10,1757-1765.
2. MT 14-411 cloxazolam Cloxazolam . Pooling multicenter double blind studies comparing MT and placebo b.i.d. Sandoz Ltd. Basel, Switzerland, 17-Apr-1978.
Grupo farmacoterapêutico: ansiolíticos (Código ATC: N05BA22).
Em experimentos com animais, Cloxazolam exerce efeitos tranquilizantes, anticonvulsivantes e de habituação.
Investigações neurofisiológicas indicam que as propriedades tranquilizante e anticonvulsivante são devidas à ação inibitória de Cloxazolam no sistema límbico e do hipotálamo; a sedação (inibição do sistema de alerta) é menos pronunciada. Cloxazolam apresenta um efeito relaxante muscular menos pronunciado que os tranquilizantes menores adotados como padrão.
Em humanos, as doses terapêuticas de Cloxazolam produzem alívio principalmente da ansiedade, do medo, da inquietude, da tensão, da agitação, dos sintomas depressivos e de vários tipos de insônia, não causando, de modo geral, sonolência ou ataxia.
O cloxazolam é rapidamente absorvido após a administração oral de 14C-Cloxazolam em humanos e cerca de 50% da droga marcada radioativamente foi excretada na urina. Os estudos de radioatividade realizados em animais confirmaram que mais de 75% da droga é absorvida após a administração oral. Os picos de concentração plasmática do metabólito ativo (CND) são atingidos entre 2 e 3 horas após uma dose de Cloxazolam , indicando que a droga sofre rápido metabolismo.
Duas vias foram identificadas no rápido metabolismo de cloxazolam. A primeira via leva à hidroxilação da droga e, posteriormente, resulta na formação de cloro-N-desmetil diazepam (CND). Este derivado hidróxi é então parcialmente glicuronizado e eliminado na bile. A segunda via leva à formação de um derivado amino-benzofenona que sofre conjugação após clivagem do núcleo diazepínico e é, posteriormente, hidroxilado.
O cloxazolam é rapidamente metabolizado em seu principal metabólito ativo, clordesmetil diazepam (CND), resultando em um nível mensurável baixo do fármaco inalterado no plasma. O metabólito ativo (CND) tem cerca de 1.000 vezes maior afinidade ao receptor benzodiazepínico do que o cloxazolam.
A concentração plasmática máxima do metabolito ativo (CND) atinge 7,79 ± 1,6 ng/mL após a administração oral única de 2 mg cloxazolam. Após três vezes a administração diária de 1 mg de cloxazolam, as concentrações de estado de equilíbrio são atingidas em 8 a 10 dias. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo no platô variam de 24 a 26 ng/mL.
Os dados disponíveis referentes a estudos em animais demonstraram que cloxazolam é excretado no leite de ratas. A extrapolação dos resultados em ratos para humanos indica que o lactente pode ingerir no máximo 0,1% da dose materna de cloxazolam. No entanto, não se pode excluir o risco para o lactente.
O fármaco é excretado principalmente por via biliar e apenas uma pequena porcentagem da dose (cerca de 18%) é eliminada por via renal. O metabólito ativo, CND, é eliminado em um padrão bioexponencial com uma meia-vida de eliminação lenta de cerca de 66 horas. A administração crônica de cloxazolam indica que não há acúmulo da droga e que não há impacto sobre o seu próprio metabolismo.
O principal metabólito ativo de Cloxazolam (CND) foi administrado por via oral a 6 pacientes com disfunção hepática e por via intravenosa a 2 pacientes com disfunção hepática. Apesar de existir uma variabilidade considerável nos dados, a maioria dos pacientes com doença hepática mostrou depuração total de CND mais lenta e meia-vida de eliminação prolongada. Embora esses dados tenham sido obtidos após a administração do principal metabólito ativo de Cloxazolam , deve-se ter cautela ao administrar Cloxazolam nesta população.
A farmacocinética de Cloxazolam não foi estudada nessa população. Entretanto, a meia-vida de eliminação pode ser aumentada e, portanto, deve-se ter cautela ao administrar Cloxazolam nesta população.
Estudos agudos, subcrônicos e crônicos em roedores e cães demonstraram que cloxazolam tem baixo grau de toxicidade.
A administração de cloxazolam em ratos não demonstrou efeito na fertilidade masculina ou feminina e não houve indicação de efeitos teratogênicos em camundongos, ratas e coelhas grávidas. A diminuição da sobrevida perinatal em ratos foi atribuída ao efeito tranquilizante de cloxazolam sobre a mãe durante o parto e o período pós-natal precoce, uma vez que não se observou nenhum efeito na sobrevivência da prole quando o tratamento foi interrompido antes do parto.
Estudos pré-clínicos com cloxazolam não demonstraram indicação de potencial mutagênico ou carcinogênico.