Acúmulo dos produtos finais da glicação avançada (AGEs) na pele: relações com o distúrbio mineral e ósseo na doença renal crônica - Sanar Medicina
Acúmulo dos produtos finais da glicação avançada (AGEs) na pele: relações com o distúrbio mineral e ósseo na doença renal crônica
A doença renal crônica (DRC) está associada a altas taxas de morbidade e mortalidade. Os pacientes sob tratamento de hemodiálise (HD) têm uma expectativa de vida cinco vezes menor do que indivíduos saudáveis ​​da mesma idade. As principais causas de morte em pacientes com doença renal em estágio terminal (DRT) estão associadas a doença cardiovascular (DCV) e distúrbio mineral ósseo (DMO-DRC).1,2
Além dos tradicionais fatores de risco cardiovasculares, as toxinas urêmicas são fatores não-tradicionais associados à mortalidade em pacientes com DRC. Os produtos finais de glicação avançada (AGEs) são toxinas urêmicas que estão elevadas na DRC devido ao aumento de sua produção por estresse oxidativo, diminuição da excreção renal e consumo na dieta.3 A medida da autofluorescência da pele (AFp) é um método não invasivo usado para avaliar indiretamente o acúmulo de AGEs neste tecido. Esta metodologia foi validada em estudos, incluindo aqueles com pacientes com DRC, através da comparação entre valores de AGEs-AFp e densidade de AGEs em biópsias de pele processadas por imuno-histoquímica para AGEs.3-5
Outra importante aplicação clínica potencial da avaliação de AGEs através da AFp é investigar suas relações com DMO-DRC. Destaca-se que os AGEs parecem exercer efeitos negativos na qualidade óssea por mecanismos que não são totalmente elucidados, associados à osteoporose e à osteopenia.11 Os AGEs podem reduzir a formação óssea, interferindo na produção de proteínas da matriz e induzindo a apoptose das células-tronco mesenquimais.11 Além disso, os AGEs podem interferir com a diferenciação, proliferação e mineralização dos osteoblastos, ações que foram demonstradas em estudos de cultura celular.11,12
Os AGEs parecem estar envolvidos na patogênese da doença óssea adinâmica em pacientes com DRC, por inibição da atividade osteoblástica e secreção de paratormônio.13 Uma vez que os AGEs podem atuar sobre a taxa de renovação óssea por múltiplos mecanismos, provavelmente estão relacionadas ao paratormônio sérico intacto (iPTH), o mais comum biomarcador usado no manejo de DMO-DRC14, embora isso ainda não tenha sido comprovado.
Considerando que os AGEs podem afetar o tecido ósseo e o sistema cardiovascular, este estudo objetiva avaliar as relações entre o acúmulo de AGEs na pele, medida pelos parâmetros AFp (AGEs-AFp) e DMO-DRC através da análise de estudos clínicos, bioquímicos e de imagem, em uma coorte de pacientes sob tratamento crônico de HD.
Este estudo piloto é um estudo observacional, transversal, controlado, de um único centro, envolvendo pacientes com DRC sob tratamento com HD. Os pacientes incluídos no grupo HD (N = 20) foram recrutados na clínica ambulatorial DE HD do Departamento de Nefrologia no Hospital das Clínicas, Universidade de Campinas. Todos os pacientes que receberam HD crônica foram dialisados ​​três vezes por semana durante quatro horas com dialisadores de polissulfona de alto fluxo e alta eficiência. Os critérios de inclusão para o estudo foram os seguintes: idade> 18 anos; em HD há mais de três meses. Os critérios de exclusão foram: fotótipos de pele “V” e “VI” pela classificação de Fitzpatrick15 (cores de pele que não permitem a medição precisa de AGEs-AFp pelo leitor de AGE (AGE-Reader™), seguindo as instruções do fabricante), com instabilidade clínica, câncer ou HIV.
O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os indivíduos, e o comitê de ética da Universidade de Campinas aprovou o protocolo de estudo (CAAE 38406514.6.0000.5404). O estudo foi realizado de acordo com os preceitos da Declaração de Helsinque.
Todos os pacientes estavam no horário de HD na segunda sessão da semana, quando foram realizados os exames de sangue laboratoriais e medidas de parâmetros antropométricos, pressão arterial e AGEs-AFp.
Altura e peso foram medidos sem sapatos, e sem roupas pesadas. O índice de massa corporal (IMC) foi definido como peso (kg) dividido pelo quadrado de altura (m2). A circunferência da cintura (CC) foi medida na metade da distância entre a última costela e a crista ilíaca; e a circunferência do quadril (CQ) foi medida ao redor da pelve no ponto de protrusão máxima das nádegas, ambas em um plano horizontal, sem comprimir os tecidos moles. CC e CQ foram registradas no valor mais próximo em cm e a relação cintura-quadril (RCQ) foi definida como uma razão de CC para CQ. A pressão arterial sistólica foi medida no braço esquerdo no grupo controle, e no braço contralateral que não possui fístula arteriovenosa nos pacientes em HD.
Em pacientes do grupo HD, o ecocardiograma transtorácico foi realizado para analisar a massa ventricular esquerda, calcificação valvar e a espessura do septo interventricular. A calcificação vascular foi avaliada em filmes radiográficos simples de pelve e mãos, usando a pontuação proposta por Adragão et al.,16 variando de 0 a 8. Os filmes radiográficos da pelve foram divididos em quatro seções por duas linhas imaginárias: uma linha horizontal sobre o limite superior de ambas as cabeças femorais e uma linha vertical mediana sobre a coluna vertebral. Os filmes das mãos foram divididos, para cada mão, por uma linha horizontal sobre o limite superior dos ossos do metacarpo. A presença de calcificações lineares em cada seção foi contada como “1” e sua ausência como “0”. As calcificações vasculares foram avaliadas somente nas seguintes artérias: ilíacas, femorais, radiais e digitais pelo mesmo observador.
Realizou-se uma anamnese com todos os indivíduos, com foco em comorbidades e história de doença, tanto em geral como em doenças cardiovasculares específicas (DCV). A história de DCV foi considerada positiva se os seguintes eventos estivessem presentes: infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, angina pectoris ou procedimentos cirúrgicos para angina ou doença arterial coronariana/periférica (incluindo angioplastia percutânea-transluminal). Os prontuários médicos dos pacientes foram revisados ​​para identificar e registrar quaisquer medicamentos concomitantes. Pacientes e indivíduos saudáveis ​​foram classificados de acordo com o risco de Framingham17.
As amostras de sangue foram coletadas imediatamente antes da segunda sessão de HD da semana, ou em uma data programada anteriormente no grupo controle. Creatinina sérica, ureia, potássio, hemoglobina, hematócrito, cálcio, fosfato, fosfatase alcalina, ferro, ferritina, saturação de transferrina, glicemia de jejum, hemoglobina glicada, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL) Triglicérides, ácido úrico, proteína C reativa, 25-hidroxivitamina D (método de quimioluminescência), albumina, ß2-microglobulina e níveis de bicarbonato, foram avaliados em um laboratório local de bioquímica usando técnicas do auto-analisador padrão (sistema Modular IIPR, Roche Diagnostics, Basiléia, Suíça). O paratormônio-1-84 sérico intacto (iPTH) foi determinado por imunoensaio quimioluminométrico (Liaison N-tact PTH CLIAR, Diasorin, Stillwater).
O acúmulo tecidual de AGEs foi medido indiretamente por AFp com um instrumento chamado AGE-Reader™ de acordo com as recomendações do fornecedor (DiagOptics BV, Groningen, Países Baixos). Este dispositivo de mesa utiliza propriedades fluorescentes dos AGEs para medir a AFp, que é calculada como a relação entre luz de emissão e luz de excitação refletida, e é expresso em unidades arbitrárias (UA).4,5 A AFp foi avaliada na região ventral do antebraço. As avaliações pré e pós-HD de AGEs-AFp foram realizadas nas duas primeiras sessões de HD da semana, no braço contralateral que não possui fístula arteriovenosa ou no braço esquerdo (grupo controle).
Todas as medidas foram realizadas três vezes, à temperatura ambiente em uma sala com janelas cobertas por cortinas para evitar a iluminação do sol (semiescuro). O valor médio da medição tripla foi utilizado para análise posterior. Para classificar os níveis teciduais de AGE de acordo com a idade, usamos os valores de referência estabelecidos em uma coorte holandesa.18
Os dados foram expressos como média ± DP, mediana e intervalo interquartil ou frequência, conforme apropriado. Para fins descritivos e analíticos, os dados dos pacientes no grupo HD foram estratificados de acordo com os níveis médios de AGEs-AFp (AGEs de AFp < 2,7 UA versus ≥ 2,7 UA). As comparações entre grupos foram realizadas utilizando-se um teste χ 2 para variáveis ​​categóricas e teste-t de Student ou teste de Mann-Whitney para variáveis ​​contínuas. O coeficiente de correlação de Pearson ou a correlação de classificação de Spearman foram utilizados para avaliar as relações entre AGEs-AFp e variáveis ​​clínicas ou bioquímicas selecionadas. O limite para significância estatística foi definido como p < 0,05 bicaudal. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software SPSS (versão 17.0, SPSS Inc., Chicago).
Vinte e quatro indivíduos saudáveis (grupo controle) e 20 pacientes (grupo HD) completaram o estudo. As características clínicas e demográficas, bem como os resultados da bioquímica estão mostrados nas Tabelas 1 e 2.
HD: Hemodiálise; AGEs-AFp: produtos avançados finais da glicação; AFp: autofluorescência da pele; UA: Unidades Arbitrárias; LDL: lipoproteínas de baixa densidade; HDL: lipoproteínas de alta densidade.