A crença monofisita não era defendida pelos miafisitas, que afirmavam que Jesus se originava de duas naturezas combinadas em uma única chamada "Logos Encarnado de Deus" e muitos miafisitas defendem terem sido mal interpretados e que não existe de fato diferenças entre suas crenças e a posição calcedoniana. Por isso, eles alegam que o concílio teria sido politicamente motivado. Seja como for, a Igreja de Alexandria se separou das igrejas de Roma e de Constantinopla por causa disso, dando origem à Igreja Ortodoxa Copta de Alexandria, que permanece ainda hoje uma poderosa força religiosa cristã no Egito ainda hoje, de crença miafisita.[2] O Egito e a Síria continuaram como focos do sentimento monofisita/miafisita e a resistência organizada ao Credo Calcedoniano só foi suprimida depois da década de 570.
O Egito ainda assim continuou a ser um importante centro econômico para o império, provendo boa parte de suas necessidades agrícolas e de bens manufaturados, além de continuar a ser um importante centro literário e acadêmico. Durante o reinado de Justiniano I (r. 527–565), os bizantinos conseguiram recapturar Roma e a Itália dos povos bárbaros, mas o esforço acabou por deixar exposto o flanco oriental do império e agora o Egito, principal celeiro romano, estava exposto.
Em vinte anos, o Egito foi invadido duas vezes. Apesar de uma breve retomada de Alexandria em 646, o Egito jamais voltaria para o controle romano depois da invasão muçulmana.
A conquista persa do Egito, que começou em 618 ou 619, foi um dos últimos triunfos do Império Sassânida em suas guerras contra os bizantinos. Cosroes II iniciou sua campanha contra os bizantinos como uma retaliação pelo assassinato do imperador Maurício I (r. 582–602) e conseguiu diversos sucessos, culminando na conquista de Jerusalém (614) e Alexandria (619).
Uma contra-ofensiva bizantina lançada pelo imperador Heráclio na primavera de 622 mudou o destino da guerra, que terminou com a queda de Cosroes em 25 de fevereiro de 628.[3] O filho e sucessor de Cosroes, Cavades II, que reinou até setembro do mesmo ano, firmou um tratado de paz e todos os territórios conquistados pelos sassânidas foram devolvidos aos bizantinos.
A conquista persa permitiu que o miafisismo/monofisismo saísse da clandestinidade no Egito e, quando o comando imperial foi re-estabelecido em 629, eles foram perseguidos e seu patriarca, expulso. O Egito encontrava-se num estado de alienação política e religiosa do resto do império quando um novo invasor apareceu.
Um exército de 4 000 árabes, liderados por Amer ibne Alas, foi enviado pelo califa Omar, o sucessor de Maomé, para conquistar o Egito e espalhar o islã. Eles entraram no Egito a partir da Palestina em dezembro de 639 e avançaram rapidamente pelo delta do Nilo. As guarnições imperiais recuaram para as cidades muradas, onde resistiram por mais de um ano.