LIPIDIL - Bula LIPIDIL
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Lipidil com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Lipidil têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Lipidil devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.
Lipidil® (fenofibrato) comprimido revestido de 160 mg: embalagem com 10 ou 30 comprimidos.
Lipidil® (fenofibrato) cápsulas 200 mg: embalagem com 30 cápsulas
Lipidil® 160 mg é indicado para:
Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia isolada ou combinada (dislipidemias tipo IIa, IIb, IV assim como a dislipidemia do tipo III) em pacientes que não respondem à dieta apropriada e à outras medidas terapêuticas não medicamentosas (por ex. diminuição do peso corporal ou aumento da atividade física) em especial quando existem fatores de risco associados como a hipertensão e o tabagismo. A dieta iniciada antes do tratamento deve continuar durante o uso de Lipidil®.
Lipidil® 160 mg é contraindicado nos casos de:
Hipersensibilidade ao fenofibrato ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
Insuficiência hepática (incluindo cirrose biliar e anormalidade da função hepática persistente sem explicação);
Doença renal crônica grave;
Reação fototóxica ou fotoalérgica conhecida durante o tratamento com fibratos ou cetoprofeno.
Doença da vesícula biliar e
Pancreatite crônica ou aguda com exceção de uma pancreatite aguda devido a uma hipertrigliceridemia severa.
Lipidil® 160 mg, comprimido revestido é contraindicado aos pacientes alérgicos ao amendoim, ao óleo de amendoim, à lecitina de soja ou a algum dos seus derivados devido ao risco de ocorrerem reações de hipersensibilidade.
Função hepática: Como ocorre com outros hipolipidemiantes, uma elevação das transaminases foi observada em alguns pacientes. Na maioria dos casos, essas elevações foram transitórias, leves e assintomáticas. É recomendado monitorar as taxas de transaminases a cada 3 meses durante os 12 primeiros meses de tratamento e depois disso periodicamente. Uma atenção especial deve ser dada aos pacientes que tiveram um aumento da taxa de transaminase e o tratamento deverá ser interrompido em caso de aumento das taxas de aspartato-aminotransferase (AST) e de alanina-aminotransferase (ALT) acima de 3 vezes o limite superior do intervalo normal. Quando os sintomas indicarem a ocorrência de hepatite (ex: icterícia, prurido) e testes laboratoriais confirmarem, a terapia com fenofibrato deve ser descontinuada.
Pâncreas: Pancreatites têm sido reportadas por pacientes que tomam fenofibrato. Esse fato pode representar a falta de eficácia nos pacientes com hipertrigliceridemia severa, efeito direto do medicamento, ou um fenômeno secundário mediado por pedras no trato biliar ou à formação de litíases ou de lamas biliares obstruindo o duto biliar.
Músculo: Toxicidade muscular incluindo casos raros de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal, tem sido relatada quando da administração de fibratos ou de outros agentes hipolipidemiantes. A incidência destes distúrbios aumenta no caso de hipoalbuminemia e insuficiência renal pré-existente. Pacientes com fatores de pré-disposição para miopatia e/ou rabdomiólise, incluindo aqueles com idade de mais de 70 anos, ou apresentando antecedentes pessoais ou familiares de problemas musculares, insuficiência renal, hipotiroidismo e consumo elevado de álcool, podem apresentar um risco mais elevado de rabdomiólise. Para estes pacientes, o equilíbrio risco-benefício do tratamento com fenofibrato deve ser cuidadosamente avaliado.
A toxicidade muscular deve ser suspeitada em pacientes apresentando uma mialgia difusa, miosite, câimbras e fraquezas musculares e/ou aumentos importantes do CPK (> 5 vezes ao limite superior normal). Nestes casos, o tratamento por fenofibrato deverá ser suspenso.
O risco de toxicidade pode ser aumentado se o medicamento é administrado com outro fibrato ou um inibidor de HMG-CoA redutase, em particular em caso de doença muscular pré-existente. Consequentemente, a combinação de Lipidil® com inibidores de HMG-CoA ou outros fibratos deve ser reservada a pacientes com dislipidemia mista severa e alto risco cardiovascular sem histórico de doença muscular prévia e com monitoramento cuidadoso dos sinais de toxicidade muscular.
Causas secundárias de hiperlipidemia
Causa secundária de hiperlipidemia, como diabetes tipo II não controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótica, disproteinemia, doença hepática obstrutiva, tratamento farmacológico, alcoolismo, devem ser adequadamente tratados antes da terapia com fenofibrato. Para os pacientes hiperlipidêmicos em tratamento com estrogênio ou contraceptivos contendo estrogênios, convém assegurar se a hiperlipidemia é de natureza primaria ou secundária (possível aumento das taxas de lipídios provocado pela administração oral dos estrogênios).
O tratamento deve ser interrompido em caso de aumento da creatinina > 50% de LSN (limite superior do normal). É recomendado que a creatinina seja avaliada durante os três primeiros meses de tratamento e depois disso periodicamente.
Este medicamento contém lactose. Portanto, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou síndrome da má absorção da galactose-glucose não devem tomar este medicamento.
Fertilidade: Efeitos reversíveis na fertilidade foram observados em animais. Não há dados clínicos sobre os efeitos de Lipidil® 160 mg na fertilidade.
Não existem dados adequados sobre o uso de fenofibrato em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram nenhum efeito teratogênico. Efeitos embriotóxicos foram observados somente na dose tóxica materna. O risco potencial para humanos é desconhecido. Além disso, Lipidil® 160 mg só deve ser utilizado durante a gravidez após uma avaliação criteriosa do risco-benefício.
Não existem dados sobre a excreção de fenofibrato e/ou dos seus metabólitos no leite materno. Um risco para recém nascidos e crianças não pode ser excluído. Consequentemente, Lipidil® 160 mg não deve ser usado durante a lactação.
A segurança e eficácia do fenofibrato em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis. Portanto o uso do fenofibrato não é recomendado para pacientes pediátricos com menos de 18 anos.
Pacientes com insuficiência hepática e/ou renal
Lipidil® 160 mg é contraindicado em pacientes portadores de insuficiência hepática e/ou renal graves. Lipidil® 160 mg não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.
Anticoagulantes orais: O fenofibrato potencializa o efeito dos anticoagulantes e pode aumentar o risco de sangramentos. É recomendado que a dose dos anticoagulantes seja reduzida em um terço do inicio do tratamento e se necessário reajustar progressivamente a dose em função do INR (Índice Internacional Normalizado) monitorado.
Ciclosporina: Alguns casos graves de danos das funções renais reversíveis foram relatados durante administração concomitante de fenofibrato e ciclosporina. Nestes pacientes a função renal deverá ser atentamente controlada e o tratamento com fenofibrato suspenso em caso de alterações importantes dos parâmetros laboratoriais.
Inibidores de HMG-CoA redutase e outros fenofibratos: O risco de uma toxicidade muscular grave aumenta se o fenofibrato é utilizado em associação com os inibidores de HMG-CoA redutase ou outros fibratos. Esta associação deve ser utilizada com cuidado, e os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais de toxicidade muscular;
As reações adversas mais comumente reportadas durante a terapia com Lipidil® 160 mg são digestivas, gástricas ou desordens intestinais.
As reações adversas a seguir têm sido obervadas durante estudos clínicos placebo-controlados (n=2344) com as frequências indicadas.
Reações Comuns > 1/100, < 1/10
Distúrbios gastrointestinais: sinais gastrointestinais e sintomas (dores abdominais, náuseas, vômitos, diarreia e flatulência).
Distúrbios hepatobiliares: elevações das transaminases.
Exames laboratoriais: elevação do nível de homocisteína no sangue.
Reações Incomuns > 1/1.000, < 1/100
Distúrbios vasculares: tromboembolismo (embolismo pulmonar, trombose venosa profunda*). Distúrbios gastrointestinais: pancreatite*.
Distúrbios hepatobiliares: colelitíase.
Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele: hipersensibilidade cutânea (ex: rash, prurido, urticária). Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e musculoesquelético: distúrbios musculares (ex: mialgia, miosite, espasmos musculares e fraqueza).
Distúrbios do sistema reprodutor: disfunção sexual. Exames laboratoriais: aumento da creatinina no sangue.
Reações Raras > 1/10.000, < 1/1.000
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: diminuição da hemoglobina e dos leucócitos. Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade.
Distúrbios hepatobiliares: hepatite.
Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele: alopecia e reações de fotossensibilidade. Exames laboratoriais: aumento da ureia no sangue.
*Observamos no estudo Field, estudo randomizado, placebo controlado, realizado em 9795 pacientes com diabetes do tipo 2, um aumento estatisticamente significativo de casos de pancreatite nos pacientes que receberam fenofibrato em relação àqueles que receberam placebo (0,8% versus 0,5%; p=0,031). Um aumento estatisticamente significativo foi relatado sobre a incidência de embolias pulmonares (0,7% no grupo placebo contra 1,1% no grupo fenofibrato; p=0,022) e um aumento estatisticamente não significativo das tromboses venosas profundas (placebo: 1,0% (48/4.900 pacientes) versus fenofibrato 1,4% (67/4.895 pacientes); p=0,074).
O aumento médio da elevação de homocisteína no sangue em pacientes tratados com fenofibrato foi de 6,5 µmol/L, e foi reversível após a descontinuação do tratamento com fenofibrato. O aumento do risco de eventos trombóticos venosos pode estar relacionado ao aumento no nível de homocisteína. A signficância clínica deste acontecimento não é clara.
Em adição a esses eventos reportados durante os estudos clínicos, as reações adversas a seguir têm sido reportadas espontaneamente durante a pós-comercialização do Lipidil®. A frequência precisa não pode ser estimada através dos dados disponíveis e é, portanto, classificada como desconhecida.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: doença intersticial pulmonar. Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e musculoesquelético: rabdomiólise.
Distúrbios hepatobiliares: icterícia, complicações da colelitíase (ex: cólica biliar, colecistite e colangite). e severas reações cutâneas (ex: eritrema multiforme, síndrome do Stevens-Johnson, necrolise epidérmica tóxica).
Distúrbios do sistema nervoso: fadiga.
ATENÇÃO: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, notifique os eventos adversos à empresa e pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
A resposta da terapia deve ser monitorada pela determinação dos valores séricos de lipídios. Se uma resposta adequada não for alcançada depois de alguns meses (ex. 3 meses) de tratamento com Lipidil®, medidas terapêuticas complementares devem ser consideradas.
Adultos: A dose recomendada é um comprimido contendo 160 mg de fenofibrato por dia. Os pacientes tomando uma cápsula de Lipidil® 200 mg podem trocar por um comprimido de Lipidil® 160 mg, sem ajuste posológico.
Pacientes Idosos: sem insuficiência renal é recomendada a dose usual para adulto.
Insuficiência renal: uma diminuição da posologia é recomendada para os pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com doença renal crônica grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), fenofibrato é contraindicado.
Crianças: A segurança e eficácia do fenofibrato em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis. Portanto o uso do fenofibrato não é recomendado para pacientes pediátricos com menos de 18 anos.
O comprimido deve ser engolido inteiro durante uma refeição.
A resposta da terapia deve ser monitorada pela determinação dos valores séricos de lipídios. Se uma resposta adequada não for alcançada depois de alguns meses de tratamento com Lipidil® (ex. 3 meses), medidas terapêuticas complementares devem ser consideradas.
Adultos: a dose recomendada é uma cápsula de Lipidil® 200 mg por dia por via oral.
A cápsula deve ser deglutida inteira, sem mastigar e com água, durante o almoço ou jantar.
A cápsula deve ser engolida inteira durante uma refeição.
Poucos casos sem confirmação de overdose de fenofibrato foram relatados. Na maioria dos casos não foram reportados sintomas de overdose.
Nenhum caso de superdosagem foi relatado. Nenhum antídoto específico é conhecido. Se existir a suspeita de superdosagem, um tratamento sintomático assim como medidas terapêuticas de suporte são necessárias. O fenofibrato não pode ser eliminado por hemodiálise.
O fenofibrato é um derivado do ácido fíbrico cujos efeitos de modificação de lipídios relatados em seres humanos são mediados através da ativação dos Receptores Ativados da Proliferação de Peroxissomos (PPARα).
Através da ativação do PPARα, o fenofibrato aumenta a lipólise e a eliminação de partículas aterogênicas ricas em triglicerídeos do plasma por ativação da lipoproteína lipase e redução da produção da apoproteína CIII. A ativação do PPARα também induz o aumento da síntese das apoproteínas AI e AII.
Os efeitos supramencionados do fenofibrato sobre as lipoproteínas levam a uma redução das frações de baixa densidade (VLDL e LDL) contendo a apoproteina B e um aumento das frações de lipoproteínas de alta densidade (HDL) contendo as apoproteinas AI e AII.
Além disso, pela modulação da síntese e do catabolismo das frações VLDL, o fenofibrato aumenta a depuração dos LDL e reduz a taxa de LDL menos densos. As taxas de LDL menos densos são frequentemente aumentados nos pacientes com risco de doença coronária (Perfil Lipídico Aterogênico). Nos estudos clínicos com o fenofibrato, a redução do colesterol total foi de 20 a 25%, a dos triglicérides de 40 a 55% e a taxas de colesterol HDL aumentaram de 10 a 30%.
Os depósitos de colesterol extra vasculares (xantomas tendinosos e tuberosos) podem regredir de modo importante ou até mesmo desaparecer totalmente quando de um tratamento com fenofibrato.
Os pacientes que apresentam altas taxas de fibrinogênio e tratado com fenofibrato mostraram uma redução significativa deste parâmetro como aqueles apresentando taxas elevadas de Lp(a). Outros marcadores de inflamação, tais como a Proteína C-Reativa são reduzidos com o tratamento com fenofibrato.
O efeito uricosúrico do fenofibrato leva a uma redução de aproximadamente 25% dos níveis de ácido úrico que deve ser um benefício adicional para os pacientes dislipidêmicos com hiperuricemia.
Um efeito antiagregante plaquetário do fenofibrato tem sido demonstrado em animais e num estudo clínico que colocou em evidência uma diminuição da agregação plaquetária provocada pelo ADP, o ácido araquidônico e epinefrina.
Lipidil® 160 mg, comprimidos revestidos de fenofibrato micronizado é suprabiodisponível (biodisponibilidade aumentada) comparado com o Lipidil® 200 mg cápsulas.
Absorção: as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são obtidas de 4 a 5horas depois da administração oral. Em caso de tratamento continuo, estas concentrações são estáveis em qualquer indivíduo.
A administração concomitante de alimento aumenta a absorção do fenofibrato.
Distribuição: o ácido fenofíbrico está fortemente ligado à albumina plasmática (mais de 99%).
Meia vida plasmática: a meia vida de eliminação plasmática do ácido fenofíbrico é da ordem de 20 horas.
Metabolismo e excreção: Depois da administração oral, o fenofibrato é rapidamente hidrolisado pelas esterases e se torna o metabólito ativo ácido fenofíbrico. Não é possível detectar fenofibrato inalterado no plasma. Fenofibrato não é substrato para a CYP3A4. Não há envolvimento do metabolismo microssomal hepático. O medicamento é excretado essencialmente por via urinária. A eliminação do medicamento é quase completa em 6 dias. O fenofibrato é principalmente excretado sob a forma de ácido fenofíbrico e de seus glucoronídeos conjugados. Nos pacientes idosos, a depuração plasmática aparente total não é modificada. Os estudos de cinética após administração de dose única e tratamento contínuo tem demonstrado a ausência de acumulação do medicamento.
O ácido fenofíbrico não é eliminado pela hemodiálise.
Em três meses de estudo não clínico em ratos com ácido fenofíbrico oral, , o metabólito ativo do fenofibrato, a toxicidade músculo esquelética (particularmente para fibras musculares tipo I – ricas em miofibrilas de oxidação lenta) e degeneração cardíaca, anemia e diminuição do peso corporal foram verificados em níveis de exposição ≥ 50 vezes a exposição humana para a toxicidade do esqueleto e > 15 vezes para a cardiomiotoxicidade.
A eficácia terapêutica do fenofibrato micronizado uma vez ao dia foi avaliada em estudos comparativos e não comparativos em pacientes com dislipidemia IIa, IIb, III ou IV e separadamente em pacientes com diabetes ou síndrome metabólica. A maioria dos estudos incluiu um período sem droga ou placebo em conjunção com controle dietético por 1 a 4 meses, antes do início da droga ativa.
Em estudo duplo-cego, controlado por grupo paralelo e placebo, 189 pacientes foram randomizados em 3 grupos: placebo, fenofibrato micronizado e fenofibrato não micronizado 100mg 3x/dia. Depois de 3 meses a análise "intent-to-treat" indicou sucesso (conforme avaliado pelo número de pacientes que experimentaram redução de colesterol > 15%) significativamente maior no grupo de fenofibrato micronizado (71,9%) do que com placebo em reduzir o colesterol total (-18%), LDL – colesterol (-22%), triglicérides (-19%) e apolipoproteína B (-24%).
Os efeitos modificadores de lipídios do fenofibrato micronizado foram comparados com as estatinas disponíveis incluindo sinvastatina, lovastatina, pravastatina, e atorvastatina. Estes estudos incluíram duração de tratamento de 2 a 4 meses. Avaliação da mudança dos níveis de lipoproteínas no fim de cada estudo mostrou uma diminuição significativamente maior em comparação aos valores basais dos níveis de triglicérides com fenofibrato micronizado do que com qualquer estatina em pacientes com ambos os tipos IIa e IIb. O fenofibrato geralmente levou a um aumento maior em HDL colesterol, particularmente em pacientes do tipo IIb (até 34% com fenofibrato versus 11% com sinvastatina). Fenofibrato micronizado foi geralmente menos efetivo na diminuição do LDL colesterol do que a sinvastatina 20mg e atorvastatina 10mg, mas teve uma eficácia similar à pravastatina 20 a 40mg e lovastatina 20mg.
O estudo FIELD, trouxe um melhor entendimento dos benefícios clínicos do fenofibrato além de representar um marco em relação aos estudos clínicos porque foi o maior estudo realizado em pacientes com diabetes tipo 2 (n=9795) e sem eventos cardiovasculares pregresso (7664, 78%) jamais antes estudados. Este estudo avaliou 9795 pacientes diabéticos, com um controle glicêmico geral bom, durante 5 anos, que tinham seus níveis de colesterol e de triglicérides normais ou próximos do normais, e, portanto, não haveria a necessidade de um tratamento hipolipemiante. O critério principal de avaliação foi verificar se o uso de fenofibrato reduziria o número de infartos do miocárdio (fatal ou não fatal). Como critério secundário avaliou-se outros acontecimentos cardiovasculares maiores como, por exemplo, acidente vascular cerebral (AVC), bem como todos os outros acontecimentos cardiovasculares. E, como critério terciário, analisou-se a progressão de doença renal, a necessidade de tratamento com laser de retinopatia (diabetes) e amputações. O fenofibrato foi associado com 11% de redução no "end point" primário (primeiro infarto não fatal ou morte por doença coronariana) (P = 0,16). Os níveis substancialmente maiores de estatina usados no grupo placebo podem ter mascarado alguns efeitos benéficos do fenofibrato. Porém, quando ajustado para o uso de estatinas, o fenofibrato foi associado com uma redução de 19% no "end point" primário (P = 0,01). Verificou-se também que o fenofibrato foi associado com uma redução significante de 11% nos eventos coronarianos totais (P = 0,35) e que, quando ajustado para o uso de estatinas, o fenofibrato foi associado com uma redução de 15% nos eventos coronarianos totais (P = 0,004). O fenofibrato reduziu significativamente os índices de infarto do miocárdio não fatal em 24% (P = 0,010), a revascularização coronariana em 21% (P = 0,003), os eventos microvasculares (progressão para albuminuria e necessidade de tratamento a laser para retinopatia). O fenofibrato foi geralmente bem tolerado mesmo em terapias concomitantes (mesmo na combinação fenofibrato-estatina).
Um outro estudo mais recente (ACCORD Lipid), com o fenofibrato, avaliou pacientes diabéticos tipo 2 que receberam tratamento com sinvastatina associado com placebo ou fenofibrato. Neste estudo, não houve redução de desfechos cardiovasculares com a associação de fenofibrato à sinvastatina, no entanto os níveis basais de triglicérides não eram muito elevados, o que poderia justificar parte da perda de benefício com o fibrato. Análise de subgrupos deste estudo evidenciou que indivíduos com níveis de triglicérides acima de 204 mg/dL concomitante a níveis de HDL-C abaixo de 34 mg/dL apresentaram benefício como uso de fenofibrato. Metanálise de 2010 comprovou redução de risco de evento cardiovascular global em 10% e coronariano em 13%, com o uso de fibratos.
Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15-30°C). Proteger da luz e da umidade.
Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 36 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.