Clínica Obstétrica, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Marcelo Zuga
Professor titular de Obstetrícia do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
A pré-eclâmpsia, principalmente nas suas formas graves como a eclâmpsia e a síndrome hellp, constitui a principal causa de morte materna no Brasil. Sua etiologia ainda é desconhecida. Aspectos imunológicos, genéticos e falha na placentação são, atualmente, aceitos unani-memente. Sua fisiopatologia envolve lesão endotelial difusa comprometendo a integridade do sistema vascular, a produção de vasodilatadores endógenos e a manutenção da anticoagulação. Há aumento da reatividade e permea-bilidade vascular e ativação da coagulação com danos principalmente para os rins, sistema nervoso central, fígado e placenta; como resultado as pacientes podem apresentar envolvimento de múltiplos órgãos com diferentes graus de gravidade (Kahhale & Zugaib, 1995) (1).
De longa data, os pesquisadores procuram tera-pêutica para a prevenção da pré-eclâmpsia. Sabemos que o maior obstáculo para o desenvolvimento de programas para sua prevenção é o desconhecimento de sua etiologia. De um momento inicial baseado em fatos empíricos ou folclóricos, como flebotomias, eméticos, laxantes, alinha-mento da paciente com o eixo magnético da Terra com a cabeça apontada para o Pólo Norte, passando pelo uso dos diurético que se baseava no combate a um dos sinais da doença, ou seja, o edema, restaram tentativas basea-das em aspectos fisiopatológicos confirmados pela experimentação, tais como correção no balanço das prostaglandinas ou deficiências dietéticas. Nas duas últimas décadas numerosos trabalhos randomizados, duplo cegos, alguns multicêntricos e com grande número de pacientes foram publicados na tentativa de reduzir a incidência ou a gravidade da doença hipertensiva da gravidez(2-8).
A maioria dos trabalhos randomizados para a prevenção da pré-eclâmpsia usaram a aspirina em dose baixa. O reconhecimento do desequilíbrio na relação prostaciclina/tromboxano como chave na fisiopatologia da doença resultou na aplicação de baixas doses de aspirina, que seletivamente inibem a síntese do trombo-xano na plaqueta, sem afetar a produção de prostaciclina nos vasos. Os trabalhos controlados, inicialmente reali-zados com aproximadamente 2.000 gestantes, indicavam que o uso profilático de baixas doses de aspirina pode reduzir o risco de pré-eclâmpsia cerca de 45% a 75%. Entretanto os resultados do estudo CLASP com 9364 mulheres revelou incidência de pré-eclâmpsia de 6,7% no grupo aspirina e 7,6% no grupo placebo, dados sem significância estatística. A revisão de oito trabalhos e metanálises, envolvendo aproximadamente 27 mil ges-tantes, confirmou os mesmos dados. Mais recentemente, Caritis e col. (1998), em estudo randomizado, duplo-cego envolvendo 2.539 gestante identificadas como de alto risco para pré-eclâmpsia, não observaram nenhum bene-fício em qualquer subgrupo de mulheres de alto risco. O impacto dos efeitos da aspirina sobre a pré-eclâmpsia e suas consequências foi certamente menor do que o des-crito em trabalhos anteriores. Os autores perderam o entusiasmo inicial para a utilização rotineira da aspirina em baixas doses, com a finalidade profilática ou tera-pêutica, mesmo na população de risco(17-20).
Precursores das prostaglandinas
Outra forma de influenciar o equilíbrio de prosta-ciclina/tromboxano pode ser feita através da administração de precursores do ácido aracdônico, fonte de produção de prostaglandinas. Há três tipos de precursores facilmente encontrados em plantas (monoenóicos), animais (bienói-cos) e peixes (trienóicos). Numa série de publicações Olsen e Secher (Olsen, 1985; Olsen, 1990; Olsen, 1992; Secher, 1990) estudando gestantes das Ilhas Faroe, com alto con-sumo de peixes de águas frias, quando comparadas com a população da Dinamarca, apresentavam menor incidência de pré-eclâmpsia, recém-nascidos de maior peso e aumento na duração da gestação. Novamente em três trabalhos prospectivos duplo-cegos, envolvendo aproximadamente 700 gestantes, esta intervenção profilática não mostrou ser válida(9-12).
Restava ainda a esperança do cálcio; os resultados de trabalhos clínicos e de metanálises têm sugerido que a suplementação de cálcio reduz a incidência de pré-eclâmpsia. O grupo do Argentino Belizán e outros colegas da América do Sul realizaram uma revisão sobre a relação entre cálcio ingerido e pré-eclâmpsia. Os dados epidemiológicos indicavam que em população com baixa quantidade de cálcio ingerido, a incidência de eclâmpsia era maior. Entretanto, essa associação não podia ser explicada somente por fatores socio-econômicos, já que populações com baixa renda, como a da Guatemala, Equador e Etiópia, com dieta pobre em calorias e proteínas, mas contendo tradicionalmente alimentos ricos em cálcio ("tortillas"), tem uma das mais baixas taxas de incidência de pré-eclâmpsia do mundo. As hipóteses do efeito da ingestão de cálcio na pressão arterial seria mediado pelo hormônio paratireoidiano: uma baixa ingestão de cálcio resulta no aumento da secreção do hormônio paratireoidiano, a elevação no hormônio paratireoidiano causa um aumento da reatividade muscular com contração da musculatura lisa vascular, a contração muscular produz vasocontrição e aumento de pressão. Uma reação inversa poderia ser esperada com uma maior ingestão de cálcio. Novamente a decepção. Em 10 de julho de 1997, no N Engl J Med 337:69-76, em trabalho duplo-cego que envolveu 11.959 gestantes, não foi possível demonstrar diferença estatis-camente significante entre os grupos com suplementação de cálcio e placebo na incidência de pré-eclâmpsia. Esses resultados foram obtidos em centros norte-americanos que consomem normalmente quantidade adequada de cálcio, de modo que, provavelmente não possam ser transportados para populações cujas dietas não contenham o mesmo teor deste elemento(13-16).
Voltamos no tempo quando repetimos que não é possível prevenir a pré-eclâmpsia, mas apenas atuar quando esta é diagnosticada clinicamente, e o tratamento visa evitar sua evolução para as formas graves e suas complicações. Todas estas questões merecem novas pesquisas. Resta-nos esclarecer se todas essas alternativas, utilizadas isolada ou em conjunto, não seriam válidas no grupo de gestantes de alto risco para o desenvolvimento desta grave patologia. É importante ressaltar que a etiologia da pré-eclâmpsia pode ser multifatorial, assim é possível que alguns casos estejam relacionados a fatores imunológicos, outros a fatores genéticos, outros a fatores nutricionais, outros a patolo-gias maternas existentes antes da gestação e, ainda, a uma combinação de vários fatores. A análise de todos os dados da literatura e da nossa própria experiência permite continuar usando o protocolo da Clínica Obstétrica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo já publicado e em uso nos últimos dez anos que é o seguinte:
da Pré-Eclâmpsia
(Kahhale e Zugaib, 1995)(1)
1. Indicação no grupo de alto risco, ou seja, nas ges-tantes com:
· História anterior de eclâmpsia, síndrome Hellp e
· Pré-eclâmpsia recorrente
· Hipertensão arterial crônica com morte perinatal
· Nefropatias e doenças do colágeno
· Gestante com transplante renal
· Presença de anticorpos antifoslípides
· CIUR sem etiologia definida
· Prematuridade habitual sem etiologia definida
2. Aspirina em doses baixas. Dose 100 mg/dia
· Início na 14a semana de gestação
· Interrupção (quando possível) 7 dias antes do parto
3. Orientação para fazer uso diário de um litro de leite, queijo branco ou 2 gramas de cálcio/dia nas pacientes sem antecedentes de cálculos renais
1. Kahhale S, Zugaib M - Síndromes hipertentivas na gravidez. São Paulo, Atheneu, 1995.
2. Sibai, B.M.; Caritis, S.N.; Thom, E.; Klebanoff, M.; McNellis, D.; Rocco, L. et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, nulliparous, pregnant. The National Institute of Child Health and Human Developed Network of MFM. Units N. Engl J Med, 1993:329:1213-8.
3. Levine, R.J.; Hauth, J.C.; Curet, L.B.; Sibai, B.M.; Catalano, P.M.; Morris, C.D. et al. Trial of calcium to prevent preeclampsia. N.Engl.J. Med. 1997:337:69-76.
4. Caritis, S.N.; Sibai, B.M.; Hauth, J.; Lindheimer, M.D.; Klebanoff, M.; Tom, E. et al. Low-dose aspirin therapy for the prevention of preeclampsia in high-risk women. N.Engl.J.Med. 1998:338:701-5
5. Bower, S.J.; Harrington, K.F.; Schuchter, K.; McGirr, C.; Campbell, S. Prediction of pre-eclampsia by abnormal uterine Doppler ultrasound and modification by aspirin. Br. J. Obstet. Gynaecol. 19961:103:625-9
6. Collins, R.; Yusuf, S.; Peto, R. Overview of randomized trials of diuretics in pregnancy. B.M.J. 1985:29:17-23
7. Spatling, L.; Spatling, G. Magnesium supplementation in pregnancy: a double-blind study. Br. J. Obstet. Gynaecol 1988:950:120-5.
8. Sibai, B.M.; Villar, M.A .; Bray, E. Magnesium supplementation during pregnancy: a double-blind randomized controlled clinical trial. Am.J.Obstet.Gynecol. 1989:161:115-9
9. Olsen, S.F.; Secher, N.J. A possible preventive effect low-dose fish oil on early delivery and preeclampsia: indications from a 50-year-old controlled trial. Br.J. Nutr. 1990:64:599-609.
10. Bulstra-Ramakers, M.T.E.W.; Huisjes, H.J.; Visser, G.H.A . The effects of 3 g eicosapentaenoic acid daily on recurrence of intrauterine growth retardation and pregnancy induced hypertension. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1994:102:123-6.
11. Onwude, J.L.; lilford, R.J.; Hajartardottier, H.; Staines, A.; Tuffnell, D. A randomised double blind placebo controlled trial of fish oil in high risk pregnancy. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1995;109:95-100.
12. Salvig, J.D.; Olsen, S.F.; Secher, N.J. Effects of fish oil supplementation in late pregnancy on blood pressure: a randomised controlled trial. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1996; 103:529-33.
13. Belizan, J.M.; Villar, J.; Repke, J. The relationship between calcium intake and pregnancy-induced hypertension: up-to-date evidence. Am. J. Obstet. Gynecol. 1988; 158:898-902.
14. Levine R.J.; Esterlitz, J.R.; Raymond, E.G.; DearSifomonian, R.: Hauth, J.C.; Ben Curet, L. et al. Trial of Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP): rationale, desing, and methods. Control.Clin.Trials 1996;17:442-69.
15. Villar, J.; Repke J.; Belizan, J.M.; Pareja, G. Calcium Supplementation reduces blood pressure during pregnancy: results from a randomized clinical trial. Obstet. Gynecol. 1987;70:317-22.
16. Lopez-Jaramillo P.; Narvaez, M.; Weigel, R.M.; Yepez, R. Calcium supplementation reduces the risk of pregnancy-induced hypertension in an Andes population. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1989;96:648-55.
17. Beaufils, M.; Donsimoni, R.; Uzan, S.; Colau, J.C. Prevention of preeclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet 1985;1:840-2.
18. Italian Study of Aspirin in Pregnancy Group. Low-dose aspirin in prevention and treatment of intrauterine growth retardation and pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993;341:396-400.
19. CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. A randomized trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of preeclampsia among 9,364 pregnant women. Lancet 1994; 343:619-29.
20. ECPPA (Estudo Collaborative Para Prevenção da Pre-eclampsia com Aspirina) Collaborative Group. Randomised trial of low-dose aspirin for the prevention of maternal and fetal complications in high risk pregnant women. Br.J. Obstet.Gynaecol. 1996;103:39-47.