Esta diferença é considerada como sendo pequena, e com base nesses achados, nenhum ajuste na dose a partir da dose proposta de 10 mg de dapagliflozina, uma vez ao dia, em pacientes com diabetes melittus tipo 2 com baixo peso corporal (<50 kg) é recomendado.
A dapagliflozina não induziu tumores em camundongos ou ratos em qualquer das doses avaliadas nos estudos de carcinogenicidade de dois anos. As doses orais nos camundongos consistiram de 5, 15, e 40 mg/kg/dia nos machos e 2, 10, e 20 mg/kg/dia nas fêmeas, e as doses orais nos ratos foram de 0,5; 2 e 10 mg/kg/dia para machos e fêmeas. As maiores doses avaliadas nos camundongos foram equivalentes à AUC de exposições múltiplas de aproximadamente 72× (machos) e 105× (fêmeas) a AUC humana na MRHD de 10 mg/dia. Nos ratos, as exposições da AUC foram aproximadamente 131× (machos) e 186× (fêmeas) a AUC humana na MRHD.
A dapagliflozina foi negativa no ensaio de mutagenicidade de Ames e foi positiva em um ensaio de clastogenicidade in vitro, mas somente na presença de ativação de S9 e em concentrações ? 100 ?g/mL. Cabe ressaltar que a dapagliflozina foi negativa para clastogenicidade in vivo em uma série de estudos que avaliou os micronúcleos ou reparação do DNA nos ratos em exposições múltiplas >2100× a exposição humana na MRHD. Esses estudos, junto com a ausência de achados tumorais nos estudos de carcinogenicidade no rato e camundongo, sustentam que a dapagliflozina não representa um risco genotóxico para humanos.
Alterações na transcrição de genes relacionadas à dapagliflozina foram avaliadas no rim, fígado, tecido adiposo, e músculo esquelético de ratos Zucker Diabetic Fatty (ZDF) tratados diariamente, durante 5 semanas, com dapagliflozina. Esses órgãos foram selecionados especificamente uma vez que representam órgãos alvo no tratamento do diabetes. Não houve nenhuma evidência de que a dapagliflozina provocou alterações na transcrição de genes preditivos de promotores de tumores.
A dapagliflozina e seu principal metabólito humano (3-O-glucuronido) não aumentou o crescimento in vitro de seis linhas celulares de carcinomas humanos de células transicionais (TCC) de bexiga urinária em concentrações ?100 × Cmáx humana no MRHD. Em um estudo com ratos com xenoenxertos, a dapagliflozina administrada diariamente para ratos nudes masculinos e femininos implantados com tumores TCC humano não aumentou significativamente o tamanho dos tumores em exposições de até 75 × e de até 0,9 × de exposição clínica no MRHD para dapagliflozina e seu metabolito 3-O-glicuronídeo, respectivamente. Estes estudos fornecem evidências de que a dapagliflozina e seu metabolito primário humano não aumenta o crescimento do tumor de bexiga.
Em um estudo de fenotipagem de 15 meses, não houve evidência de qualquer diferença na sobrevivência, no peso corporal, nos parâmetros de patologia clínica ou achados histopatológicos entre ratos SGLT2 KO e seu homólogo de tipo selvagem (WT).
Camundongos SGLT2 KO tiveram glicosúria, ao contrário dos camundongos WT. Apesar de uma vida inteira de glicosúria, não houve nenhuma evidência de alteração da função renal ou mudanças proliferativas observadas nos rins ou bexiga urinária de camundongos SGLT2 KO. Estes dados sugerem fortemente que altos níveis de glicose urinária não provocam tumores do trato urinário ou aceleram a patologia do trato urinário relacionada com a idade.
Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário em ratos, doses de 15, 75, ou 300/210 mg/kg/dia de dapagliflozina foram administradas nos machos (a dose de 300 mg/kg/dia foi reduzida para 210 mg/kg/dia depois de 4 dias); e as doses de 3, 15, ou 75 mg/kg/dia foram administradas às fêmeas. A dapagliflozina não teve efeitos no acasalamento, fertilidade, ou desenvolvimento embrionário inicial nos machos ou fêmeas tratadas em qualquer dose testada (em exposições múltiplas ?1708× e 998× a MRHD em machos e fêmeas, respectivamente). No entanto, com a dose de 300/210 mg/kg/dia, os pesos da vesícula seminal e epidídimo estavam reduzidos; a motilidade do esperma e a contagem de espermatozoides estavam reduzidas; e havia números baixos de espermatozoides morfologicamente anormais.
Estudos de carcinogenicidade de longo prazo foram realizados em ratos (duração da administração de 104 semanas) e camundongos (duração da administração de 91 semanas) em doses de até e inclusive 900 mg/kg/dia e 1500 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são ambas, aproximadamente 4 vezes a dose máxima diária recomendada em humanos de 2000 mg com base em comparações da área de superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em camundongos machos ou fêmeas. Da mesma forma, não houve potencial tumorigênico observado com a metformina nos ratos machos. Houve, no entanto, uma incidência aumentada de pólipos uterinos estromais benignos nas ratas fêmeas tratadas com 900 mg/kg/dia.
Não houve evidência de um potencial mutagênico da metformina nos seguintes testes in vitro: teste deAmes (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo), ou testes de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados no teste de micronúcleo de camundongo in vivo também foram negativos.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg/kg/dia, que é aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos com base nas comparações da área de superfície corporal.
A administração direta da dapagliflozina a ratos jovens em desmame, e exposição indireta durante a fase final da gestação e lactação (períodos de tempo correspondendo ao segundo e terceiro trimestres da gravidez em relação à maturação renal em humanos), está cada uma delas associada com maior incidência e/ou gravidade de dilatações da pelve renal e tubular na prole.
Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, quando a dapagliflozina foi administrada diretamente a ratos jovens desde o dia pós-natal (PND) 21 até PND 90 nas doses de 1, 15, ou 75 mg/kg/dia, dilatações da pelve renal e tubular foram relatadas em todos os níveis de dose; as exposições dos filhotes na menor dose testada foram ?15× a MRHD. Esses achados foram associados com aumentos relacionados à dose no peso do rim e aumento macroscópico do rim observados em todas as doses.
As dilatações da pelve renal e túbulos observados nos animais jovens não reverteram totalmente no prazo aproximado para o período de recuperação de um mês.
Em um estudo separado de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, as ratas prenhes receberam a partir do dia 6 da gestação (GD) 6 até o PND 21 (também nas doses de 1, 15, ou 75 mg/kg/dia), e os filhotes foram indiretamente expostos in útero e durante a lactação (um estudo satélite foi conduzido para avaliar as exposições da dapagliflozina no leite e filhotes). Incidência ou gravidade maior da dilatação da pelve renal foi novamente observada em filhotes adultos de fêmeas tratadas, ainda que apenas na dose de 75 mg/kg/dia (as exposições materna e dos filhotes à dapagliflozina foram 1415× e 137×, respectivamente, os valores humanos na MRHD).
A toxicidade adicional no desenvolvimento foi limitada às reduções relacionadas à dose no peso corporal dos filhotes, e observadas apenas em doses ?15 mg/kg/dia (associada a exposições da prole que são ? 29× os valores humanos na MRHD). A toxicidade materna foi evidente apenas com 75 mg/kg/dia, e reduções limitada a transitórias no peso corporal e consumo de alimentos no início da dose. O nível sem efeito adverso (NOAEL) para toxicidade no desenvolvimento, 1 mg/kg/dia, foi associada com uma exposição sistêmica materna múltipla que é aproximadamente 19x o valor humano na MRHD.
Nos estudos adicionais de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, dapagliflozina foi administrada por intervalos coincidentes com os principais períodos de organogênese em cada espécie. Não foram observadas toxicidades maternas ou no desenvolvimento nos coelhos em qualquer uma das doses testadas (20, 60, ou 180 mg/kg/dia); a dose de 180 mg/kg/dia é associada com uma exposição sistêmica múltipla de aproximadamente 1191× a MRHD. Nos ratos, dapagliflozina não foi embrioletal nem teratogênico em doses até 75 mg/kg/dia (1441× a MRHD).
Doses ? 150 mg/kg/dia (? 2344× os valores humanos na MRHD) foram associadas com ambas toxicidade maternal e no desenvolvimento. A toxicidade materna incluiu mortalidade, sinais clínicos adversos, e diminuições no peso corporal e consumo de alimentos. A toxicidade no desenvolvimento consistiu de maior letalidade embriofetal, maiores incidências de malformações fetais e alterações no esqueleto, e pesos corporais reduzidos nos fetos. As malformações incluíram uma baixa incidência de malformações dos grandes vasos, costelas fundidas e centros vertebrais, e duplicação do manúbrio e centro do esterno. As alterações foram principalmente ossificações reduzidas.
A metformina não foi teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg/kg/dia. Isto representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos de 2000 mg com base nas comparações da superfície corporal para ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou uma barreira placentária parcial para a metformina.
Um estudo de 3 meses em ratos foi realizado com a combinação de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa). Nenhuma toxicidade foi observada na AUC das exposições 52 e 1,4 vezes a MRHD para Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa), respectivamente.