Hipoglicemia, às vezes prolongada e até mesmo com risco de vida, pode ocorrer como resultado da ação redutora da glicose sanguínea da glibenclamida. Isto ocorre quando existe um desequilíbrio entre a dose de glibenclamida e a ingestão de carboidratos (dieta), a realização de exercício físico e outros fatores que interfiram no metabolismo.
Os possíveis sintomas de hipoglicemia incluem: dor de cabeça, fome exagerada, enjoo, vômito, cansaço, sonolência, distúrbios do sono, inquietação, agressividade, incapacidade de concentração, vigilância e reação, depressão, confusão, dificuldade de comunicação (fala, escrita, etc.), afasia, distúrbios visuais, tremor, paresia (grau leve a moderado de fraqueza muscular), distúrbios sensoriais, tontura, desamparo, perda do autocontrole, delírio, convulsões cerebrais e perda de consciência, incluindo coma, respiração superficial e bradicardia (frequência cardíaca baixa).
Além disso, sinais de contrarregulação adrenérgica, tais como sudorese, pele pegajosa, ansiedade, taquicardia (frequência cardíaca alta), hipertensão (pressão arterial elevada), palpitações, angina pectoris (dor no peito, relacionada à doença das artérias coronárias) e arritmias cardíacas (descompasso dos batimentos do coração) podem estar presentes.
Ocasionalmente, sintomas gastrointestinais tais como: dor abdominal, vômitos, diarreia, náusea e distensão abdominal (sensação de plenitude gástrica ou peso no epigastro) podem ocorrer.
Em casos isolados, pode haver doença do fígado, elevação do nível das enzimas hepáticas e/ou colestase (diminuição do fluxo da bile produzida no fígado, devido a obstruções nos canais que transportam a mesma) e icterícia (coloração amarelada da pele), as quais podem regredir depois da suspensão de glibenclamida, embora possam levar a risco de vida por insuficiência hepática.
Alterações hematológicas potencialmente graves podem ocorrer. Elas podem incluir raros casos de trombocitopenia (apresentando púrpura - extravasamento de sangue para fora dos capilares da pele ou mucosa formando manchas roxas) leve à severa e, em casos isolados, pancitopenia (diminuição de glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), devido à mielossupressão (diminuição da função de produção de células sanguíneas pela medula espinhal), agranulocitose (diminuição de granulócitos), leucopenia (diminuição das células de defesa do sangue), eritrocitopenia (diminuição de eritrócitos), granulocitopenia e anemia hemolítica. A princípio, estas reações são reversíveis com a suspensão do tratamento com glibenclamida.
Ocasionalmente, pode ocorrer hipersensibilidade na forma de prurido (coceira) e rash (erupções cutâneas). Em casos isolados, reações leves em forma de urticária, podem evoluir para reações graves que implicam em risco de vida com dispneia (dificuldade de respirar) e queda da pressão arterial, algumas vezes, evoluindo para choque. Em casos de urticária (manchas avermelhadas na pele que coçam), o médico deverá ser imediatamente notificado.
Em casos isolados pode surgir vasculite leucocitoblástica (inflamação do vaso sanguíneo) e, em algumas circunstâncias, pode implicar em risco de vida. Em casos isolados, pode ocorrer hipersensibilidade da pele à luz e pode haver redução da concentração sérica de sódio.
A reação de hipersensibilidade pode ser diretamente devido à glibenclamida, mas também pode ser desencadeada pelos excipientes. A alergia aos derivados de sulfonamida também pode ser responsável por reações alérgicas à glibenclamida.