"Adotamos uma estratégia criativa e dupla para desenvolver novas moléculas que podem matar infecções difíceis de tratar enquanto aumentam a resposta imune natural do hospedeiro", disse Farokh Dotiwala, MBBS, Ph.D., professor assistente em Vaccine & Immunotherapy Centro e principal autor do esforço para identificar uma nova geração de antimicrobianos denominados imunobióticos de dupla ação (DAIAs).
"Raciocinamos que aproveitar o sistema imunológico para atacar bactérias simultaneamente em duas frentes diferentes torna difícil para elas desenvolverem resistência", disse Dotiwala.
Ele e seus colegas se concentraram em uma via metabólica que é essencial para a maioria das bactérias, mas ausente em humanos, tornando-a um alvo ideal para o desenvolvimento de antibióticos. Essa via, chamada de metil-D-eritritol fosfato (MEP) ou via não-mevalonato, é responsável pela biossíntese de isoprenóides – moléculas necessárias para a sobrevivência celular na maioria das bactérias patogênicas. O laboratório teve como alvo a enzima IspH, uma enzima essencial na biossíntese de isoprenóides, como uma forma de bloquear essa via e matar os micróbios. Dada a ampla presença de IspH no mundo bacteriano, esta abordagem pode ter como alvo uma ampla gama de bactérias.
Os pesquisadores usaram modelagem por computador para examinar vários milhões de compostos disponíveis comercialmente quanto à sua capacidade de se ligar à enzima e selecionaram os mais potentes que inibiam a função de IspH como pontos de partida para a descoberta de drogas.
Uma vez que os inibidores de IspH disponíveis anteriormente não conseguiam penetrar na parede celular bacteriana, Dotiwala colaborou com o químico medicinal da Wistar Joseph Salvino, Ph.D., professor do The Wistar Institute Cancer Center e co-autor sênior do estudo, para identificar e sintetizar novos IspH moléculas inibidoras que conseguiram entrar na bactéria.
"A ativação imune representa a segunda linha de ataque da estratégia DAIA", disse Kumar Singh, Ph.D., bolsista de pós-doutorado no laboratório Dotiwala e primeiro autor do estudo.
Trabalho apoiado por: Fundação G. Harold e Leila Y. Mathers, fundos do Programa de Aprimoramento de Pesquisa Universal da Commonwealth (CURE) e Fundo Wistar Science Discovery; O Pew Charitable Trusts apoiou Farokh Dotiwala com uma bolsa de recrutamento do Wistar Institute; Apoio adicional foi fornecido pela Adelson Medical Research Foundation e pelo Departamento de Defesa. O apoio para as instalações do Instituto Wistar foi fornecido pelo Cancer Center Support Grant P30 CA010815 e pelo National Institutes of Health instrument grant S10 OD023586.